وذمة دماغية ناتجة عن الارتفاعات العالية

الوذمة الدماغية الناتجة عن الارتفاعات العالية ( HACE ) هي حالة طبية يتضخم فيها الدماغ بالسوائل نتيجةً للتأثيرات الفسيولوجية للصعود إلى المرتفعات. وتظهر عادةً لدى المرضى الذين يعانون من داء المرتفعات الحاد، وتشمل أعراضها فقدان التوازن، والخمول، والغثيان، وغيرها. وتحدث عندما يعجز الجسم عن التأقلم مع الارتفاعات العالية.

يبدو أنها وذمة وعائية المنشأ (تسرب السوائل عبر الحاجز الدموي الدماغي )، مع احتمال وجود وذمة خلوية سامة (احتباس السوائل داخل الخلايا) أيضًا. يجب على المصابين بهذه الحالة النزول فورًا إلى ارتفاع أقل، وإلا فقد يدخلون في غيبوبة وقد يموتون. عادةً ما يُعطى المرضى أكسجينًا إضافيًا وديكساميثازون .

يمكن الوقاية من وذمة الدماغ الناتجة عن الارتفاعات العالية (HACE) بالصعود التدريجي إلى المرتفعات لإتاحة المزيد من الوقت للجسم للتأقلم. كما يساعد الأسيتوزولاميد في الوقاية من هذه الحالة. عادةً ما يتوفى المرضى غير المعالجين في غضون 48 ساعة. أما أولئك الذين يتلقون العلاج، فقد يستغرقون أسابيع للتعافي التام. وهي حالة نادرة، إذ تحدث لدى أقل من واحد بالمئة من الأشخاص الذين يصعدون إلى ارتفاع 4000 متر (13000 قدم) . على الرغم من وصفها لأول مرة عام 1913، إلا أن أسبابها لم تكن معروفة إلا قليلاً حتى إجراء دراسات التصوير بالرنين المغناطيسي في التسعينيات. 

تتشابه الأعراض المبكرة لمتلازمة اعتلال الدماغ الحاد الناتج عن الارتفاعات العالية (HACE) عمومًا مع أعراض داء المرتفعات الحاد (AMS) المتوسط ​​إلى الشديد. ^{[ 2 ]} تشمل الأعراض الأولية لمتلازمة HACE عادةً التشوش الذهني، وفقدان الوعي، ^{[ 3 ]} والحمى، والترنح ، ^{[ 4 ]} ورهاب الضوء ، وسرعة ضربات القلب، ^{[ 5 ]} والخمول ، وتغير الحالة العقلية. ^{[ 2 ]} يحاول المصابون عادةً التوقف عن ممارسة الأنشطة البدنية، بغض النظر عن أهميتها للبقاء على قيد الحياة. يُصابون بصداع شديد ويفقدون القدرة على الجلوس. ^{[ 5 ]} يحدث توسع في أوردة الشبكية لدى 59% من المصابين بمتلازمة HACE. ^{[ 6 ]} تشمل الأعراض الأقل شيوعًا ردود فعل الأوتار العميقة السريعة، ونزيف الشبكية ، وعدم وضوح الرؤية، وردود فعل باطن القدم التمددية ، وشلل العين. ^{[ 5 ]} يحدث شلل الأعصاب القحفية في بعض الحالات النادرة. ^{[ 7 ]}

في كتابه الواقعي الأكثر مبيعًا عام 1996، " في الهواء الطلق: رواية شخصية عن كارثة جبل إيفرست" ، يصف جون كراكاور آثار الوذمة الدماغية الحادة على ديل كروز، طبيب أسنان يبلغ من العمر 44 عامًا وأحد أعضاء فريق سكوت فيشر: "كان كروز يواجه صعوبة بالغة في ارتداء ملابسه. ارتدى حزام التسلق بالمقلوب، وأدخله في سحاب بذلة التسلق، لكنه لم يُحكم ربط الإبزيم؛ ولحسن الحظ، لاحظ فيشر ونيل بيدلمان الخطأ قبل أن يبدأ كروز بالنزول. يقول بيدلمان: "لو حاول النزول بالحبال بهذه الطريقة، لكان قد انفصل عن حزامه فورًا وسقط إلى أسفل جدار لوتسي ". يتذكر كروز قائلًا: "شعرت وكأنني ثمل جدًا". لم أستطع المشي دون أن أتعثر، وفقدت تمامًا القدرة على التفكير أو الكلام. كان شعورًا غريبًا حقًا. كانت لديّ بعض الكلمات في ذهني، لكنني لم أستطع معرفة كيفية نطقها. لذلك اضطر سكوت ونيل إلى مساعدتي في ارتداء ملابسي والتأكد من أن حزام الأمان مثبت بشكل صحيح، ثم أنزلني سكوت على الحبال الثابتة. ويقول كروز إنه بحلول الوقت الذي وصل فيه إلى المعسكر الأساسي ، "كان لا يزال هناك ثلاثة أو أربعة أيام أخرى قبل أن أتمكن من المشي من خيمتي إلى خيمة الطعام دون أن أتعثر في كل مكان".

