مستقبل ACTH

مستقبل هرمون موجه قشر الكظر ( ACTH) ، المعروف أيضًا باسم مستقبل الميلانوكورتين 2 ( MC2 ₎ ، هو نوع من مستقبلات الميلانوكورتين (النوع 2) المتخصصة بهرمون ACTH . ^{[ 5 ]} وهو مستقبل مقترن ببروتين G، يقع على الغشاء البلازمي الخارجي للخلية، ويرتبط بـ Gαs _، ويرفع مستويات cAMP عن طريق تنشيط إنزيم أدينيل سيكلاز . ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} يلعب مستقبل ACTH دورًا في وظائف المناعة واستقلاب الجلوكوز. ^{[ 9 ]}

مستقبلات ACTH هي أقصر مستقبلات عائلة مستقبلات الميلانوكورتين ، وهي أصغر مستقبلات البروتين G المقترنة المعروفة. ^{[ 10 ]} تُصنّع مستقبلات ACTH البشرية والبقرية على شكل بروتينات طولها 297 حمضًا أمينيًا، وتتشابه في تسلسلها بنسبة 81%. ^{[ 11 ]} لا توجد حاليًا أي هياكل بلورية لبروتين مستقبل ACTH مُتاحة في بنك بيانات البروتينات ؛ ورغم أن مستقبل ACTH ومستقبل بيتا ₂ الأدرينالي متباعدان نسبيًا، حيث تبلغ نسبة تطابق تسلسلهما حوالي 26%، فقد افترض باحثون في MC2R، مثل ديفيد فريدمانيس، أن الأسطح المطوية لكلا المستقبلين، المسؤولة عن ارتباط Gαs، _يجب أن تكون متشابهة جدًا وتستخدم أنماطًا محفوظة . ^{[ 6 ]}

يتضمن التسلسل الكامل لمستقبل MC2R سبعة نطاقات كارهة للماء يُتوقع أن تكون أجزاءً عابرة للغشاء. ^{[ 11 ]} في الحلقة الداخلية الثالثة للمستقبل، تم الكشف عن أنماط فسفرة لبروتين كيناز A وبروتين كيناز c. ^{[ 11 ]} تتطلب مستقبلات ACTH أيضًا ارتباط البروتين المساعد لمستقبل الميلانوكورتين-2-1 ( MRAP1 )، والذي بدونه لا تستطيع مستقبلات ACTH الارتباط بهرمون ACTH. ^{[ 10 ]} في غياب MRAP، يتحلل المستقبل في الشبكة الإندوبلازمية ، ولكن بوجود MRAP، يُغلّف المستقبل بالسكريات ويُعبّر عنه على غشاء البلازما الخلوي. ^{[ 12 ]}

تحتوي مستقبلات MCR على كل من المنشطات والمثبطات الداخلية.

يوجد مستقبل ACTH بشكل أساسي في المنطقة الحزمية من قشرة الغدة الكظرية البشرية . ويحفز ارتباط ACTH بهذا المستقبل إنتاج الجلوكوكورتيكويدات (GCs) ، في حين أن إنتاج الألدوستيرون من المنطقة الكبيبية يُحفز بشكل أساسي بواسطة أنجيوتنسين II . كما تُعبر مستقبلات ACTH في الجلد، وفي كل من الخلايا الدهنية البيضاء والبنية ، وتزداد تركيزاتها عند تمايز الخلايا الدهنية . ^{[ 14 ]}

من المعروف أن مستويات إفراز الكورتيكوستيرون (الكورتيزول لدى البشر) تخضع لإيقاع يومي ، يتم تنظيمه بدقة بواسطة النواة فوق التصالبية ، حيث تكون أعلى في المساء الباكر وأقل في الصباح. كما تخضع مستويات هرمون ACTH، وتعبير مستقبلات ACTH، وتعبير جين MRAP1 لإيقاع يومي، حيث يكون إفراز ACTH وتعبير MRAP في أعلى مستوياتهما في المساء، مما يشير إلى أن تعبير MRAP مسؤول عن تنظيم إفراز الكورتيكوستيرون. ^{[ 15 ]} ومع ذلك، عند التعرض لضوء مستمر، ينعكس التعبير الإيقاعي لجينات مستقبلات ACTH وMRAP، مما يشير إلى وجود مسارات إشارات مستقلة عن ACTH لنسخ وتعبير MRAP ومستقبلات ACTH. ^{[ 15 ]}

