متلازمة فرط IgM

متلازمة فرط IgM هي مجموعة من اضطرابات نقص المناعة الأولية النادرة التي تتميز بانخفاض أو غياب مستويات IgG و IgA و IgE في الدم ومستويات طبيعية أو مرتفعة من IgM في الدم. ^{[ 8 ]}

تنتج هذه الحالات عن طفرات في مسار تنشيط الخلايا البائية وصولاً إلى تبديل النمط المصلي. عادةً ما يتم تشخيص مرضى فرط الغلوبولين المناعي عالي الغلوبولين (HIGM) خلال السنتين الأوليين من العمر، ويعانون من كبت مناعي شديد . تُعرف هذه المجموعة من المتلازمات أيضًا باسم نقص إعادة تركيب تبديل نمط الغلوبولين المناعي (Ig-CSR). ^{[ 9 ]} أكثر الأسباب شيوعًا هي الطفرات في جين CD40LG الموجود في Xq26.3-27، مما يؤدي إلى فرط الغلوبولين المناعي عالي الغلوبولين المرتبط بالكروموسوم X (XHIGM) لدى الذكور. ^{[ 10 ]}

تم تحديد خمسة أنواع من متلازمة فرط IgM:

• متلازمة فرط IgM من النوع الأول (المرتبطة بالكروموسوم X)، وتتميز بطفرات في جين CD40LG . في هذا النوع، يؤدي نقص CD40L على أسطح الخلايا التائية إلى خلل في الإشارات إلى الخلايا البائية، التي لا تتلقى الإشارة اللازمة للخضوع لتغيير النمط المصلي . لذلك، فإن الجسم المضاد الوحيد الذي تفرزه الخلية البائية هو IgM، وهو أقل أنواع الأجسام المضادة تخصصًا. ^{[ 2 ]}
• متلازمة فرط IgM من النوع الثاني (متنحية جسدية)، وتتميز بطفرات في جين AICDA . في هذا النوع، لا تستطيع الخلايا البائية إعادة تركيب المادة الوراثية لتغييرإنتاج السلسلة الثقيلة ^{[ 3 ].}
• متلازمة فرط IgM من النوع الثالث، تتميز بطفرات في جين CD40 ، وتُورث بصفة متنحية جسدية. تتشابه أعراضها مع أعراض نقص CD40L، حيث تعاني من خلل في إعادة تركيب تبديل الفئة وفرط الطفرات الجسدية ، إلا أن الخلايا البائية لدى المرضى الذين يعانون من نقص CD40 لا تستطيع الخضوع لتبديل الفئة في المختبر عند تنشيطها بالمحفزات والسيتوكينات، وذلك بسبب عيبها الجوهري. ^{[ 9 ]}
• متلازمة فرط IgM من النوع 4 ناتجة عن طفرة في مركب NEMO (المعدل الأساسي للعامل النووي κB)، والذي عندما يحدث فيه طفرة، يصبح غير قادر على فسفرة IκB في اتجاه مجرى إشارات CD40.
• متلازمة فرط IgM من النوع 5 تتميز بطفرات في جين UNG . ^{[ 5 ]} إنزيم UNG مسؤول عن شطر السيتوزينات التي تم نزع الأمين منها بواسطة AID في الحمض النووي أحادي السلسلة.
• متلازمة فرط IgM من النوع السادس هي الأقل دراسةً بين أنواع فرط IgM، إذ أن الجين المسؤول عنها غير معروف. تشبه متلازمة فرط IgM من النوع الثاني، لكن مستوى الأجسام المضادة الذاتية فيها طبيعي.

