GPR3

📅 آخر تحديث: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

مستقبل البروتين المقترن بـ G3 هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين GPR3 . [ 5 ] [ 6 ] البروتين الذي يتم ترميزه بواسطة هذا الجين هو عضو في عائلة مستقبلات البروتين المقترن بـ G من المستقبلات عبر الغشائية ويشارك في نقل الإشارة .

يُعبر عن mRNA الخاص بـ GPR3 ​​على نطاق واسع في الخلايا العصبية في مناطق دماغية مختلفة، بما في ذلك القشرة الدماغية، والمهاد، وتحت المهاد، واللوزة الدماغية، والحصين، والغدة النخامية، والمخيخ. [ 7 ] [ 8 ] كما يُعبر عن mRNA الخاص بـ GPR3 ​​في العين، والرئة، والكلى، والكبد، والخصيتين، والمبيض، من بين أنسجة أخرى. [ 9 ]

يعاني الأفراد المصابون بمرض الزهايمر في كثير من الحالات من فرط التعبير عن بروتين GPR3 ​​في خلاياهم العصبية. [ 10 ]

وظيفة

ينشط مستقبل GPR3 ​​إنزيم أدينيلات سيكلاز في غياب الرابط . [ 11 ] وُصف GPR3 ​​لأول مرة بأنه مُنشط دائم لإنزيم أدينيلات سيكلاز . قد يُعزى هذا النشاط الدائم إلى تحفيز بواسطة رابط موجود في كل مكان، سواء كان حرًا أو مرتبطًا بالغشاء أو مشتقًا منه. وبدلاً من ذلك، يُقترح أن يكون هذا النشاط ناتجًا عن اقتران Gs القاعدي. وقد دعمت مجموعات بحثية مختلفة منذ ذلك الحين هذا الاكتشاف الأولي للتنشيط الدائم لـ GPR3، وأظهرت نشاطًا مشابهًا لـ Gs في GPR6 و GPR12 .

يُعبَّر عن مستقبل GPR3 ​​في بويضات الثدييات حيث يحافظ على توقف الانقسام الاختزالي ، ويُعتقد أنه حلقة وصل بين البويضات والأنسجة الجسدية المحيطة بها. [ 12 ] وقد اقتُرح أن السفينغوزين 1-فوسفات (S1P) والسفينغوزيل فوسفوريل كولين (SPC) هما من روابط GPR3، [ 13 ] [ 8 ] إلا أن هذه النتيجة لم تُؤكَّد في اختبار تجنيد بيتا-أريستين . [ 14 ]

وُجد أن الفئران التي تفتقر إلى GPR3 ​​تُصاب بالسمنة المتأخرة بسبب انخفاض التعبير عن UCP-1 في الأنسجة الدهنية البنية وانخفاض القدرة على توليد الحرارة . [ 15 ]

تنشيط النسيج الدهني البني

على عكس الدهون البيضاء الحقيقية، تستطيع الأنسجة الدهنية البنية تبديد كميات كبيرة من الطاقة الكيميائية من خلال التنفس غير المقترن وإنتاج الحرارة (التوليد الحراري). تُستهلك الركائز الأيضية لتغذية دورات الميتوكوندريا غير الفعالة والتنفس المعتمد على البروتين غير المقترن 1 (UCP1) لتحويل الطاقة الكيميائية في النهاية إلى حرارة. تحفز إشارات Gs استقطاب الخلايا الدهنية البيجية القادرة على توليد الحرارة في مستودعات الدهون تحت الجلد.

يؤدي التعرض للبرد البيئي إلى تحفيز الهدم الحراري للدهون والكربوهيدرات في الأنسجة الدهنية البنية (BAT).

يُعزى تنشيط الأنسجة الدهنية البنية بشكل أساسي إلى عائلة مستقبلات البروتين Gs، التي تُرسل إشاراتها عبر زيادة مستوى الأدينوسين أحادي الفوسفات الحلقي (cAMP). ومن الأمثلة على هذه الفئة مستقبلات بيتا الأدرينالية (ADRB1 وADRB2 وADRB3)، التي تُمثل الوسيلة التقليدية للتحكم الحراري الودي المُعتمد على الربيطة.