يلعب مستقبل ACTH دورًا في استقلاب الجلوكوز عند وجوده في الخلايا الدهنية البيضاء. عند ارتباطه بـ ACTH، تحدث مقاومة مؤقتة للأنسولين ، ويحفز تحلل الدهون عبر الليباز الحساس للهرمونات . ^{[ 16 ]} وقد ثبت في الفئران أن ACTH يعزز تحلل الدهون استجابةً لزيادة الطلب على الطاقة، لا سيما في أوقات الإجهاد. وقد ثبت النشاط المحلل للدهون الناتج عن مستقبلات الميلانوكورتين في عدة أنواع من حيوانات التجارب: تستجيب الجرذان والهامستر بشكل أساسي لـ ACTH، بينما تستجيب الأرانب لهرمونات MSH ألفا وبيتا (وبالتالي لا تستخدم مستقبل ACTH)، وتستجيب خنازير غينيا لكل من ACTH وهرمونات MSH الأخرى. أما في البشر، فإن تأثير ACTH المحلل للدهون على الأنسجة الدهنية ضئيل. ^{[ 17 ]}

يؤثر تنشيط مستقبلات ACTH أيضًا على وظائف الجهاز المناعي. تمتلك الميلانوكورتينات، بما فيها ACTH، تأثيرات مضادة للالتهاب ، والتي يمكن أن تُمارس عبر مسارات تعتمد على الجلوكوكورتيكويدات وأخرى لا تعتمد عليها. يُنشط المسار المعتمد على الجلوكوكورتيكويدات مستقبلات ACTH لزيادة مستويات الكورتيزول الذي يرتبط بهذه المستقبلات. ومن خلال مسارات جينومية وغير جينومية أسرع، يُسبب ذلك، من بين استجابات مناعية أخرى، انخفاضًا في ارتشاح الكريات البيضاء والعدلات ، وإنتاج السيتوكينات ، وخاصة السيتوكين CXCL-1، وزيادة في بلعمة العدلات الميتة . ^{[ 18 ]} هذه التأثيرات القوية المضادة للالتهاب، بالإضافة إلى القدرة على زيادة الجلوكوكورتيكويدات، هي السبب في استمرار استخدام علاج ACTH حتى اليوم. ويُستخدم غالبًا كعلاج لتشنجات الرضع ، والتصلب المتعدد ، والمتلازمة الكلوية ، والنقرس ، والتهاب القولون التقرحي ، وداء كرون ، والتهاب المفاصل الروماتويدي ، والذئبة الحمامية الجهازية . وهذا يمثل مشكلة على المدى الطويل ويمكن أن يؤدي إلى آثار جانبية متعلقة بمسار مستقبلات ACTH بما في ذلك: متلازمة كوشينغ ، واحتباس السوائل ، والزرق ، واضطرابات القلب والأوعية الدموية . ^{[ 18 ]}

تُسبب الطفرات في هذا المُستقبل نقص الجلوكوكورتيكويد العائلي من النوع الأول، حيث يُعاني المرضى من ارتفاع مستويات هرمون ACTH في الدم وانخفاض مستويات الكورتيزول. ^{[ 19 ] [ 20 ]} تُسبب طفرة جين المُستقبل 25% من حالات نقص الجلوكوكورتيكويد العائلي، بينما تُسبب طفرة جين MRAP 20% منها. كما يُمكن أن تُساهم طفرات ACTH في هذه الحالة المرضية: إذ تُثبط طفرة "تسلسل الرسالة" إنتاج cAMP عند ارتباطه بمُستقبل ACTH، بينما تُثبط طفرة "تسلسل العنوان" الارتباط بالمُستقبل تمامًا. ^{[ 10 ]}

• الميلانوكورتين

• "مستقبلات الميلانوكورتين: MC ₂ " . قاعدة بيانات الاتحاد الدولي لعلم الأدوية الأساسي والسريري للمستقبلات والقنوات الأيونية . مؤرشفة من الأصل بتاريخ 3 مارس 2016. تم الاطلاع عليها بتاريخ 23 يوليو 2007 .
• مستقبل MC2+ في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• موقع جينوم MC2R البشري وصفحة تفاصيل جين MC2R في متصفح جينوم UCSC .