يُظهر غالبية مرضى متلازمة فرط IgM المصاحبة لجين HIGM طيفًا واسعًا من الأعراض السريرية حتى مع وجود نفس العيوب الجينية. ^{[ 11 ]} عادةً ما تظهر عليهم الأعراض في مرحلة الرضاعة والسنة الثانية من العمر، بما في ذلك زيادة القابلية للإصابة بالعدوى البكتيرية خارج الخلوية، والتهابات الجيوب الأنفية والأذن، والتهابات الجلد. علاوة على ذلك، يكون هؤلاء المرضى عرضةً لمضاعفات رئوية ، واضطرابات هضمية، وأمراض المناعة الذاتية ، واضطرابات دموية، وتكاثر الخلايا اللمفاوية، والأورام الخبيثة. عادةً ما تكون الإناث غير المتماثلات في متلازمة فرط IgM المرتبطة بالكروموسوم X (HIGM1) بدون أعراض. ​​ومع ذلك، كشفت الاختبارات المناعية عن انخفاض تعبير CD40L لديهن عند تنشيط الخلايا اللمفاوية التائية CD4+. في بعض الحالات، قد تظهر على الإناث اللاتي يعانين من انخفاض كبير في الخلايا اللمفاوية المنتشرة الحاملة لطفرة CD40L نتيجةً لاختلال تعطيل الكروموسوم X أعراضٌ تُشبه أعراض HIGM1 أو نقص المناعة المتغير الشائع . ^{[ 12 ]} من بين الأعراض المتوافقة مع متلازمة فرط IgM ما يلي: ^{[ 1 ] [ 13 ]}

• يُعدّ الالتهاب الرئوي بالمتكيسة الرئوية (PCP)، الشائع بين الرضع المصابين بمتلازمة فرط IgM، مرضًا خطيرًا. ^{[ 14 ]} يُعتبر PCP من أكثر أنواع العدوى الانتهازية شيوعًا وخطورةً لدى الأشخاص ذوي المناعة الضعيفة. يتم تشخيص العديد من حالات نقص CD40 لأول مرة بعد إصابتهم بـ PCP في السنة الأولى من حياتهم. يُعدّ هذا الفطر شائعًا، إذ يوجد في رئتي أكثر من 70% من الأشخاص الأصحاء، ومع ذلك، لا يستطيع مرضى فرط IgM مقاومته دون تناول دواء باكتريم .
• التهاب الكبد (التهاب الكبد ج)
• الإسهال المزمن
• قصور الغدة الدرقية
• قلة العدلات
• التهاب المفاصل

تُسبب عيوب جينية مختلفة متلازمة فرط IgM، والتي تُورث غالبيتها العظمى كصفة وراثية متنحية مرتبطة بالكروموسوم X، وبالتالي فإن معظم المصابين بها من الذكور. ^{[ 7 ]} يُعد IgM شكل الأجسام المضادة التي تُنتجها جميع الخلايا البائية في البداية قبل أن تخضع لتغيير الفئة نتيجة تعرضها لمستضد مُعترف به. تتحول الخلايا البائية السليمة بكفاءة إلى أنواع أخرى من الأجسام المضادة حسب الحاجة لمهاجمة البكتيريا والفيروسات ومسببات الأمراض الأخرى الغازية. أما في الأشخاص المصابين بمتلازمات فرط IgM، فتستمر الخلايا البائية في إنتاج أجسام مضادة من نوع IgM لأنها لا تستطيع التحول إلى جسم مضاد آخر. ينتج عن ذلك فرط في إنتاج أجسام IgM المضادة ونقص في إنتاج IgA و IgG و IgE . ^{[ 15 ] [ 7 ]}

يُعد CD40 مستقبلًا مُحفزًا مُشاركًا على الخلايا البائية ، وعند ارتباطه بربيطة CD40 ( CD40L )، يُرسل إشارةً إلى مستقبل الخلية البائية . ^{[ 16 ]} يُعرف الخلل في تفاعل CD40L-CD40 بين الخلايا التائية المساعدة (CD4+) والخلايا العارضة للمستضد (APCs) بأنه السبب الكامن وراء متلازمات فرط استجابة الغلوبولين المناعي M (HIGM). يُعد تفاعل CD40L-CD40 الخطوة الأولى في تحفيز الخلايا البائية لإعادة تركيب تبديل الفئة (CSR) والطفرة الجسدية المفرطة (SHM)، مما يؤدي إلى توليد أنماط متماثلة مختلفة من الغلوبولين المناعي. ^{[ 8 ]} ونتيجةً لذلك، تتأثر الاستجابة المناعية الخلطية . عندئذٍ، تُصبح بعض العوامل الضارة، وخاصةً من البكتيريا المُغلفة والسموم، أكثر عرضةً لإلحاق الضرر بالجسم. ^{[ 1 ]}

