HOXA9

بما أن HOXA9 ينتمي إلى عائلة جينات الهوموبوكس ، التي تُشارك في تحديد بنية أجسام الحيوانات، ^{[ 9 ]} فمن المرجح أن يُظهر HOXA9 زيادة في التعبير في الخلايا ذات القدرات العالية على التمايز. في الواقع، في السلالة المكونة للدم، وُجد أن HOXA9 يُعبَّر عنه بشكل تفضيلي في الخلايا الجذعية المكونة للدم ، ويقل تعبيره مع تمايز الخلية ونضجها. ^{[ 10 ]}

أظهرت الدراسات أن الفئران المُعدّلة جينيًا بحذف جين HOXA9 تُعاني من انخفاض في عدد الخلايا السلفية النخاعية المشتركة المنتشرة في الدم ، والتي تتمايز إلى خلايا سلفية حمراء. ^{[ 11 ]} وأشارت الدراسة نفسها إلى أن نقص HOXA9 يؤثر تحديدًا على سلالة الخلايا المحببة من الخلايا السلفية النخاعية المشتركة، بينما تتأثر سلالة الخلايا الحمراء في الفئران المُعدّلة جينيًا بحذف جين HOXA7 ؛ ومع ذلك، يُظهر ErythronDB أن HOXA7 يُعبّر عنه بشكل ضئيل في جميع مراحل كل سلالة من سلالات الخلايا الحمراء. ^{[ 8 ]} هذا الأمر يستدعي مزيدًا من البحث، وقد يُسهم في فهم التفاعلات بين الجينات في عائلة HOXA.

أظهرت دراسة أخرى أن الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCs) المُعدلة وراثيًا بحذف جين HOXA9 تعاني من انخفاض في معدل التكاثر بمقدار خمسة أضعاف في المختبر، بالإضافة إلى تأخر في نضجها إلى خلايا سلفية متخصصة، وتحديدًا النضج النخاعي، وأن معدلات التكاثر والتمايز الطبيعية يمكن استعادتها بإعادة إدخال ناقل HOXA9 إلى المزرعة. ^{[ 12 ]} في التجارب على الحيوانات الحية، أظهرت الفئران المُعرضة للإشعاع المميت والمزروعة بخلايا HSCs المُعدلة وراثيًا بحذف جين HOXA9 انخفاضًا في قدرتها على إعادة تكوين الدم بمقدار يتراوح بين 4 و12 ضعفًا. علاوة على ذلك، انخفض عدد مستعمرات الخلايا النخاعية والحمراء في نخاع العظم لديها بنسبة 60% مقارنةً بالفئران البرية. ^{[ 13 ]} بالإضافة إلى ذلك، أظهرت الفئران المُعدلة وراثيًا التي تُفرط في التعبير عن جين HOXA9 زيادةً في عدد الخلايا السلفية المتخصصة في نخاع العظم بمقدار 15 ضعفًا ، ^{[ 14 ]} مما يشير إلى أن الإفراط في التعبير عن جين HOXA9 يحفز توسع مجموعة الخلايا الجذعية المكونة للدم دون التأثير على تمايزها.

من هذه النتائج، يبدو أن HOXA9 مهم في الحفاظ على مجموعات الخلايا الجذعية المكونة للدم، وكذلك توجيه تمايزها، وخاصة نحو السلالات النخاعية (الخلايا الحمراء والخلايا المحببة).

خلال مراحل نمو الثدييات، تمر عملية تكوين كريات الدم الحمراء بثلاث مراحل متميزة: الجنينية، والجنينية، والبالغة. تُعد كريات الدم الحمراء البالغة أكثر أنواع خلايا الدم شيوعًا لدى الثدييات ، ويُعد شكلها المقعر المزدوج المميز،  وقطرها الذي يتراوح بين 7 و8 ميكرومتر، وانعدام نواتها من أبرز السمات المشتركة بين أنواع الثدييات. ^{[ 15 ]} مع ذلك، تختلف كريات الدم الحمراء البدائية والجنينية، التي تدور في الدم خلال المراحل المبكرة من النمو، اختلافًا ملحوظًا عن نظيراتها البالغة، ويتجلى ذلك بوضوح في كبر حجمها، وقصر عمرها، وانعدام نواتها، واحتوائها على سلاسل هيموجلوبين مختلفة ، وقدرتها العالية على الارتباط بالأكسجين. ^{[ 16 ]} لم تُحدد أسباب هذه الاختلافات ووظائفها بشكل كامل.

