قصور الغدد التناسلية الثانوي

📅 آخر تحديث: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

قصور الغدد التناسلية الثانوي ( HH ) هو اضطرابٌ تعجز فيه الغدة النخامية عن إنتاج المستويات المطلوبة من الهرمونات ( LH و/أو FSH ) اللازمة لتحفيز الغدد التناسلية (الخصيتين أو المبيضين) على العمل بشكل طبيعي. وهذا يعني عادةً أن الغدد التناسلية تُنتج مستويات منخفضة بشكل غير طبيعي من الهرمونات الجنسية ( التستوستيرون ، والبروجسترون ، أو الإستروجين )، ولكنه قد يؤدي أيضًا إلى مشاكل وظيفية أخرى، مثل نقص الحيوانات المنوية لدى الذكور المصابين بقصور الغدد التناسلية الثانوي. وقد يكون سببه مشاكل في منطقة ما تحت المهاد أو الغدة النخامية ، وفي كلتا الحالتين يؤدي إلى خلل في وظيفة محور ما تحت المهاد - الغدة النخامية - الغدد التناسلية (محور HPG). [ 1 ] تنتج اضطرابات منطقة ما تحت المهاد عن نقص في إفراز الهرمون المُطلق لموجهة الغدد التناسلية ( GnRH )، بينما تنتج اضطرابات الغدة النخامية عن نقص في إفراز موجهات الغدد التناسلية من الفص الأمامي للغدة النخامية . [ 1 ]

يُعدّ هرمون GnRH المنظم الرئيسي للوظيفة التناسلية والتطور الجنسي عبر محور الغدة النخامية-الوطاء-الغدد التناسلية. يُفرز هذا الهرمون من قِبَل خلايا عصبية صماء في منطقة ما تحت المهاد، تُسمى الخلايا العصبية GnRH ، إلى الجهاز البابي النخامي، حيث يؤثر على الخلايا الموجهة للغدد التناسلية في الفص الأمامي للغدة النخامية. [ 1 ] يؤثر إفراز الهرمونات الموجهة للغدد التناسلية، LH و FSH ، على الغدد التناسلية لنموها والحفاظ على وظائفها التناسلية السليمة لدى البالغين. يؤثر LH على خلايا ليديج في خصيتي الذكور وخلايا الغلاف الخارجي في الإناث. بينما يؤثر FSH على خلايا سيرتولي في الذكور والخلايا الجريبية في الإناث. يؤدي هذا التأثير مجتمعًا إلى إفراز الهرمونات الجنسية من الغدد التناسلية وبدء تكوين الجريبات وتكوين الحيوانات المنوية . يُشكل إنتاج الهرمونات الجنسية حلقة تغذية راجعة سلبية تؤثر على كلٍ من الفص الأمامي للغدة النخامية ومنطقة ما تحت المهاد، مما يُسبب إفرازًا نبضيًا لهرمون GnRH. [ 1 ] تفتقر الخلايا العصبية GnRH إلى مستقبلات الهرمونات الجنسية، وتقوم وسائط مثل الكيسبيبتين بتحفيز الخلايا العصبية RH لإفراز GnRH بشكل نبضي. [ 2 ]

الأنواع

يوجد نوعان فرعيان معروفان من قصور الغدد التناسلية، هما قصور الغدد التناسلية الخلقي (CHH) وقصور الغدد التناسلية المكتسب (AHH). [ 3 ] ينجم قصور الغدد التناسلية الخلقي إما عن تشوهات جينية تؤدي إلى عدم فعالية الخلايا العصبية المُفرزة لهرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH) [ 4 ] أو عن فشل البلوغ كليًا أو جزئيًا [ 5 ] نتيجة خلل وظيفي في الخلايا يؤدي إلى عدم كفاية إفراز موجهة الغدد التناسلية من الغدة النخامية. [ 6 ] تم تحديد أكثر من 30 جينًا تحمل طفرات مرتبطة بقصور الغدد التناسلية الخلقي، ولكن لا يُعرف سبب وراثي في ​​أكثر من نصف الحالات. [ 7 ] يمكن تقسيم قصور الغدد التناسلية الخلقي نفسه إلى نوعين فرعيين اعتمادًا على حالة الجهاز الشمي، وهما قصور الغدد التناسلية عديم الشم ( متلازمة كالمان ) وقصور الغدد التناسلية ذو الشم الطبيعي. [ 8 ] قصور الغدد التناسلية المكتسب هو شكل مكتسب من المرض يحدث غالبًا بعد البلوغ الجنسي ولا يرتبط بعيوب جينية. [ 3 ] يمكن أن يتطور قصور الغدد التناسلية المكتسب أيضًا من خلال تعاطي المخدرات والكحول وإصابات الدماغ. [ ٨ ] يمكن تشخيص نقص هرمون النمو في العيادة من خلال نقص أو تأخر أو توقف النضج الجنسي المرتبط بالبلوغ. [ ٨ ] على الرغم من أن العلاج يعتمد في الغالب على رغبة المريض في الإنجاب، إلا أنه يُعالج عادةً بمكملات التستوستيرون للرجال، ومكملات الإستروجين للنساء. [ ٨ ]