مع ذلك، في حالة Gpr3، يؤدي التعرض للبرد إلى زيادة التعبير عن هذا المستقبل النشط بشكل دائم، والذي يمتلك قدرة إشارات فطرية، وبالتالي، يمكنه تعديل مستويات cAMP وإنتاج الحرارة دون الحاجة إلى ربيطة. [ 16 ]

يجب الحفاظ على مستوى التعبير عن جين Gpr3 عند مستويات أساسية منخفضة للغاية حتى ظهور حاجة لتوليد الحرارة. عندئذٍ، يكفي محاكاة تحفيز Gpr3 بالبرد لتحفيز نشاط الأنسجة الدهنية البنية والحفاظ عليه مرتفعًا حتى في ظل ظروف انخفاض أو انعدام النشاط الودي.

ولإثبات ذلك، قام OS Johansen وزملاؤه بتطوير نموذج اكتساب الوظيفة المشروط (Gpr3 TTG) للتلاعب الجيني القوي والمستدام بـ Gpr3 في المختبر وفي الجسم الحي.

تم تهجين فئران Gpr3 TTG مع فئران أخرى لتسهيل زيادة التعبير عن جين Gpr3 في الخلايا الدهنية البنية الأولية المعزولة والخلايا الدهنية البيضاء تحت الجلد. وقد أدت زيادة التعبير عن جين Gpr3 إلى زيادة ملحوظة في التعبير عن الجينات المولدة للحرارة، وامتصاص الأحماض الدهنية، والتنفس الميتوكوندري الأساسي والتنفس الميتوكوندري المتسرب.

أدى الإفراط في التعبير عن Gpr3 في نموذج الخلايا الدهنية الأولية إلى تثبيط التعبير عن مستقبلات بيتا الأدرينالية، مما يدعم بشكل أكبر التفاعل التنظيمي المعاكس بين GPR3 ​​ومستقبلات Gs المقترنة الأخرى.

أظهرت الفئران المعدلة وراثيًا التي تُظهر فرطًا في التعبير عن جين Gpr3 في الأنسجة الدهنية البنية (C-3BO) حماية كاملة من الإصابة بالسمنة الناتجة عن النظام الغذائي، على الرغم من الحفاظ على مستويات مماثلة من تناول الطعام. كما حافظت هذه الفئران على ارتفاع معدل استهلاك الطاقة في الجسم ككل، بالإضافة إلى مخازن أغمق من الأنسجة الدهنية البنية وزيادة في التعبير الجيني المولد للحرارة. [ 16 ]

الجهاز التناسلي

في بويضات الثدييات ، تُنظَّم عملية توقف الانقسام الاختزالي ونضج البويضة بشكل كبير بواسطة تركيزات cAMP داخل الخلية. عندما تنخفض مستويات cAMP في الخلية، تستأنف عملية الانقسام الاختزالي، وهذا يسبق تحلل الحويصلة الجرثومية. [ 17 ] يُقترح أن GPR3 ​​له دور في إشارات cAMP في البويضات، إذ يتوافق ذلك مع ملاحظة انخفاض تعبير mRNA الخاص به عند زيادة cAMP بشكل مزمن في البويضات. يكفي النشاط التكويني لهذه المستقبلات لمنع النضج في بويضات الفئران، وقد ثبت أن نشاطها كافٍ أيضًا للحفاظ على توقف الانقسام الاختزالي في الجريب. [ 8 ]

خلايا الدماغ

يُعبر عن mRNA الخاص بـ GPR3 ​​على نطاق واسع في الخلايا العصبية في مناطق دماغية مختلفة، بما في ذلك القشرة الدماغية، والمهاد، وتحت المهاد، واللوزة الدماغية، والحصين، والغدة النخامية، والمخيخ. والجدير بالذكر أن بروتين GPR3 ​​يُفرط في التعبير عنه في الخلايا العصبية في مقاطع أنسجة دماغية بعد الوفاة لأفراد مصابين بمرض الزهايمر . [ 7 ] في دراسة أُجريت على فئران مصابة بمرض الزهايمر، تبين أن تعطيل التعبير عن GPR3 ​​قد أثر على فرط نمو لويحات الأميلويد على الخلايا العصبية، مما ساهم في تخفيف أعراض مرض الزهايمر. [ 18 ]