يُعدّ HOXA9 أحد الجينات المرشحة المسؤولة عن هذه الاختلافات المورفولوجية بين سلالات خلايا الدم الحمراء، إذ يختلف تعبيره في كل سلالة. ^{[ 8 ]} في طلائع خلايا الدم الحمراء البدائية، يكاد يكون تعبير HOXA9 معدومًا. يزداد تعبيره قليلًا في المرحلة الجنينية، ثم يرتفع بشكل ملحوظ في طلائع خلايا الدم الحمراء البالغة. يرتبط نمط التعبير هذا بأهمية HOXA9 في الخلايا الجذعية المكونة للدم، إذ يعكس غياب هذه الخلايا في الجنين النامي، وبدء إنتاجها في المرحلة الجنينية، ودورها الحيوي في مرحلة البلوغ. علاوة على ذلك، لا يُظهر جميع مراحل طلائع خلايا الدم الحمراء الجنينية والبالغة تعبيرًا عن HOXA9. يتركز معظم التعبير في مرحلة ما قبل الأرومة الحمراء (P)، وبكمية ضئيلة في مرحلة الأرومة الحمراء القاعدية (B). يكاد يكون التعبير معدومًا في مرحلتي الأرومة الحمراء الطبيعية (O) والخلايا الشبكية (R). ^{[ 8 ]} P و B هما المرحلتان الأوليان من التمايز الملتزم في سلالة خلايا الدم الحمراء، وهذا يعني أن HOXA9 قد يكون متورطًا فقط في تمايز وتكاثر الخلايا الجذعية المكونة للدم، بدلاً من عملية نضج خلايا الدم الحمراء.

في الوضع الطبيعي، يُعبَّر عن جين HOXA9 على الكروموسوم 7 ، بينما يُعبَّر عن جين البروتين النووي NUP98 على الكروموسوم 11. مع ذلك، يحدث انتقال جيني أحيانًا لدى البشر، ينقل جين NUP98 إلى الكروموسوم 7، حيث يندمج مع جين HOXA9 لتكوين الجين الورمي NUP98-HOXA9 . ^{[ 7 ]} وقد ثبت تورط هذا الجين الورمي على نطاق واسع في ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML)، ويُعد التعبير عنه العامل الأكثر ارتباطًا بتشخيص سيئ لهذا المرض. ^{[ 14 ]} وقد وُجد أن هذا الجين الورمي يزيد من معدلات تكاثر الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCs) بينما يُعيق تمايزها.

يُسبب جين HOXA9 الورمي المدمج زيادة في معدل تكاثر الخلايا الجذعية المكونة للدم بمقدار 8 أضعاف بعد 5 أسابيع من زراعة الخلايا مقارنةً بالخلايا الضابطة، ^{[ 17 ]} كما يُضاعف الفترة الزمنية التي تستطيع خلالها الخلايا الجذعية المكونة للدم التجدد الذاتي إلى 54.3 يومًا في المتوسط، مقارنةً بالخلايا الجذعية المكونة للدم البشرية الضابطة التي توقفت عن التكاثر بعد 27.3 يومًا. ^{[ 18 ]}