يعاني مرضى الوذمة الدماغية الحادة من ارتفاع في عدد خلايا الدم البيضاء، بينما تكون نتائج تعداد الدم والكيمياء الحيوية طبيعية في باقي الحالات. عند إجراء بزل قطني ، يُظهر السائل النخاعي الشوكي وعدد الخلايا طبيعيين، ولكن مع ارتفاع في الضغط. ^{[ 8 ]} في إحدى الدراسات، أظهرت صور الأشعة المقطعية لمرضى الوذمة الدماغية الحادة انضغاطًا في البطينات وانخفاضًا في كثافة المخيخ . ^{[ 8 ]} أُجريت بضع عمليات تشريح لجثث حالات الوفاة الناجمة عن الوذمة الدماغية الحادة؛ ^{[ 9 ]} وقد أظهرت هذه العمليات تورمًا في التلافيف الدماغية ، وتَنَخُّفًا في المادة البيضاء ، وانضغاطًا في التلافيف الدماغية . لوحظ بعض التباين بين الأفراد، وقد لا تكون النتائج نموذجية لحالات الوفاة الناجمة عن الوذمة الدماغية الحادة. ^{[ 9 ]}

معظم الأشخاص الذين يسافرون إلى المرتفعات العالية يتأقلمون مع الارتفاع . ويمنع التأقلم الإصابة بالوذمة الدماغية الناتجة عن الارتفاعات العالية (HACE) من خلال الحفاظ على مستويات كافية من الأكسجين في الدماغ. ^{[ 10 ]} السبب الرئيسي لهذه الوذمة هو نقص الأكسجين (نقص التأكسج). ^{[ 11 ]} يحدث هذا بعد تعرض الجسم لبيئة منخفضة الأكسجين وقبل أن يتأقلم. ويمكن استخدام معدل التغير من بيئة الأكسجين الطبيعية ونسبة الأكسجين المنخفضة في البيئة الجديدة للتنبؤ باحتمالية الإصابة بالوذمة الدماغية الناتجة عن الارتفاعات العالية. ^{[ 12 ]} كما أن الإجهاد المطول في بيئة منخفضة الأكسجين يسبب نقصًا حادًا في ثاني أكسيد الكربون في الدم، ^{[ 13 ]} والذي قد يلعب دورًا في الإصابة بهذه الوذمة. ^{[ 14 ]} وتؤدي هذه العوامل إلى تورم الدماغ بالسوائل، مما ينتج عنه خلل وظيفي شديد. ^{[ 15 ]} وإذا لم يُعالج التورم، فإنه يؤدي إلى الوفاة بسبب فتق الدماغ . ^{[ 4 ]}