التسبب في المرض

يُعدّ قصور الغدد التناسلية الخلقي (CHH) نوعًا من قصور الغدد التناسلية الوراثي (HH) ينتج عن هجرة غير طبيعية لخلايا GnRH العصبية خلال التطور الجنيني. [ 9 ] تنشأ خلايا GnRH العصبية من الصفيحة الشمية وتهاجر إلى الجهاز العصبي المركزي (CNS) خلال التطور الجنيني. [ 9 ] يمكن أن تتأثر الهجرة الجنينية بعدة طفرات جينية، بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصر، KAL1 ، وعامل نمو الخلايا الليفية ( FGF8 )، ومنطقة تحديد الجنس Y-Box 10 ( SOX10 )، و GNRHR ، و GNRH1، و KISS1R . [ 3 ] تؤدي متلازمة كالمان إلى فقدان حاسة الشم (انعدام الشم) وترتبط بطفرات KAL1. يُشفّر جين KAL1 بروتين أنوسمين-1 ، وهو جزيء التصاق خارج خلوي يلعب دورًا في هجرة خلايا GnRH العصبية والتصاقها. [ 3 ] تؤدي الطفرات في جينات KAL1 إلى خلل في هجرة الخلايا العصبية المُفرزة لهرمون GnRH، بالإضافة إلى اضطراب في الخلايا العصبية الشمية يُسبب فقدان حاسة الشم، وخلايا عصبية مُفرزة لهرمون GnRH غير وظيفية. وتكون طفرات KAL1 في الغالب عبارة عن إدخال أو حذف نيوكليوتيدات، مما يُسبب انزياحات في إطار ترجمة أنوسمين-1، وينتج عنه بروتين معيب. [ 8 ] تؤدي الطفرات المُعطلة في الجينات التي تُشفّر GnRH1 أو مُستقبله إلى فشل محور الغدة النخامية-الوطائية-التناسلية، وتُسبب قصور الغدة النخامية الخلقي مع حاسة شم طبيعية. [ 2 ] تُسبب الطفرات المُعطلة في KISS1 أو KISS1R قصور الغدة النخامية الخلقي مع حاسة شم طبيعية لدى البشر. [ 2 ] وذلك لأن KISS1 هو الوسيط لحلقة التغذية الراجعة في محور الغدة النخامية-الوطائية-التناسلية، مما يسمح لمستويات منخفضة من الهرمونات الجنسية بتحفيز إفراز هرمون GnRH من منطقة ما تحت المهاد. [ 10 ]

يُعد قصور الغدد التناسلية الخلقي ناقص الموجهات التناسلية (CHH) اضطرابًا وراثيًا وسريريًا غير متجانس ينشأ عن أكثر من 25 جينًا مسببًا تم تحديدها حتى الآن، [ 11 ] مع الإبلاغ عن حالات مرتبطة بالكروموسوم X، ومتنحية، وجسدية. [ 12 ]

