JJC8-088

📅 آخر تحديث: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

JJC8-088 هو مثبط لإعادة امتصاص الدوبامين (DRI) مشتق من دواء مودافينيل المحفز لليقظة . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]

يتمتع هذا المركب بألفة أعلى بكثير لناقل الدوبامين (DAT) مقارنةً بالمودافينيل (Ki = 6.72  نانومتر مقابل 2600  نانومتر؛ أي 387 ضعفًا). [ 2 ] وعلى عكس المودافينيل ونظائره الأخرى ، التي تُعدّ مثبطات إطلاق الدوبامين غير النمطية، فإن JJC8-088 مثبط إطلاق دوبامين نمطي يُشبه الكوكايين . [ 1 ] [ 3 ] وله تأثيرات منشطة نفسية قوية تُشبه الكوكايين ، ويُحدث زيادات قوية ومعتمدة على الجرعة في مستويات الدوبامين في النواة المتكئة ، كما يُمكن للحيوانات تناوله ذاتيًا بسهولة ، ويُستخدم كبديل للكوكايين. [ 1 ] [ 3 ]

على غرار الكوكايين، ولكن على عكس مودافينيل ونظائره الأخرى، يعمل JJC8-088 على تثبيت ناقل الدوبامين (DAT) في هيئة مفتوحة مواجهة للخارج. [ 1 ] وقد طُرحت نظرية مفادها أن مثبطات إطلاق الدوبامين الشبيهة بالكوكايين قد تعمل في الواقع كعوامل مُطلقة للدوبامين، أي كمضادات عكسية لناقل الدوبامين ، بدلاً من كونها مجرد حاصرات للناقل . [ 4 ]

إضافةً إلى انجذابه لناقل الدوبامين (DAT)، يتميز المركب JJC8-088 بانجذاب ضعيف لناقل السيروتونين (SERT) (Ki = 213  نانومتر؛ أقل بـ 32 مرة من انجذابه لناقل الدوبامين) ولناقل النورأدرينالين (NET) (Ki = 1950  نانومتر؛ أقل بـ 290 مرة من انجذابه لناقل الدوبامين). [ 2 ] كما يرتبط بانجذاب عالٍ بمستقبل سيجما 1 ( Ki = 41.6 نانومتر )  . [ 5 ]

يتمتع هذا الدواء بألفة عالية تجاه هدف hERG المضاد ( تركيز التثبيط النصفي IC50 = 130 نانومتر)، وقد يُسبب سمية قلبية ، [ 6 ] [ 7 ] مما قد يُؤدي إلى خطر الإصابة بنوبة قلبية في حال استخدامه لأغراض ترفيهية. [ 8 ] [ 9 ] 