يُرجّح أن يكون تورم الدماغ ناتجًا عن وذمة وعائية المنشأ، وهي اختراق السوائل للحاجز الدموي الدماغي . ^{[ 16 ]} وقد لوحظت هذه العملية في دراسات التصوير بالرنين المغناطيسي. يزيد نقص الأكسجين من السائل خارج الخلوي ، الذي يمر عبر البطانة الوعائية المنشأ في الدماغ. قد يكون سبب التسرب هو زيادة الضغط، أو قد يكون ناتجًا عن التهاب يجعل البطانة عرضة للتسرب. ^{[ 9 ]} وجدت دراسة تصوير بالرنين المغناطيسي نزيفًا دقيقًا في الجسم الثفني لدى مرضى الوذمة الدماغية الحادة عالية الحرارة، ^{[ 16 ]} وقد يُسبب نقص الأكسجين أيضًا نفاذية الأوعية الدموية الدقيقة. ^{[ 9 ]} وقد طُرحت فرضية مفادها أن عامل نمو بطانة الأوعية الدموية قد يُسبب نفاذية الأوعية الدموية في جذر الوذمة الدماغية الحادة عالية الحرارة. ^{[ 17 ]} أظهرت فحوصات التصوير بالرنين المغناطيسي لمرضى الوذمة الدماغية الحادة عالية الحرارة زيادة في قيمة T2 في الجسم الثفني ، على الرغم من أن المادة الرمادية لم تتغير. أظهر ذلك أن الأوعية الدموية الدماغية قد تضررت، مما أدى إلى خلل في استقلاب المادة البيضاء. ^{[ 18 ]} وفي دراسة أخرى، تم فحص أدمغة مرضى مصابين بالوذمة الدماغية الحادة بعد عدة أشهر من شفائهم، حيث تبين وجود ترسبات الهيموسيديرين في الجسم الثفني، مما يدل على زيادة نفاذية الأوعية الدموية. ^{[ 8 ]}

على الرغم من وجود أدلة قوية تشير إلى أن الوذمة الوعائية تلعب دورًا رئيسيًا في الوذمة الدماغية الحادة الناتجة عن ارتفاع ضغط الدم، إلا أن الوذمة الخلوية السامة، وهي احتباس السوائل داخل الخلايا، قد تساهم أيضًا. ^{[ 13 ] [ 18 ]} قد تنجم الوذمة الخلوية السامة عن فشل مضخات الأيونات الخلوية، والذي ينتج عن نقص الأكسجة. حينها يرتفع مستوى الصوديوم داخل الخلايا والأسمولية، ويحدث تدفق للماء مما يسبب تورم الخلايا. ^{[ 9 ] [ 19 ]} بعد فشل مضخات ATPase، تتشكل الجذور الحرة وتسبب تلفًا يُعقّد الوذمة. ^{[ 13 ]} تشمل الأدلة التي تنفي فرضية الوذمة الخلوية السامة ارتفاع مستويات نقص الأكسجة في الدم (انخفاض مستوى الأكسجين في مجرى الدم) اللازمة لحدوثها. ^{[ 20 ]}

لا يُعرف سبب كون بعض الأشخاص أكثر عرضةً للإصابة بالوذمة الدماغية الحادة من غيرهم. إحدى النظريات تُشير إلى أن الاختلافات في حجم الدماغ تلعب دورًا، ولكن من غير المرجح أن يؤدي ازدياد حجم الدماغ الناتج عن الوذمة إلى انضغاط قبة الجمجمة. ^{[ 17 ]} يشير وجود التلافيف الكبيرة إلى أن الحالة قد تتأثر بضيق الدماغ داخل الجمجمة. ^{[ 21 ]} من المقبول عمومًا أن ارتفاع ضغط الجمجمة هو أحد الآثار المتأخرة للوذمة الدماغية الحادة. ^{[ 22 ] [ 23 ]} قد يحدث ارتفاع ضغط الوريد المركزي أيضًا في مراحل متأخرة من تطور الحالة. ^{[ 17 ]}

أظهرت إحدى الدراسات أن التوازن الطبيعي لتدفق الدم الدماغي لا يسبب الوذمة الدماغية الحادة. ^{[ 19 ]} ولا يزال دور الجهاز العصبي الودي في تحديد من يُصاب بالوذمة الدماغية الحادة غير واضح، ولكنه قد يكون له تأثير. ^{[ 24 ]}

تُشير نظرية أخرى حول سبب الوذمة الدماغية الحادة الناتجة عن نقص الأكسجين إلى أن نقص الأكسجين قد يُحفز إنزيم أكسيد النيتريك سينثاز. ^{[ 25 ]} ويحدث توسع الأوعية الدموية نتيجة إطلاق أكسيد النيتريك والأدينوزين. ^{[ 13 ]} وهذا بدوره قد يزيد من نفاذية الأوعية الدموية ويُسبب الوذمة. وقد يترافق ذلك مع انخفاض مستويات السيتوكينات ليُسبب الوذمة الدماغية الحادة الناتجة عن نقص الأكسجين. ^{[ 25 ]}