في النواة الحبلية الإنسية ، يتم التعبير عن GPR3 ​​في الخلايا التي تحتوي على مستقبلات أستيل كولين النيكوتينية (nAChR)، وقد تمت دراسة دوره المحتمل في تنظيم استهلاك النيكوتين في نموذج فأر. [ 19 ]

الروابط

يُعرف مستقبل GPR3 ​​على نطاق واسع بأنه مستقبل بروتين G مقترن يتيم. ورغم أنه لا يمتلك أي روابط داخلية، إلا أن هناك أبحاثًا جارية لإيجاد ناهضات غير داخلية لهذا المستقبل. [ 20 ] [ 13 ] [ 21 ]

المحفزات

سفينجوزين 1-فوسفات

جزيء سفينغوزين 1-فوسفات (S1P) هو ليبيد إشاري موجود في البلازما خارج الخلوية، ويتم تحفيز تصنيعه بواسطة كينازات سفينغوزين (SphKs). [ 20 ] وقد أُفيد أن لهذا الجزيء ألفة عالية لمستقبل GPR3. ويُعتقد أن هذا الليغاند يُنشط مسار إشارات Gs في البويضات. [ 13 ]

كلوريد ثنائي فينيلين يودونيوم

كلوريد ثنائي فينيلين يودونيوم (DPI) هو مثبط لأكسيداز NADPH، ومثبط قوي وغير قابل للعكس لإنزيمي iNOS/eNOS، ويعتمد تأثيره على الوقت ودرجة الحرارة. كما يعمل كلوريد ثنائي فينيلين يودونيوم (DPI) كمنشط لمستقبل TRPA1، ويُثبط بشكل انتقائي أنواع الأكسجين التفاعلية داخل الخلايا (ROS). وقد تم تحديد كلوريد ثنائي فينيلين يودونيوم (DPI) كمنشط جديد لمستقبل GPR3، مع تفاعل متقاطع ضعيف أو معدوم مع مستقبلات GPCR الأخرى. وقد أظهرت الدراسات أن DPI يُنشط العديد من مسارات نقل الإشارة التي يتوسطها GPR3، بما في ذلك تعبئة أيونات الكالسيوم (Ca2+)، وتراكم cAMP، واستقطاب β-أريستين 2 إلى الغشاء، وإزالة حساسية المستقبل. [ 21 ]

مضادات الناهض العكسي

الكانابيديول

الكانابيديول (CBD) هو أحد مركبات الكانابينويد النباتية الموجودة في نبات القنب. يرتبط هذا المركب بتحسين القلق والإدراك وتسكين الألم. على الرغم من أنه غير معروف، إلا أن مستقبل GPR3 ​​هو الأقرب من الناحية التطورية إلى مستقبلات الكانابينويد. باستخدام فحوصات تجنيد β-أريستين 2 وتراكم cAMP، وُجد مؤخرًا أن الكانابيديول هو مضاد عكسي لمستقبل GPR3. لا تزال آثار هذا المضاد العكسي غير معروفة. [ 22 ]

تطور

البروتينات التالية هي نظائر لـ GPR3: [ 23 ]