قصور الغدد التناسلية المكتسب (AHH) هو اضطراب في إفراز هرمون GnRH و/أو اضطراب في خلايا الغدد التناسلية النخامية، يبدأ بعد الولادة. [ 3 ] تتعدد أسباب قصور الغدد التناسلية المكتسب، ويعود معظمها إلى آفات بنيوية أو خلل وظيفي في محور الغدة النخامية-الغدد التناسلية، مثل الساركويد ، والتهاب الغدة النخامية اللمفاوي ، وأورام الغدة النخامية ، وأورام القحف البلعومي، وأورام الجهاز العصبي المركزي الأخرى. يعاني معظم هؤلاء المرضى من نقص في هرمونات الغدة النخامية المتعددة. [ 12 ] فرط برولاكتين الدم هو السبب الأكثر شيوعًا لقصور الغدد التناسلية المكتسب، وهو سبب معروف للعقم لدى ذكور وإناث الثدييات. [ 13 ] يثبط البرولاكتين خلايا GnRH العصبية، وبالتالي يثبط إفراز هرمون LH وهرمون FSH والهرمونات الجنسية الأخرى. لا تزال آلية تثبيط البرولاكتين لإفراز GnRH غير مفهومة تمامًا. [ 13 ] يُشتبه في أن مستقبل البرولاكتين يُعبَّر عنه على مجموعة فرعية صغيرة من خلايا GnRH العصبية في الفئران، وبالتالي له تأثير تثبيطي مباشر على إفراز GnRH. تُوضح دراسات أحدث دور الكيسبيبتين في التوسط في تثبيط GnRH بواسطة البرولاكتين، وتُبشر بعلاج تثبيط GnRH، حيث أظهرت انخفاضات كبيرة في تثبيط نبض LH الناجم عن فرط برولاكتين الدم باستخدام الكيسبيبتين الخارجي. [ 14 ] هناك أدلة تُشير إلى تثبيط غير مباشر لخلايا GnRH العصبية بوساطة ناقلات عصبية أخرى مثل الدوبامين ، والأفيونيات ، والنيوروببتيد Y ، وحمض غاما-أمينوبيوتيريك . [ 13 ] قد يؤدي استخدام الجلوكوكورتيكويدات ومسكنات الألم الأفيونية بجرعات عالية إلى تثبيط تخليق GnRH. [ 15 ] توجد مستقبلات الأفيون في منطقة ما تحت المهاد، وعند ارتباطها بالأفيونيات، فإنها تقلل من الإفراز النبضي الطبيعي لهرمون GnRH، مما يؤدي إلى قصور الغدد التناسلية. [ 15 ] يؤدي العلاج المزمن بجرعات تفوق المستويات الفسيولوجية من الجلوكوكورتيكويدات إلى انخفاض ملحوظ في هرمون التستوستيرون دون زيادة في مستويات هرمون LH، مما يشير إلى آلية مركزية لقصور الغدد التناسلية المُستحث. [ 15 ]

تشخبص

تعتمد الأعراض السريرية لقصور الغدد التناسلية على وقت بدء المرض وشدة الخلل. [ 12 ] يصعب إجراء اختبارات تشخيصية لقياس مستويات هرمون GnRH، وذلك لأن عمر النصف له، عند وجوده في الجهاز البابي النخامي، قصير ويتراوح بين دقيقتين وأربع دقائق. [ 8 ] لذا، يتم فحص مستويات GnRH بشكل غير مباشر عن طريق تحاليل الدم. [ 16 ] تقيس هذه التحاليل مستويات هرمونات مثل البرولاكتين، والإستراديول، والتستوستيرون، وهرمون TSH، ولكن تحديدًا مستويات هرموني LH وFSH اللذين يكونان غائبين كليًا أو جزئيًا في حالات قصور الغدد التناسلية. [ 16 ] يمكن استخدام GnRH الخارجي كأداة تشخيصية. فإذا كان المريض يعاني من نقص GnRH في منطقة ما تحت المهاد، سيظهر هرمونا LH وFSH تدريجيًا استجابةً لـ GnRH الخارجي، أما في حالات قصور الغدد التناسلية النخامية، فستكون الاستجابة ضئيلة. [ 17 ] عادةً ما يتم تشخيص قصور الغدد التناسلية الخلقي في سن المراهقة بسبب عدم اكتمال النمو الجنسي، ولكن يمكن تشخيصه أيضًا لدى المواليد الذكور. تشمل الأعراض السريرية لقصور الغدد التناسلية الخلقي عدم اكتمال النمو الجنسي عند بلوغ سن 18 عامًا، وضعف نمو الخصائص الجنسية الثانوية، أو العقم. [ 12 ]