بشكل عام، يسبق الوذمة الرئوية الناتجة عن الارتفاعات العالية (HAPE) أو داء المرتفعات الحاد (AMS) الإصابة بالوذمة الدماغية الناتجة عن الارتفاعات العالية (HACE). ^{[ 3 ]} في المرضى المصابين بداء المرتفعات الحاد، عادةً ما يُشير ظهور الوذمة الدماغية الناتجة عن الارتفاعات العالية إلى القيء، والصداع الذي لا يستجيب للأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية ، والهلوسة، والذهول. ^{[ 16 ] [ 20 ]} مع ذلك، في بعض الحالات، يتطور داء المرتفعات الحاد إلى وذمة دماغية ناتجة عن الارتفاعات العالية دون ظهور هذه الأعراض. ^{​​[ 16 ]} يجب التمييز بين الوذمة الدماغية الناتجة عن الارتفاعات العالية والحالات ذات الأعراض المشابهة، بما في ذلك السكتة الدماغية ، والتسمم، والذهان ، ^{[ 2 ]} وأعراض مرض السكري ، والتهاب السحايا ، ^{[ 20 ]} أو تناول مواد سامة. ^{[ 5 ]} ينبغي استبعادها كأول تشخيص عند حدوث المرض أثناء الصعود إلى ارتفاعات عالية. ^{[ 7 ]}

يمكن الوقاية من اعتلال الدماغ الناتج عن ارتفاع ضغط الدم (HACE) عمومًا بالصعود التدريجي مع أيام راحة متكررة أثناء التسلق أو الرحلات الجبلية. ^{[ 26 ] [ 20 ]} يُنصح بعدم الصعود أكثر من 1000 متر (3300 قدم) يوميًا، وعدم النوم على ارتفاع يزيد عن 300 متر (980 قدمًا) عن الليلة السابقة. ^{[ 27 ]} يقل خطر الإصابة باعتلال الدماغ الناتج عن ارتفاع ضغط الدم عند تناول الأسيتوزولاميد أو الديكساميثازون . ^{[ 16 ]} يُفضل عمومًا استخدام الأسيتوزولاميد، ولكن يمكن استخدام الديكساميثازون للوقاية في حال وجود آثار جانبية أو موانع استخدام. ^{[ 28 ]} بعض الأفراد أكثر عرضة للإصابة باعتلال الدماغ الناتج عن ارتفاع ضغط الدم من غيرهم، ^{[ 20 ]} واللياقة البدنية ليست عاملًا وقائيًا. ^{[ 29 ]} لا يؤثر العمر والجنس بحد ذاتهما على قابلية الإصابة باعتلال الدماغ الناتج عن ارتفاع ضغط الدم. ^{[ 5 ]}  

ينبغي نقل مرضى الوذمة الدماغية الناتجة عن الارتفاعات العالية إلى مناطق منخفضة الارتفاع وتزويدهم بالأكسجين التكميلي، ^{[ 18 ]} وقد يكون النزول السريع ضروريًا في بعض الأحيان لتجنب الوفاة. ^{[ 30 ]} يُعد التشخيص المبكر بالغ الأهمية، لأنه مع تفاقم الحالة، يصبح المرضى غير قادرين على النزول دون مساعدة. ^{[ 9 ]} كما ينبغي إعطاء ديكساميثازون ، ^{[ 16 ]} على الرغم من أنه لا يُخفف بعض الأعراض التي يُمكن علاجها بالنزول إلى منطقة منخفضة الارتفاع. ^{[ 9 ]} وقد يُخفي الأعراض، والتي قد تعود أحيانًا عند التوقف عن تناوله. ^{[ 20 ]} قد يُفسر منع ديكساميثازون لتكوّن الأوعية الدموية سبب فعاليته في علاج الوذمة الدماغية الناتجة عن الارتفاعات العالية. ^{[ 17 ]} وقد دعمت ثلاث دراسات فحصت كيفية تفاعل أدمغة الفئران والجرذان مع نقص الأكسجين هذه الفكرة. ^{[ 17 ] [ 25 ]}

يمكن استخدام الأكسجين التكميلي، إن توفر، كعلاج مساعد، أو عندما يتعذر النزول. يجب معايرة تركيز الأكسجين المستنشق (FiO2) للحفاظ على تشبع الأكسجين الشرياني بنسبة تزيد عن 90%، مع الأخذ في الاعتبار أن إمدادات الأكسجين غالباً ما تكون محدودة في العيادات/البيئات الواقعة على ارتفاعات عالية. ^{[ 31 ]}

