نقص المناعة الأولي

نقص المناعة الأولي هو اضطرابٌ يغيب فيه جزءٌ من جهاز المناعة في الجسم أو لا يعمل بشكلٍ طبيعي. ^{[ 1 ]} لكي يُعتبر النقص المناعي نقص مناعة أولي (PID)، يجب أن يكون خلقيًا، وليس ناتجًا عن عوامل ثانوية مثل أمراض أخرى، أو علاج دوائي، أو التعرض البيئي للسموم. معظم حالات نقص المناعة الأولي هي اضطرابات وراثية ؛ ويتم تشخيص أغلبها لدى الأطفال دون سن السنة، على الرغم من أن الحالات الأقل حدة قد لا تُكتشف إلا في مرحلة البلوغ. في حين أن هناك أكثر من 430 خطأً مناعيًا خلقيًا معروفًا (IEIs) اعتبارًا من عام 2019، غالبيتها العظمى من حالات نقص المناعة الأولي، إلا أن معظمها نادر جدًا. ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]} يُولد حوالي شخص واحد من بين كل 500 شخص في الولايات المتحدة مصابًا بنقص مناعة أولي. ^{[ 5 ]} يمكن أن يؤدي نقص المناعة إلى التهابات مستمرة أو متكررة، واضطرابات التهابية ذاتية، وأورام، واضطرابات في مختلف الأعضاء. تتوفر حاليًا علاجات محدودة لهذه الحالات؛ ومعظمها خاص بنوع معين من نقص المناعة الأولي. تُجري الأبحاث حاليًا تقييمًا لاستخدام عمليات زرع الخلايا الجذعية والعلاجات الجينية التجريبية كسبل علاجية في فئات فرعية محدودة من أمراض نقص المناعة الأولية. تدعم منظمات مناصرة المرضى الأفراد المصابين بنقص المناعة الأولية، وتساهم في جهود التوعية ووضع السياسات. تُعدّ المنظمة الدولية لمرضى نقص المناعة الأولية (IPOPI) منظمة عالمية غير ربحية تمثل منظمات المرضى الوطنية، وتعمل على تحسين التشخيص ، وتيسير الوصول إلى العلاج، ورفع مستوى جودة حياة الأشخاص المصابين بنقص المناعة الأولية من خلال التثقيف والمناصرة .

تختلف الأعراض الدقيقة لنقص المناعة الأولي باختلاف نوع الخلل. عمومًا، تشمل الأعراض والعلامات التي تؤدي إلى تشخيص نقص المناعة العدوى المتكررة أو المستمرة ، أو تأخر النمو نتيجةً للعدوى. قد تظهر مشاكل في أعضاء معينة (مثل أمراض الجلد، والقلب، ونمو الوجه، والجهاز الهيكلي) في بعض الحالات. بينما تُهيئ حالات أخرى للإصابة بأمراض المناعة الذاتية ، حيث يهاجم الجهاز المناعي أنسجة الجسم نفسه، أو الأورام (وأحيانًا أنواعًا محددة من السرطان ، مثل سرطان الغدد الليمفاوية ). قد تُقدم طبيعة العدوى، بالإضافة إلى السمات الأخرى، أدلةً على الطبيعة الدقيقة لخلل المناعة. ^{[ 5 ]}

بحسب التعريف، تُعزى حالات نقص المناعة الأولية إلى أسباب وراثية. قد تنجم عن خلل جيني واحد، لكن معظمها متعدد العوامل. وقد يكون سببها وراثة متنحية أو سائدة. بعضها كامن، ويتطلب محفزًا بيئيًا معينًا ليظهر، مثل وجود مادة مسببة للحساسية في البيئة. وتظهر مشاكل أخرى نتيجة لشيخوخة عمليات صيانة الجسم والخلايا.

ينبغي أن تشمل الفحوصات الأساسية التي تُجرى عند الاشتباه في نقص المناعة تعداد الدم الكامل (بما في ذلك تعداد دقيق للخلايا الليمفاوية والخلايا المحببة ) ومستويات الغلوبولين المناعي (أهم ثلاثة أنواع من الأجسام المضادة: IgG و IgA و IgM ). ^{[ 6 ] [ 5 ]}