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000181773 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000049649 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ مارشيز أ، دوشيرتي جيه إم، نغوين تي، هيبر إم، تشينغ آر، هينغ إتش إتش، وآخرون . (أكتوبر 1994). "استنساخ الجينات البشرية التي تشفر مستقبلات جديدة مقترنة بالبروتين جي". علم الجينوم . 23 (3): 609-618 . doi : 10.1006/geno.1994.1549 . PMID 7851889 .  
  6. ↑ "Entrez Gene: GPR3 ​​مستقبل البروتين المقترن بـ G 3" .
  7. 1 2 إيسما تي بي، كيفر جيه، ليو إم إل، بيكر إي، ساذرلاند جي آر ، شاين جيه (نوفمبر 1994). "عزل وتحديد الموقع الكروموسومي لمستقبل جديد مقترن بالبروتين جي (GPR3) بشري يُعبر عنه بشكل أساسي في الجهاز العصبي المركزي". علم الجينوم . 24 (2): 391-394 . doi : 10.1006/geno.1994.1635 . PMID 7698767 . 
  8. هينكلي إم، فاكاري إس، هورنر كيه، تشين آر، كونتي إم (نوفمبر 2005). "مستقبلات البروتين G المقترنة GPR3 ​​وGPR12 تشارك في إشارات cAMP والحفاظ على توقف الانقسام الاختزالي في بويضات القوارض" . علم الأحياء النمائي . 287 ( 2 ) : 249-261 . doi : 10.1016 /j.ydbio.2005.08.019 . PMID 16229830 . 
  9. ↑ تشانغ ب، دينغ ج، لي ي، وانغ ج، تشاو ي، وانغ و، وآخرون (مايو 2012). "جين Gpr3 الخنزيري: الاستنساخ الجزيئي، والخصائص، ومستوى التعبير في الأنسجة ومجمعات الخلايا الحاضنة والبويضة أثناء النضج في المختبر". تقارير البيولوجيا الجزيئية . 39 (5): 5831-5839 . doi : 10.1007/s11033-011-1393- y . PMID 22207171. S2CID 18513825 .   
  10. ↑ ثاثيا أ، سبيتيلز ك، هوفمان م، ستايس م، كوهين أ، هوري ك، وآخرون . (فبراير 2009). "المستقبل اليتيم المقترن بالبروتين G رقم 3 يُعدِّل توليد ببتيد بيتا النشواني في الخلايا العصبية". مجلة ساينس . 323 (5916): 946-951 . Bibcode : 2009Sci...323..946T . doi : 10.1126/science.1160649 . PMID 19213921. S2CID 30276731 .   
  11. ↑ إيغريكس د، دينيف جيه إف، لابي أو، هاياشي واي، ريفيتوف إس، فاسارت جي، وآخرون . (أغسطس 1995). "الاستنساخ الجزيئي لمستقبل مقترن بالبروتين جي يتيم ينشط أدينيلات سيكلاز بشكل دائم" . مجلة الكيمياء الحيوية . 309 (الجزء 3): 837-843 . doi : 10.1042/ bj3090837 . PMC 1135708. PMID 7639700 .   
  12. ↑ ميلمان إل إم، سايكي واي، تاناكا إس، برينان تي جيه، إيفسيكوف إيه في، بيندولا إف إل، وآخرون . (ديسمبر 2004). "يحافظ مستقبل GPR3 ​​المرتبط بـ Gs على التوقيف الانتصافي في بويضات الثدييات". علوم . 306 (5703): 1947–1950 . بيب كود : 2004Sci...306.1947M . دوى : 10.1126/science.1103974 . بميد 15591206 . S2CID 37342089 .   
  13. أولينبروك ك، غاسنهوبر هـ، كوستينيس إي (نوفمبر 2002). "سفينغوزين 1 - فوسفات هو ربيطة لعائلة مستقبلات البروتين G المقترنة النشطة باستمرار gpr3 و gpr6 و gpr12 البشرية". الإشارات الخلوية . 14 (11): 941-953 . doi : 10.1016/S0898-6568(02)00041-4 . PMID 12220620 . 
  14. ↑ ين هـ، تشو أ، لي و، وانغ ب، شيلتون ف، أوتيرو ف، وآخرون . (مايو 2009). " تحديد ربيطة مستقبلات البروتين G المقترنة بالدهون باستخدام مقايسة بيتا-أريستين باث هنتر" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 284 (18): 12328-12338 . doi : 10.1074/jbc.M806516200 . PMC 2673301. PMID 19286662 .   