بالإضافة إلى العلاج بالأكسجين، يمكن استخدام غرفة الضغط العالي المحمولة ( حقيبة غاموف ) كإجراء مؤقت في علاج الوذمة الدماغية الناتجة عن الارتفاعات العالية. تحاكي هذه الأجهزة انخفاضًا في الارتفاع يصل إلى 7000  قدم، لكنها تتطلب موارد كثيرة، وغالبًا ما تعود الأعراض بعد التوقف عن استخدامها. لا ينبغي استخدام غرف الضغط العالي المحمولة كبديل عن النزول أو الإخلاء لتلقي الرعاية الطبية المتخصصة. ^{[ 31 ]}

قد تكون مدرات البول مفيدة، لكنها تنطوي على مخاطر خارج بيئة المستشفى. ^{[ 9 ]} قد يُساعد السيلدينافيل والتادالافيل في علاج الوذمة الدماغية الحادة، ^{[ 32 ]} ولكن لا يوجد دليل كافٍ على فعاليتهما. ^{[ 33 ]} يُعتقد أيضًا أن الثيوفيلين يُساعد في هذه الحالة. ^{[ 33 ]}

على الرغم من أن داء المرتفعات الحاد ليس مهددًا للحياة، ^{[ 20 ]} إلا أن الوذمة الدماغية الناتجة عن الارتفاعات العالية عادةً ما تكون قاتلة في غضون 24 ساعة إذا لم تُعالج. ^{[ 4 ]} بدون علاج، يدخل المريض في غيبوبة ^{[ 4 ]} ثم يموت. ^{[ 4 ]} في بعض الحالات، توفي المرضى في غضون ساعات قليلة، ونجا عدد قليل منهم لمدة يومين. ^{[ 5 ]} غالبًا ما تتضمن أوصاف الحالات المميتة متسلقين يواصلون الصعود أثناء معاناتهم من أعراض الحالة. ^{[ 5 ]}

تتفاوت فترة التعافي من يوم لآخر، ^{[ 9 ]} ولكن معظم المرضى يتعافون في غضون أيام قليلة. ^{[ 26 ]} بعد نجاح علاج الحالة، يصبح بإمكان المتسلقين استئناف الصعود. يجب إيقاف دواء ديكساميثازون، ولكن يُنصح بالاستمرار في تناول أسيتوزولاميد . ^{[ 30 ]} في إحدى الدراسات، استغرق الأمر من المرضى ما بين أسبوع وشهر واحد حتى ظهرت نتائج طبيعية في فحص التصوير المقطعي المحوسب بعد الإصابة بالوذمة الدماغية الحادة. ^{[ 8 ]}

يُصاب ما بين 0.5% و1% من الأشخاص الذين يتسلقون الجبال أو يمشون على ارتفاعات تتراوح بين 4000 متر (13000 قدم) و 5000 متر (16000 قدم) بمتلازمة الوذمة الدماغية الناتجة عن الارتفاعات العالية (HACE) . ^{[ 16 ]} وفي بعض الحالات النادرة، تصل نسبة الإصابة إلى 30% بين أعضاء البعثات الاستكشافية. ^{[ 5 ]} ونادرًا ما تُشاهد هذه المتلازمة على ارتفاعات أقل من 3000 متر (9800 قدم) ، ^{[ 5 ]} ولكن في حالات نادرة جدًا، ظهرت على ارتفاعات منخفضة تصل إلى 2500 متر (8200 قدم) . ^{[ 34 ]} وعادةً لا تظهر هذه المتلازمة إلا بعد أن يقضي الشخص 48 ساعة على ارتفاع 4000 متر (13000 قدم) . ^{[ 16 ]}     