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 4 تاندا جي، هيرسي إم، هيمبل بي، شي زد إكس، نيومان إيه إتش (فبراير 2021). " المودافينيل ونظائره التركيبية كمثبطات غير نمطية لامتصاص الدوبامين وأدوية محتملة لاضطراب تعاطي المنشطات النفسية" . الرأي الحالي في علم الأدوية . 56 : 13-21 . doi : 10.1016/j.coph.2020.07.007 . PMC 8247144. PMID 32927246 .  
  2. 1 2 3 أغاروال إس، مورتنسن أو في (2023). "اكتشاف وتطوير روابط ناقلات أحادي الأمين". تطوير الأدوية في الطب النفسي . التقدم في علم الأحياء العصبي. المجلد 30. الصفحات 101-129 . doi : 10.1007/978-3-031-21054-9_4 . ISBN   978-3-031-21053-2. PMC 10074400 . PMID 36928847 .  
  3. 1 2 3 هيرسي إم، بيكون إيه كيه، بيلي إل جي، كوجيانو إم إيه، نيومان إيه إتش، ليجيو إل، وآخرون . (2021). "اضطراب استخدام المنشطات النفسية، هدف علاجي لم يتحقق: هل يمكن للمودافينيل أن يسد الفجوة؟" . فرونتيرز إن نيوروساينس . 15 656475. doi : 10.3389/fnins.2021.656475 . PMC 8187604. PMID 34121988 .   
  4. ↑ هيل دي جيه، جوسدن جيه، سميث إس إل (ديسمبر 2014). "التأثير العكسي لناقل إعادة امتصاص الدوبامين (DAT) - فرضية جديدة لتفسير علم الأدوية الغامض للكوكايين". علم الأدوية العصبية . 87 : 19-40 . doi : 10.1016/j.neuropharm.2014.06.012 . PMID 24953830 . 
  5. ↑ نيومان إيه إتش، كو تي، جوردان سي جيه، بونيفازي إيه، شي زد إكس (يناير 2021). "أدوية جديدة، أهداف قديمة: تعديل نظام الدوبامين لعلاج اضطرابات تعاطي المنشطات النفسية" . المراجعة السنوية لعلم الأدوية والسموم . 61 : 609-628 . doi : 10.1146/annurev - pharmtox-030220-124205 . PMC 9341034. PMID 33411583 .  
  6. ↑ لي كيه إتش، فانت إيه دي، غو جيه، غوان إيه، جونغ جيه، كودايبرجينوفا إم، وآخرون . (سبتمبر 2021). " نحو تقليل تقارب مثبطات ناقل الدوبامين مع قناة hERG باستخدام نهج مشترك للتعلم الآلي والنمذجة الجزيئية" . مجلة المعلومات الكيميائية والنمذجة . 61 (9): 4266-4279 . doi : 10.1021/acs.jcim.1c00856 . PMC 9593962. PMID 34420294. من خلال مجموعة التحقق هذه من مثبطات ناقل الدوبامين، لاحظنا أن زوجًا من النظائر ذات البنى الكيميائية المتشابهة ، JJC8-01646 وJJC8-08813 (تشابه تانيموتو = 0.62، الشكل S6)، لهما اتجاهات معاكسة في التقارب مع ناقل الدوبامين وقناة hERG. يتمتع JJC8-088 بتقارب أعلى بحوالي 90 ضعفًا من JJC8-016 في DAT (Ki = 2.6 و 234.4 نانومتر، على التوالي)، ولكنه يتمتع بتقارب أقل بحوالي ضعفين من JJC8-016 في hERG (IC50 = 0.13 و 0.06 ميكرومتر، على التوالي).   
  7. ↑ كو تي سي، كاو جيه، وون إس جيه، غو جيه، كاماتشو-هيرنانديز جي إيه، أوكوروم إيه في، وآخرون . (فبراير 2024). "سلسلة من أمينات ( [ 1,1'-ثنائي فينيل ] -2-يل)ميثيل)سلفينيل ألكيل الحلقية كعوامل مثبطة جديدة وعالية الألفة لناقل الدوبامين غير النمطي مع انخفاض نشاط hERG" . مجلة ACS لعلم الأدوية والعلوم الانتقالية . 7 (2): 515-532 . doi : 10.1021/acsptsci.3c00322 . PMC 10863442. PMID 38357284 .   
  8. ↑ فوروتاني ك (نوفمبر 2023). "تسهيل تنشيط قناة hERG بواسطة مثبطها: آلية للحد من خطر اضطراب النظم القلبي الناجم عن الأدوية" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 24 (22) 16261. doi : 10.3390/ijms242216261 . PMC 10671758. PMID 38003453 .  
  9. ↑ كريانزا تي إم، ديلري بي، أنكونا إن، لينتيني جي، سافيانو إم، مانجياتوردي جي إف (سبتمبر 2021). " التنبؤ بالسمية القلبية المرتبطة بـ hERG بناءً على البنية: دراسة مرجعية" . مجلة المعلومات الكيميائية والنمذجة . 61 (9): 4758-4770 . doi : 10.1021/acs.jcim.1c00744 . PMC 9282647. PMID 34506150 .