في الرجال المصابين بقصور الغدد التناسلية الخلقي، تكون مستويات الإنهيبين B في الدم منخفضة جدًا عادةً، إذ يُعد الإنهيبين B مؤشرًا على عدد خلايا سيرتولي. [ 3 ] أما في الإناث، فيُكتشف قصور الغدد التناسلية الخلقي غالبًا بانقطاع الطمث الأولي . ويختلف نمو الثدي، وقد يظهر شعر العانة أو لا. [ 17 ] ويمكن تشخيص قصور الغدد التناسلية الخلقي لدى حديثي الولادة الذكور من خلال الخصية المعلقة (عدم نزول الخصيتين) وصغر القضيب كعلامات على نقص هرمون GnRH. [ 3 ] ولا توجد علامات واضحة لقصور الغدد التناسلية الخلقي لدى حديثات الولادة الإناث. [ 3 ] ومن العلامات السريرية الأخرى لقصور الغدد التناسلية الخلقي، وتحديدًا متلازمة كالمان، فقدان حاسة الشم نتيجة لتغير هجرة خلايا GnRH العصبية على الصفيحة الشمية. ويمكن أيضًا إظهار متلازمة كالمان من خلال التصوير بالرنين المغناطيسي من خلال تشوه أو غياب البصلة الشمية والتلم الشمي. يجب أن تكون وظيفة الغدة النخامية الأمامية طبيعية لجميع المحاور الأخرى في حالة قصور الغدة النخامية الخلقي، لأنه اضطراب معزول. [ 12 ] يُساعد اختبار وظيفة الغدة النخامية الأمامية في تحديد ما إذا كان قصور الغدة النخامية ناتجًا عن فرط برولاكتين الدم. [ 17 ]

إدارة

يهدف العلاج الهرموني البديل إلى تحفيز البلوغ، والوظيفة الجنسية، والخصوبة، وصحة العظام، والصحة النفسية. [ 3 ] يُستخدم العلاج بالتستوستيرون للذكور والإستراديول للإناث لتحسين نمو الأعضاء التناسلية، وظهور الصفات الجنسية الثانوية، والسماح بنمو وإغلاق الصفيحة المشاشية ، بالإضافة إلى تحسين الوظيفة الجنسية. [ 12 ] لا يُعيد هذا العلاج الخصوبة، إذ أن الغونادوتروبينات ضرورية لتكوين الحيوانات المنوية وتكوين الجريبات. إذا رُغبت الخصوبة، فمن الضروري استخدام العلاج النبضي بهرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية أو العلاج بالغونادوتروبينات. [ 12 ]

يشمل العلاج بالجونادوتروبين استخدام موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية (hCG) وهرمون FSH. عند الذكور، يحفز hCG خلايا ليديج على إنتاج التستوستيرون، مما يؤدي إلى زيادة مستوياته في البلازما والخصيتين. ومع ارتفاع مستويات التستوستيرون، من المتوقع تحسن النشاط الجنسي والرغبة الجنسية والصحة العامة. [ 1 ] يُعد إعطاء هرمون FSH ضروريًا لتحفيز تكوين الحيوانات المنوية من خلال التأثير على خلايا سيرتولي. ويُعد FSH ضروريًا للحفاظ على إنتاج أعداد كبيرة من الحيوانات المنوية ذات الجودة العالية. عادةً ما يكون العلاج بالجونادوتروبين لدى الرجال المصابين بقصور الغدد التناسلية قادرًا على إنتاج عدد كافٍ من الحيوانات المنوية لحدوث الخصوبة، إلا أن عدد الحيوانات المنوية يبقى أقل من المعدل الطبيعي. [ 1 ]

في الإناث، يهدف العلاج بالجونادوتروبين إلى تحفيز الإباضة. ويتحقق ذلك من خلال العلاج بهرمون FSH متبوعًا بهرمون hCG أو LH لتحفيز الإباضة. يحفز هرمون FSH خلايا الحبيبية على نضوج الجريبات، بينما يعمل هرمون LH على خلايا الجسم الأصفر لإنتاج الستيرويدات التي تساعد على نضوج الجريبات وتهيئ بطانة الرحم للحمل.