تُجرى اختبارات أخرى حسب الاضطراب المشتبه به: ^{[ 5 ] [ 6 ]}

• تحديد كمية الأنواع المختلفة من الخلايا أحادية النواة في الدم (أي الخلايا الليمفاوية والخلايا الوحيدة ): مجموعات مختلفة من الخلايا الليمفاوية التائية (تعتمد على علامات سطح الخلية الخاصة بها، مثل CD4+ و CD8+ و CD3+ وTCRαβ و TCRγδ )، ومجموعات من الخلايا الليمفاوية البائية ( CD19 و CD20 و CD21 والغلوبولين المناعي)، والخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا الوحيدة ( CD14 +)، بالإضافة إلى علامات التنشيط: HLA-DR و CD25 و CD80 (الخلايا البائية).
• اختبارات وظائف الخلايا التائية: اختبارات جلدية لفرط الحساسية المتأخر ، واستجابات الخلايا للمحفزات والخلايا المتباينة، وإنتاج السيتوكينات بواسطة الخلايا
• اختبارات وظائف الخلايا البائية: الأجسام المضادة للتطعيمات الروتينية والعدوى الشائعة، وتحديد كمية الفئات الفرعية من الغلوبولين المناعي IgG.
• اختبارات وظيفة الخلايا البلعمية : اختزال كلوريد نيترو بلو تترازوليوم ، واختبارات الانجذاب الكيميائي ، والنشاط المبيد للجراثيم.

نظراً لندرة العديد من حالات نقص المناعة الأولية، فإن العديد من الاختبارات المذكورة أعلاه متخصصة للغاية وتجري عادةً في مختبرات الأبحاث. ^{[ 5 ]}

تم الاتفاق على معايير التشخيص في عام 1999. على سبيل المثال، يمكن تشخيص نقص الأجسام المضادة في حال انخفاض مستويات الغلوبولينات المناعية، وتكرار العدوى، وعدم قدرة الجسم على إنتاج الأجسام المضادة عند التعرض للمستضدات. كما ميّزت معايير عام 1999 بين التشخيص "النهائي" و"المحتمل" و"الممكن" لنقص المناعة الأولي. يُعتبر التشخيص "نهائيًا" عندما يكون احتمال إعادة تشخيص المريض خلال 20 عامًا أكثر من 98%؛ ويمكن الوصول إلى هذا المستوى من التشخيص من خلال الكشف عن طفرة جينية أو وجود تشوهات ظرفية محددة للغاية. أما التشخيص "المحتمل" فيُجرى عندما يتعذر إجراء تشخيص جيني، ولكن تظهر على المريض جميع الخصائص الأخرى لمرض معين؛ ويُقدّر احتمال إعادة التشخيص بعد 20 عامًا بنسبة 85-97%. وأخيرًا، يُعتبر التشخيص "ممكنًا" عندما تظهر على المريض بعض خصائص المرض فقط، وليس جميعها. ^{[ 7 ]}

يعتمد علاج نقص المناعة الأولي في المقام الأول على طبيعة الخلل. ولا يزال العلاج الجسدي للعيوب الوراثية في مراحله الأولى. ولذلك، فإن معظم العلاجات سلبية وتلطيفية، وتنقسم إلى نمطين رئيسيين: السيطرة على العدوى وتعزيز جهاز المناعة.

قد يوصى بتقليل التعرض لمسببات الأمراض، وفي كثير من الحالات قد ينصح بتناول المضادات الحيوية أو مضادات الفيروسات كإجراء وقائي.

في حالة نقص المناعة الخلطية ، قد يتوفر العلاج التعويضي بالغلوبولين المناعي على شكل غلوبولين مناعي وريدي (IVIG) أو غلوبولين مناعي تحت الجلد (SCIG). كما يُستخدم العلاج الوقائي بالمضادات الحيوية بشكل شائع لمنع التهابات الجهاز التنفسي لدى هؤلاء المرضى. ^{[ 12 ]}

في حالات اضطرابات المناعة الذاتية، قد يتم وصف علاجات مثبطة للمناعة مثل الكورتيكوستيرويدات.

بالنسبة لحالات نقص المناعة الأولية الناجمة عن طفرات جينية ، لا يوجد علاجٌ مُسبِّبٌ يُصلح هذه الطفرة. مع ذلك، يوجد خيارٌ علاجيٌّ، وهو العلاج الجيني الذي يخضع حاليًا للتجارب السريرية لعلاج بعض حالات نقص المناعة التي تُصيب الجهاز الدموي. خلال العقدين الماضيين، تمَّ تحقيق بعض النجاح في علاج مرضى يعانون من حالات نقص المناعة الأولية المُحدَّدة، بما في ذلك نقص المناعة المُركَّب الشديد المرتبط بالكروموسوم X ، ومتلازمة ويسكوت-ألدريتش ، وحالاتٍ أيضيةٍ مثل الحثل الكريات البيضاء . ^{[ 13 ]}

