عامل إطلاق الدوبامين

مُحفز إطلاق الدوبامين ( DRA ) هو نوع من الأدوية التي تحفز إطلاق الدوبامين في الجسم و/أو الدماغ . ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]}

لا توجد حاليًا أي عوامل مُحرِّرة انتقائية للدوبامين معروفة. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} ومع ذلك، توجد عوامل مُحرِّرة غير انتقائية للدوبامين، بما في ذلك عوامل إطلاق النورأدرينالين والدوبامين ( NDRAs) مثل الأمفيتامين والميثامفيتامين ، وعوامل إطلاق السيروتونين والنورأدرينالين والدوبامين ( SNDRAs ) مثل MDMA والميفيدرون ، وعوامل إطلاق السيروتونين والدوبامين (SDRAs) مثل 5-كلورو-αMT و BK-NM-AMT . ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 7 ]}

يُعد مثبط إعادة امتصاص الدوبامين (DRI) نوعًا وثيق الصلة من الأدوية . ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]} وعلى عكس مضادات مستقبلات الدوبامين (DRAs)، توجد العديد من مثبطات إعادة امتصاص الدوبامين الانتقائية المعروفة. ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]} ومن أمثلة مثبطات إعادة امتصاص الدوبامين الانتقائية: أمينيبتين ، ومودافينيل ، وفانوكسيرين . ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

لا توجد حاليًا أي مُحفزات إطلاق دوبامين انتقائية وفعّالة معروفة. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} ويعود عدم وجود مُحفزات إطلاق دوبامين انتقائية معروفة إلى صعوبة فصل ألفة ناقل الدوبامين (DAT) عن ألفة ناقل النورأدرينالين (NET) مع الحفاظ على قدرة الإطلاق في الوقت نفسه. ^{[ 6 ]} فعلى الرغم من تقييم أكثر من 350 مركبًا، فقد أُفيد في عام 2007 أنه من المستحيل عمليًا فصل إطلاق النورأدرينالين عن إطلاق الدوبامين. ^{[ 6 ]} وبحلول عام 2014، لم يتم تحديد أي مُحفزات إطلاق دوبامين انتقائية، على الرغم من فحص ما يقرب من 1400 مركب. ^{[ 7 ] [ 3 ]} وبالمثل، في حين أن عوامل إطلاق النورأدرينالين الانتقائية بشكل معتدل معروفة (على سبيل المثال، تفضيل إطلاق النورأدرينالين على الدوبامين بمقدار 10 إلى 20 ضعفًا تقريبًا)، ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 14 ] [ 15 ]} لم يتم تحديد أي عوامل إطلاق نورأدرينالين انتقائية للغاية. ^{[ 7 ]} يُعزى عدم القدرة على تحديد عوامل إطلاق الدوبامين الانتقائية إلى أوجه التشابه التطورية القوية بين ناقل الدوبامين (DAT) وناقل النورأدرينالين (NET). ^{[ 6 ]} على الرغم من عدم تحديد أي عوامل إطلاق دوبامين انتقائية، فقد وُصفت عوامل إطلاق السيروتونين الانتقائية، وإن كانت مصحوبة بتنشيط مستقبلات السيروتونين ، في عام 2014. ^{[ 10 ]} ووُصفت عوامل إطلاق السيروتونين الانتقائية التي لا تُظهر تنشيطًا معروفًا لمستقبلات السيروتونين، مثل BK-NM-AMT ، بحلول عام 2019. ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}  

على الرغم من عدم وجود مُحرِّرات انتقائية للدوبامين معروفة حاليًا، إلا أن هناك العديد من المُحرِّرات غير الانتقائية للدوبامين والنورأدرينالين ( مُحرِّرات النورأدرينالين والدوبامين أو NDRAs ) والمُحرِّرات غير الانتقائية للسيروتونين والنورأدرينالين والدوبامين ( مُحرِّرات السيروتونين والنورأدرينالين والدوبامين أو SNDRAs). ^{[ 8 ] [ 9 ]} من الأمثلة على مُحرِّرات النورأدرينالين الرئيسية المُنشِّطات النفسية الأمفيتامين والميثامفيتامين ، بينما يُعد الميثيلين ديوكسي ميثامفيتامين ( MDMA) مثالًا على مُحرِّرات السيروتونين والنورأدرينالين والدوبامين. ^{[ 8 ] [ 9 ]} تُستخدم هذه الأدوية بشكل متكرر لأغراض ترفيهية وتُصنَّف ضمن المواد المُسيئة للتعاطي . تُستخدم مُحرِّرات الدوبامين، بما في ذلك مُحرِّرات النورأدرينالين، ونظريًا أيضًا مُحرِّرات الدوبامين الانتقائية، في علاج اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط (ADHD). ^{[ 19 ]} تُعدّ مُحفزات إطلاق الدوبامين الانتقائية (SDRAs)، مثل 5-كلورو-αMT ، أقل شيوعًا، وهي غير انتقائية لإطلاق الدوبامين، ولكن تم تطويرها أيضًا. ^{[ 10 ] [ 20 ]} تُعتبر التريبتامينات ، مثل 5-كلورو-αMT، الهيكل الوحيد المعروف لإطلاق الدوبامين الذي يُطلق الدوبامين باستمرار وبقوة أكبر من النورإبينفرين. ^{[ 16 ]}