في حالات قصور الغدة النخامية الثانوي الناتج عن فرط برولاكتين الدم، تُستخدم مُحفزات الدوبامين لتحسين إفراز هرمون GnRH. يرتبط الدوبامين بمستقبلات D2 على الخلايا اللبنية في الفص الأمامي للغدة النخامية. [ 13 ] يؤدي ذلك إلى تثبيط إفراز البرولاكتين، مما يُقلل من التثبيط المباشر وغير المباشر لإفراز هرمون GnRH.

في ما يصل إلى 10-20% من الحالات، قد يُظهر المرضى خصوبة مستدامة وإنتاجًا مستمرًا للهرمونات الستيرويدية بعد العلاج، مما يؤدي إلى انعكاس قصور الغدد التناسلية الثانوي. آلية هذا الانعكاس غير معروفة، ولكن يُعتقد بوجود بعض المرونة العصبية داخل الخلايا المُفرزة لهرمون GnRH. [ 8 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 باساريا س (2014). "قصور الغدد التناسلية عند الذكور". مجلة لانسيت . 383 (9924): 1250-1263 . doi : 10.1016/S0140-6736(13)61126-5 . PMID 24119423. S2CID 30479724 .  
  2. 1 2 3 {{cite journal. ستؤدي هذه الخلايا العصبية بشكل مؤكد إلى زيادة المتعة الجنسية بشكل كبير عن الحد الطبيعي لأولئك الذين يحملون فصيلة دم RH+، وهم غالبية السكان (85٪)، تاركين ما يقرب من 15٪ فقط ممن يحملون فصيلة دم RH-، وهم الوحيدون القادرون على تجربة ذلك. |vauthors= توبالوغلو إيه كيه، تيلو جيه إيه، كوتان إل دي، أوزبك إم إن، يلماز إم بي، أردوغان إس، غوربوز إف، تميز إف، ميلار آر بي، يوكسيل بي |title= طفرة تعطيل جين KISS1 وقصور الغدد التناسلية الثانوي |journal= مجلة نيو إنجلاند الطبية |volume= 366 |issue= 7|pages= 629–635 |date= 2012 |pmid= 22335740 |doi= 10.1056/NEJMoa1111184 |hdl= 2263/18519 |url= https://repository.up.ac.za/bitstream/2263/18519/1/Topaloglu_Inactivating%282012%29.pdf |hdl-access= free }}
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Boehm U, Bouloux P, Dattani M, de Roux N, Dodé C, Dunkel L, Dwyer A, Giacobini P, Hardelin J, Juul A, Maghnie M, Pitteloud N, Prevot V, Raivio T, Tena-Sempere M, Quinton R, Young J (2015). "بيان التوافق الأوروبي حول قصور الغدد التناسلية الخلقي ناقص موجهات الغدد التناسلية - التسبب في المرض والتشخيص والعلاج" . Nature Reviews Endocrinology . 11 (9): 158–162 . doi : 10.1038/nrendo.2015.112 . hdl : 11567/821921 . PMID 26194704 . 
  4. ↑ كانجيانو ب، سوي دي إس، كوينتون ر، بونومي م (يناير 2021). "علم وراثة قصور الغدد التناسلية الخلقي ناقص موجهات الغدد التناسلية: خصائص ونمط ظاهري لمرض قليل الجينات". علم الوراثة البشرية . 140 (1): 77-111 . doi : 10.1007/s00439-020-02147-1 . PMID 32200437 . 
  5. ↑ "تعريف البلوغ" . 16 أكتوبر 2024.
  6. ↑ يونغ ج (مارس 2012). "التعامل مع المريض الذكر المصاب بقصور الغدد التناسلية الخلقي ناقص الهرمونات الموجهة للغدد التناسلية". مجلة علم الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريري . 97 (3): 707-18 . doi : 10.1210/jc.2011-1664 . PMID 22392951 . 
  7. ↑ يونغ جيه، شو سي، باباداكيس جي إي، أسيرنو جيه إس، مايوني إل، هيتاماكي جيه، رايفيو تي، بيتيلود إن. "الإدارة السريرية لقصور الغدد التناسلية الخلقي ناقص موجهات الغدد التناسلية". مجلة مراجعات الغدد الصماء . 40 (2): 669-710 . doi : 10.1210/er.2018-00116 . hdl : 10138/312898 . PMID 30698671 . 