تطورت المعالجة الجينية في التسعينيات من استخدام نواقل الفيروسات القهقرية غاما إلى منصات نواقل ذاتية التعطيل أكثر تحديدًا حوالي عام 2006. ^{[ 14 ]} تقوم النواقل الفيروسية بإدخال تسلسلاتها عشوائيًا في الجينومات. ومع ذلك، نادرًا ما تُستخدم هذه التقنية بسبب خطر الإصابة بسرطان الدم الليمفاوي التائي بعد العلاج نتيجة لتداخلها مع جينات كابتة للأورام ^{[ 14 ]} ، ولأسباب أخلاقية. ^{[ 15 ]} لكن التقدم في المعالجة الجينية واعدٌ لمستقبل علاج حالات نقص المناعة الأولية. ^{[ 11 ]}

كشف مسح شمل 10000 أسرة أمريكية أن معدل انتشار نقص المناعة الأولي المشخص يقارب 1 من كل 1200. ولا يشمل هذا الرقم الأشخاص الذين يعانون من عيوب طفيفة في الجهاز المناعي ولم يتلقوا تشخيصًا رسميًا. ^{[ 16 ]}

تُعدّ الأشكال الخفيفة من نقص المناعة الأولي، مثل نقص الغلوبولين المناعي أ الانتقائي ، شائعة نسبيًا، حيث تبلغ نسبة الإصابة بها في مجموعات عشوائية من الأشخاص (مثل المتبرعين بالدم الأصحاء) 1:600. أما الاضطرابات الأخرى فهي أقل شيوعًا بشكل ملحوظ، حيث تتراوح نسبة الإصابة بها بين 1:100,000 و1:2,000,000. ^{[ 5 ]}

قد يكون زرع نخاع العظم ممكناً في حالات نقص المناعة المركب الشديد وحالات نقص المناعة الشديدة الأخرى. ^{[ 17 ]}

يُستخدم العلاج بالخلايا اللمفاوية التائية النوعية للفيروس (VST) للمرضى الذين خضعوا لعملية زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم ولم تنجح. وهو علاج فعال في الوقاية من العدوى الفيروسية وعلاجها بعد عملية الزرع. يعتمد هذا العلاج على استخدام خلايا تائية نشطة من المتبرع، معزولة من الخلايا التائية المتفاعلة مع المستضدات الغريبة، والتي اكتسبت مناعة ضد فيروس واحد أو أكثر. غالبًا ما تُسبب هذه الخلايا التائية من المتبرع داء الطعم ضد المضيف الحاد (GVHD)، وهو موضوع قيد البحث المستمر. تُنتج الخلايا اللمفاوية التائية النوعية للفيروس بشكل أساسي عن طريق الزراعة خارج الجسم الحي، وعن طريق تكثير الخلايا اللمفاوية التائية بعد تحفيزها بمستضدات فيروسية. ويتم ذلك باستخدام خلايا عرض المستضدات المشتقة من المتبرع. وقد ساهمت هذه الطرق الحديثة في تقليل مدة الزراعة إلى 10-12 يومًا باستخدام سيتوكينات نوعية من متبرعين بالغين أو دم الحبل السري غير المُصاب بالفيروس. يُعد هذا العلاج أسرع بكثير، وله معدل نجاح أعلى بكثير من 3-6 أشهر التي تستغرقها عملية زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم لمريض مُشخص بنقص المناعة الأولي. ^{[ 18 ]} لا تزال علاجات الخلايا اللمفاوية التائية في المرحلة التجريبية؛ وقليل منها يخضع للتجارب السريرية، ولم تتم الموافقة على أي منها من قبل إدارة الغذاء والدواء، وقد يستغرق توفرها في الممارسة السريرية سنوات أو حتى عقدًا أو أكثر.

تُعد الخلايا الجذعية المستحثة متعددة القدرات، التي يتم الحصول عليها عن طريق إعادة برمجة خلايا المرضى، مثل خلايا الدم البيضاء، أداة واعدة لدراسة هذه الأمراض وتطوير علاجات شخصية. ^{[ 19 ]}

كان نقص غاما غلوبولين الدم المرتبط بالكروموسوم X أحد أوائل حالات نقص المناعة الأولية الموصوفة، وقد اكتشفه أوجدن بروتون عام 1952. ^{[ 4 ] [ 20 ]} صُنفت حالات نقص المناعة الأولية مبدئيًا عام 1970 من قبل لجنة تابعة لمنظمة الصحة العالمية . في ذلك الوقت، حددت اللجنة 16 حالة نقص مناعة. وبحلول عام 1998، وصل العدد إلى 50 حالة. ^{[ 21 ]}

تسارع اكتشاف الأسباب الجينية الجديدة لنقص المناعة الفطرية بشكل كبير في العقد الثاني من الألفية الثانية بفضل تقنيات تسلسل الحمض النووي عالية الإنتاجية . ^{[ 22 ]} وبحلول عام 2019، تم تصنيف أكثر من 430 سببًا. ^{[ 4 ]}

• نقص المناعة
• عيوب المناعة الخلقية

• الاتحاد الدولي لجمعيات علم المناعة (IUIS)