  15. ↑ غودليفسكي جي، جوردان تي، سزاندا جي، تام جي، سينار آر، هارفي-وايت جي، وآخرون . (أكتوبر 2015). " الفئران التي تفتقر إلى مستقبلات GPR3 ​​تُظهر نمطًا ظاهريًا للسمنة المتأخرة نتيجة لضعف وظيفة توليد الحرارة في الأنسجة الدهنية البنية" . التقارير العلمية . 5 14953. Bibcode : 2015NatSR...514953G . doi : 10.1038/srep14953 . PMC 4601089. PMID 26455425 .   
  16. 1 2 Sveidahl Johansen O, Ma T, Hansen JB, Markussen LK, Schreiber R, Reverte-Salisa L, et al. (يونيو 2021). "تحلل الدهون يحفز التعبير عن مستقبل GPR3 ​​النشط باستمرار لتحفيز توليد الحرارة في الأنسجة الدهنية" . Cell . 184 ( 13): 3502–3518.e33. doi : 10.1016/j.cell.2021.04.037 . PMC 8238500. PMID 34048700 .   
  17. ↑ شولتز، آر. إم.، مونتغمري، آر. آر.، بيلانوف، جيه. آر. (يونيو 1983). "تنظيم نضج البويضات في الفئران أثناء الانقسام الاختزالي: دلالة انخفاض مستوى cAMP في البويضات وإزالة الفسفرة من البروتينات على الالتزام باستئناف الانقسام الاختزالي". علم الأحياء النمائي . 97 (2): 264-273 . doi : 10.1016/0012-1606(83)90085-4 . PMID 6189752. S2CID 25357679 .  
  18. ↑ هوانغ واي، سكواريك-ماروسزوسكا إيه، هوري كيه، فاندويير إي، وولفز إل، سنيلينكس إيه، وآخرون (أكتوبر 2015). "يؤدي فقدان GPR3 ​​إلى تقليل عبء لويحات الأميلويد وتحسين الذاكرة في نماذج الفئران المصابة بمرض الزهايمر". مجلة ساينس ترانسليشنال ميديسين . 7 (309): 309ra164. doi : 10.1126/scitranslmed.aab3492 . PMID 26468326. S2CID 35831952 .   
  19. ↑ موغول إيه إس، لومان كيه إن، باوتيستا إم، فاولر جيه بي، بلو بي إي، جاي إي إيه، وآخرون . (أغسطس 2025). " استهداف مستقبل GPR3 ​​كنهج جديد لتطوير علاجات الإقلاع عن النيكوتين" . علم الأدوية النفسية العصبية : 1-12 . doi : 10.1038/s41386-025-02202-3 . PMC 12603151. PMID 40866560 .   
  20. 1 2 Spiegel S, Milstien S (مايو 2003). "سفينجوزين-1-فوسفات: ليبيد إشاري غامض". Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 4 (5): 397–407 . doi : 10.1038 / nrm1103 . PMID 12728273. S2CID 22622224 .  
  21. 1 2 يي سي، تشانغ زد، وانغ زد، هوا كيو، تشانغ آر، شي إكس (يونيو 2014). "تحديد جزيء صغير جديد منبه لمستقبل البروتين G المقترن 3 البشري". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 349 (3): 437-443 . doi : 10.1124/jpet.114.213082 . PMID 24633425. S2CID 27137928 .  
  22. ↑ لاون، أ.س. (2018). دراسة حول مستقبلات GPR3 ​​وGPR6 وGPR12 كأهداف جزيئية جديدة للكانابيديول (رسالة ماجستير). جامعة لويفيل. doi : 10.18297/etd/2945 .
  23. ↑ "Ensembl" .

للمزيد من القراءة

  • Heiber M, Docherty JM, Shah G, Nguyen T, Cheng R, Heng HH, et al. (January 1995). "Isolation of three novel human genes encoding G protein-coupled receptors". DNA and Cell Biology. 14 (1): 25–35. doi:10.1089/dna.1995.14.25. PMID 7832990.
  • Song ZH, Modi W, Bonner TI (July 1995). "Molecular cloning and chromosomal localization of human genes encoding three closely related G protein-coupled receptors". Genomics. 28 (2): 347–349. doi:10.1006/geno.1995.1154. PMID 8530049.
  • Uhlenbrock K, Huber J, Ardati A, Busch AE, Kostenis E (2003). "Fluid shear stress differentially regulates gpr3, gpr6, and gpr12 expression in human umbilical vein endothelial cells". Cellular Physiology and Biochemistry. 13 (2): 75–84. doi:10.1159/000070251. PMID 12649592. S2CID 45156405.