يُشخَّص متلازمة فرط IgM المرتبطة بالكروموسوم X (HIGM1) لدى الذكور الذين تظهر عليهم أعراض سريرية ومخبرية نموذجية، وذلك بتحديد طفرة جينية ممرضة في جين CD40LG من خلال الاختبارات الجينية الجزيئية . أما لدى الإناث، فتشخيص HIGM1 نادر للغاية. وعادةً ما تكون الإناث غير المتماثلات الزيجوت بدون أعراض، إلا في حالة وجود خلل في تعطيل الكروموسوم X. ^{[ 12 ]} ويمكن تشخيص متلازمة فرط IgM عبر الطرق والاختبارات التالية: ^{[ 1 ]}

• التصوير بالرنين المغناطيسي
• تصوير الصدر بالأشعة السينية
• اختبار وظائف الرئة
• فحص العقد الليمفاوية
• قياس التدفق الخلوي (تقييم وجود ووظيفة خلايا مناعية معينة، مثل الخلايا التائية والخلايا البائية)
• الاختبارات الجينية
• فحص الدم (مستويات الغلوبولين المناعي، استجابة الأجسام المضادة، تعداد الدم الكامل (CBC))

يتمثل الهدف الرئيسي في معالجة الخلل الكامن في جين CD40L أو الطفرات الجينية الأخرى المسببة لمتلازمة فرط IgM المرتبطة بالكروموسوم X. ويُعدّ تصحيح جين CD40LG بدقة في الخلايا التائية والخلايا الجذعية/الخلايا السلفية المكونة للدم (HSPC) لعلاج هذه المتلازمة مسارًا بحثيًا واعدًا. مع ذلك، لم تُفهم الفعالية العلاجية الفعلية لهذا النهج فهمًا كاملًا بعد، وتتطلب مزيدًا من البحث لتحديد إمكاناته الحقيقية. إضافةً إلى زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم، تُعدّ التدابير الداعمة ضرورية لإدارة العدوى والمضاعفات المرتبطة بمتلازمة فرط IgM. وقد يشمل ذلك الوقاية بالمضادات الحيوية ، والعلاج التعويضي بالغلوبولين المناعي، والمراقبة الدقيقة للعدوى التنفسية والمعوية. كما قد يلزم استخدام العلاج بالمضادات الحيوية، وعامل تحفيز مستعمرات المحببات ، ومثبطات المناعة ، فضلًا عن علاجات أخرى. ^{[ 7 ] [ 17 ]}

جميع أشكال متلازمة فرط IgM نادرة. وفقًا لسجل متلازمة فرط IgM المرتبطة بالكروموسوم X في الولايات المتحدة، بلغ معدل انتشار هذه المتلازمة خلال الفترة من 1984 إلى 1993 حوالي حالة واحدة لكل مليون ولادة حية. ويُقدّر معدل انتشار نقص CD40L، وهو نوع فرعي من متلازمة فرط IgM المرتبطة بالكروموسوم X، بحالتين لكل مليون من الذكور. وتتوفر بيانات محدودة حول معدل انتشار نقص AICDA، وهو نوع فرعي آخر من متلازمة فرط IgM المرتبطة بالكروموسوم X، ولكن يُعتقد أنه يصيب أقل من شخص واحد لكل مليون. وعلى الصعيد العالمي، تُشكّل جميع أشكال متلازمة فرط IgM ما يقارب 0.3% إلى 2.9% من جميع المرضى الذين تم تشخيصهم باضطرابات نقص المناعة الأولية. ^{[ 8 ]}

• نقص غاما غلوبولين الدم المرتبط بالكروموسوم X
• نقص المناعة المتغير الشائع (CVID)

• ستروبر، وارن؛ غوتسمان، سوزان ر. (2014). علم المناعة: دراسات حالات سريرية وفيزيولوجيا مرضية . جون وايلي وأولاده. ISBN 978-1-118-96600-6تم الاطلاع عليه بتاريخ 27 نوفمبر 2016 .
• كلاينمان، رونالد (2008). أمراض الجهاز الهضمي عند الأطفال (ووكر ) . دار النشر PMPH-USA. رقم ISBN 978-1-55009-364-3تم الاطلاع عليه بتاريخ 27 نوفمبر 2016 .