وُصِفَتْ وذمة الدماغ الناتجة عن الارتفاعات العالية (HACE) لأول مرة من قِبَل طبيبٍ مُتمركزٍ في تشيلي عام 1913، لكن لم يُعرها الكثيرون اهتمامًا. ^{[ 5 ] [ 27 ]} لاحقًا، ساهم توفر السفر الجوي في انتشار هذه الحالة، إذ أتاح لعددٍ أكبر من الناس الوصول إلى الجبال العالية، مثل جبال الهيمالايا . ^{[ 3 ]} يُرجَّح أن أحد أوائل أوصاف وذمة الدماغ الناتجة عن الارتفاعات العالية نُشر عام 1969 بعد أن صعدت مجموعة من الجنود الهنود بسرعة إلى ارتفاع يقارب 6000 متر (20000 قدم) . ^{[ 35 ]} لم يُثبت على وجه اليقين ما إذا كانوا يُعانون من وذمة الدماغ الناتجة عن الارتفاعات العالية أو من داء تخفيف الضغط الحاد. ^{[ 22 ]} استُخدم التصوير بالرنين المغناطيسي لدراسة تأثيرات الارتفاعات العالية على الدماغ، ^{[ 18 ]} مُقدِّمًا أفضل دليلٍ حول هذه الحالة. ^{[ 20 ]} أظهرت دراسةٌ أُجريت عام 1998 باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي لتسعة متسلقين مُصابين بوذمة الدماغ الناتجة عن الارتفاعات العالية وجود وذمة وعائية المنشأ بوضوح. ^{[ 36 ]} 

تفتقر البيانات المتعلقة بمتلازمة ارتفاع ضغط الدم الدماغي (HACE) إلى التوافر نظرًا لحدوثها عادةً في مناطق نائية بعيدة عن المستشفيات ^{[ 37 ]} وندرتها ^{[ 29 ]} . ومن غير المألوف أن يتمكن الأطباء من فحص المصابين خلال ستة أيام من ظهور الأعراض ^{[ 19 ]} . ولم يتم تطوير نماذج حيوانية لمتلازمة ارتفاع ضغط الدم الدماغي ^{[ 38 ]} . ويجري حاليًا فحص العديد من الجينات لمعرفة دورها المحتمل في تطور هذه الحالة ^{[ 39 ] .}

ساهمت زيادة التعليم وتطوير قدرات طائرات الهليكوبتر في خفض عدد الوفيات الناجمة عن هذه الحالة. ^{[ 8 ]} وقد تم الإبلاغ عن أعراض الوذمة الدماغية الناتجة عن ارتفاع درجات الحرارة في العديد من حالات الوفاة أثناء النزول من جبل إيفرست ، على الرغم من أن هذه الوذمة قد لا تكون المشكلة الوحيدة التي واجهوها. ^{[ 7 ]} كما شكلت الوذمة الدماغية الناتجة عن ارتفاع درجات الحرارة تهديدًا للعاملين على خط سكة حديد تشينغهاي-التبت . ^{[ 27 ]}

• بارتش، بيتر؛ سوينسون، إريك (2013). "أمراض المرتفعات الحادة". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 368 (24): 2294-302 . doi : 10.1056/NEJMcp1214870 . PMID 23758234 . 
• إمراي، كريس؛ رايت، أليكس؛ سوبودهي، أندرو؛ روتش، روبرت (2010). "داء المرتفعات الحاد: الفيزيولوجيا المرضية، والوقاية، والعلاج". التقدم في أمراض القلب والأوعية الدموية . 52 (6): 467-484 . doi : 10.1016/j.pcad.2010.02.003 . PMID 20417340 . 
• روزنبرغ، غاري (2012). علم وظائف الأعضاء الجزيئية واستقلاب الجهاز العصبي (  الطبعة الخامسة). مطبعة جامعة أكسفورد . ISBN 978-0-19-539427-6.
• شون، روبرت (2008). "الأمراض في المرتفعات العالية". مجلة الصدر . 134 (2): 402-416 . doi : 10.1378/chest.07-0561 . PMID 18682459 . 
• شون، روبرت؛ ميليدج، جيمس؛ لوكس، أندرو؛ ويست، جون (2012). طب ووظائف الأعضاء في المرتفعات العالية . مطبعة سي آر سي . رقم ISBN 978-1-4441-5432-0.
• ويلسون، مارك؛ نيومان، ستانتون؛ إمراي، كريس (2009). "التأثيرات الدماغية للصعود إلى المرتفعات العالية". مجلة لانسيت لعلم الأعصاب . 8 (2): 175-191 . doi : 10.1016/S1474-4422( 09 )70014-6 . PMID 19161909. S2CID 268646 .