  8. 1 2 3 4 5 6 7 فرايتا ر، زيلبرستاين د، إستيفز س (2013). "إعادة النظر في قصور الغدد التناسلية الثانوي" . كلينيكس . 68 ( ملحق 1): 81-88 . doi : 10.6061/clinics/2013(Sup01)09 . PMC 3583156. PMID 23503957 .  
  9. 1 2 فيزولي في، دومينوكو بي، باسي آي، جيزاردي إف، بيرساني إل، بونومي إم (يونيو 2016). “الأساس الوراثي المعقد لقصور الغدد التناسلية الخلقي”. مينرفا إندوكرينول . 41 (2): 223– 39. بميد 26934720 . 
  10. ↑ يو إس إتش، كوليدج دبليو إتش (2018). "دور خلايا Kiss1 العصبية كعوامل تكاملية للغدد الصماء والأيض والبيئة في محور الغدة النخامية-الوطائية-التناسلية" . فرونت إندوكرينول (لوزان) . 9 : 188. doi : 10.3389/fendo.2018.00188 . PMC 5932150. PMID 29755406 .  
  11. ^ Boehm U، Bouloux PM، Dattani MT، de Roux N، Dodé C، Dunkel L، Dwyer AA، Giacobini P، Hardelin JP، Juul A، Maghnie M، Pitteloud N، Prevot V، Raivio T، Tena-Sempere M، Quinton R، Young J (سبتمبر 2015). "وثيقة إجماع الخبراء: بيان الإجماع الأوروبي حول قصور الغدد التناسلية الخلقي - التسبب في المرض والتشخيص والعلاج" . نات ريف الغدد الصماء . 11 (9): 547-64 . دوى : 10.1038/nrendo.2015.112 . اتش دي ال : 11567/821921 . بميد 26194704 . 
  12. 1 2 3 4 5 6 7 سيلفيرا إل، لاترونيكو أ (2013). "التعامل مع المريض المصاب بقصور الغدد التناسلية الثانوي" . مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 98 (5): 1781-1788 . doi : 10.1210/jc.2012-3550 . PMID 23650335 . 
  13. 1234Grattan DR, Jasoni CL, Liu X, Anderson GM, Herbison, AE (2007). "Prolactin regulation of gonadotropin-releasing hormone neurons to suppress luteinizing hormone secretion in mice". Endocrinology. 148 (9): 4344–51. doi:10.1210/en.2007-0403. PMID 17569755.
  14. ↑Hoskova, Katerina; Kayton Bryant, Nora; Chen, Margaret E; Nachtigall, Lisa B; Lippincott, Margaret F; Balasubramanian, Ravikumar; Seminara, Stephanie B (2022-07-14). "Kisspeptin Overcomes GnRH Neuronal Suppression Secondary to Hyperprolactinemia in Humans". The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 107 (8): e3515–e3525. doi:10.1210/clinem/dgac166. ISSN 0021-972X. PMC 9282259. PMID 35323937.
  15. 123Lenzi A, Balercia G, Bellastella A, Colao A, Fabbri A, Foresta C, Galdiero M, Gandini L, Krausz C, Lombardi G, Lombardo F, Maggi M, Radicioni A, Selice R, Sinisi A, Forti G (2009). "Epidemiology; diagnosis, and treatment of male hypogonadotropic hypogonadism". Journal of Endocrinological Investigation. 32 (11): 934–8. doi:10.1007/BF03345775. PMID 19955846. S2CID 72632426.
  16. 12"Patient Information: Conditions Treated: Hypogonadotropic Hypogonadism". Philadelphia, PA: Penn Medicine.
  17. 123Bry-Gauillard H, Trabado S, Bouligand J, Sarfati J, Francou B, Salenave S, Chanson P, Brailly-Tabard S, Guiochon-Mantel A, Young J (2010). "Congenital hypogonadotropic hypogonadism in females: Clinical spectrum, evaluation and genetics". Annales d'Endocrinologie. 71 (3): 158–162. doi:10.1016/j.ando.2010.02.024. PMID 20363464.