توجد نتائج متضاربة بشأن تأثير الجين الورمي على تمايز الخلايا الجذعية المكونة للدم إلى السلالة الحمراء. فقد لاحظت إحدى الدراسات أن للجين الورمي تأثيرًا ضارًا على تمايز هذه الخلايا، لا سيما في السلالة الحمراء، حيث كان عدد مستعمرات الخلايا الأولية الحمراء المُستخلصة في المختبر من الخلايا الجذعية المكونة للدم المتحولة أقل مقارنةً بتلك المُستخلصة من الخلايا الجذعية المكونة للدم السليمة، بغض النظر عن عوامل النمو المُضافة إلى المزارع، مثل الإريثروبويتين والإنترلوكينات . ^{[ 17 ]} في المقابل، أشارت دراسة أخرى إلى أن عدد مستعمرات الخلايا الحمراء كان ضعف عددها في مزارع الخلايا الجذعية المكونة للدم الحاملة للجين الورمي مقارنةً بالخلايا الجذعية المكونة للدم السليمة. ^{[ 18 ]} من المحتمل أن تكون هذه الملاحظات المتباينة ناتجة عن تأخر تمايز الخلايا الجذعية المكونة للدم المتأثرة بالجين الورمي. أشارت الدراسة التي رصدت زيادة في عدد خلايا الدم الحمراء إلى أن هذا التأثير التكاثري لا يظهر إلا بعد حوالي ثلاثة أسابيع، وقبل ذلك، كان عدد الخلايا مماثلاً، إن لم يكن أقل، في مزرعة الجين الورمي. ^{[ 18 ]} أما الدراسة التي رصدت انخفاضًا في عدد الخلايا، فلم تُحدد وقت القياس، لذا إذا كان القياس خلال ثلاثة أسابيع من بدء الزراعة، فقد يُعزى انخفاض العدد إلى هذا التأخير.

تختلف الخلايا الأولية للكريات الحمراء المتكونة في مستعمرات الخلايا الجذعية المكونة للدم المحفزة بالجين الورمي بشكل ملحوظ عن تلك المتكونة في مستعمرات التحكم. وبصبغ المستعمرات بصبغة جيمسا ، تبين أن الخلايا المشتقة من الجين الورمي غير مُهَيَّأة بالهيموجلوبين، وأكبر حجمًا، وأقل تجانسًا في الشكل، ولها نواة كبيرة بشكل واضح. ^{[ 18 ]} هذه بعض الاختلافات المورفولوجية الرئيسية بين كريات الدم الحمراء الأولية وكريات الدم الحمراء لدى البالغين. وبالتالي، قد يؤدي اندماج جيني NUP98-HOXA9 إلى ظهور جيل جديد من كريات الدم الحمراء الأولية في حالات ابيضاض الدم النخاعي الحاد، ومن خلال دراسة البروتينات المختلفة التي يشفرها هذا الجين الورمي، قد يكون من الممكن ليس فقط تحديد بعض الأسباب الجزيئية لابيضاض الدم النخاعي الحاد، بل أيضًا تحديد بعض البروتينات الأساسية المشاركة في المراحل المبكرة من تكوين كريات الدم الحمراء والتي تغيب أثناء تكوين كريات الدم الحمراء لدى البالغين.

يوجد نوع نادر من ابيضاض الدم النخاعي الحاد، وهو ابيضاض الدم الإريثروبويتي النقي ، حيث تكون سلائف الخلايا الحمراء المكونة للنخاع فقط هي المصابة بابيضاض الدم، وليس سلائف الخلايا المحببة. في هذا النوع من ابيضاض الدم النخاعي الحاد، قد تصل نسبة الأرومات الحمراء إلى 94.8% من إجمالي الخلايا ذات النواة في نخاع العظم، ^{[ 19 ]} وتكون الأشكال غير الناضجة من الأرومات الحمراء، مثل الأرومات الحمراء الأولية والأرومات الحمراء القاعدية، أكثر شيوعًا. ^{[ 20 ]} أشارت إحدى الدراسات إلى أنه في مجموعات التحكم المصابة بابيضاض الدم النخاعي الحاد بشكل عام، شكلت الأرومات الحمراء غير الناضجة 8% من إجمالي خلايا الدم الحمراء، بينما في مجموعة مصابة بابيضاض الدم الإريثروبويتي النقي، كان هذا الرقم 40% كحد أدنى، وتراوح حتى 83%. ^{[ 20 ]} علاوة على ذلك، في حالة ابيضاض الدم النخاعي النقي، تتأثر كريات الدم الحمراء غير الناضجة بشكل كبير من الناحية المورفولوجية، حيث تكون أكبر حجماً، وأحياناً ثنائية أو ثلاثية النوى. ^{[ 20 ]} وبالتالي، فإن أكثر مراحل تطور كريات الدم الحمراء تأثراً في ابيضاض الدم النخاعي النقي هي نفسها المراحل التي يكون فيها التعبير عن جين HOXA9 في أعلى مستوياته.