قد يكون لمثبطات استرداد الدوبامين الانتقائية تأثيرات سريرية مختلفة في علاج اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط (ADHD) مقارنةً بمثبطات استرداد النورأدرينالين والدوبامين (NDRAs) مثل الأمفيتامينات ومثبطات استرداد النورأدرينالين والدوبامين (NDRIs) مثل ميثيل فينيدات المستخدمة حاليًا. ^{[ 19 ]} على سبيل المثال، قد تتمتع هذه المثبطات بانتقائية علاجية محسّنة عن طريق تقليل أو إزالة الآثار الجانبية القلبية الوعائية والتحاكي الودي لمثبطات استرداد النورأدرينالين والدوبامين. ^{[ 21 ]}

تُعتبر الأمفيتامينات ، مثل ديكستروأمفيتامين وديكستروميثامفيتامين ، من مُحفزات مستقبلات النورأدرينالين المتوازنة نسبيًا، ولكنها تُطلق النورأدرينالين بقوة أكبر من الدوبامين بمقدار ضعفين إلى ثلاثة أضعاف . ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 15 ] [ 22 ]} ومع ذلك، وجدت دراسات أخرى أن ديكستروأمفيتامين وديكستروميثامفيتامين متساويان تقريبًا في الفعالية أو يميلان قليلًا لصالح الدوبامين من حيث إطلاق النورأدرينالين مقارنةً بالدوبامين. ^{[ 1 ] [ 23 ]} هناك عدد من مضادات مستقبلات النورإبينفرين (NDRAs) التي يُحتمل أن تكون أكثر توازناً، بما في ذلك ليفوميثكاثينون ( l -MC)، ^{[ 15 ]} 3-كلوروأمفيتامين (3-CA؛ PAL-304)، ^{[ 1 ] [ 24 ]} 3-كلوروميثكاثينون (3-CMC؛ كلوفيدرون؛ PAL-434)، ^{[ 25 ]} و2 -فينيلمورفولين (2-PM؛ PAL-632)، ^{[ 26 ]} ، ويبدو أن جميعها متساوية تقريبًا في قدرتها على تحفيز إطلاق الدوبامين مقابل النورإبينفرين. يبدو أن بعض مركبات NDRAs، بما في ذلك cis -4-methylaminorex ( cis -4-MAR)، ^{[ 27 ] [ 28 ]} 3-chlorophenmetrazine (3-CPM؛ PAL-594)، ^{[ 29 ] [ 26 ]} و naphthylmetrazine (PAL-704)، ^{[ 26 ]} تطلق الدوبامين بقوة أكبر من النورإبينفرين بحوالي 2 إلى 3 مرات، وبالتالي قد تكون من بين أكثر مركبات NDRAs انتقائية للدوبامين المعروفة.

يُعدّ البيمولين ، وهو دواءٌ ذو بنيةٍ مشابهةٍ لأدوية الأمينوركس ، منبهًا يُستخدم لعلاج اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط، ويُقال إنه يعمل كمثبط انتقائي لإعادة امتصاص الدوبامين (DRI) ومحفز انتقائي لإطلاق الدوبامين (DRA)، ولكنه يُقال إنه يُحفز إطلاق الدوبامين بشكلٍ ضعيفٍ فقط. ^{[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]} وتشير بعض الأدلة المخبرية ، وإن كانت متضاربة، إلى أن الأمينيبتين ، وهو مضاد اكتئاب ومثبط انتقائي معتدل لإعادة امتصاص الدوبامين، قد يُحفز، بالإضافة إلى تثبيط إعادة امتصاص الدوبامين، إطلاق الدوبامين قبل المشبكي بشكلٍ انتقائي دون التأثير على إطلاق النورأدرينالين أو السيروتونين. ^{[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]} ومع ذلك، فإن الأمينيبتين أكبر من الحد الأدنى المعروف لحجم البنية الصغيرة لعوامل إطلاق أحادي الأمين ، ^{[ 3 ]} مما يُشير إلى أنه قد لا يكون في الواقع محفزًا لإطلاق الدوبامين.

على الرغم من عدم وجود وصف محدد لمثبطات إطلاق الدوبامين الانتقائية، إلا أن 2-فلوروميثكاثينون (2-FMC) يُعد استثناءً محتملاً. ^{[ 16 ]} إذ تبلغ قيمة تركيزه الفعال النصفي (EC50 ₎ لإطلاق الدوبامين 48.7 نانومولار، ولكنه يحفز إطلاق 85% فقط من _{النورأدرينالين} عند تركيز 10 ميكرومولار. ^{[ 16 ]} وللمقارنة، تبلغ قيم EC50 لمثبط إطلاق النورأدرينالين، الميثكاثينون ، 49.9 نانومولار لإطلاق الدوبامين و22.4 نانومولار لإطلاق النورأدرينالين، ويحفز إطلاق 100% من النورأدرينالين عند تركيز 10 ميكرومولار. ^{[ 16 ] [ 1 ]} لذا، بالمقارنة مع الميثكاثينون، يبدو أن 2-FMC أكثر انتقائية أو فعالية في تحفيز إطلاق الدوبامين مقارنةً بإطلاق النورأدرينالين. ^{[ 16 ] [ 1 ]} على أي حال، لا يبدو أن _قيمة EC50 لمركب 2-FMC لتحفيز إطلاق النورأدرينالين متاحة. ^{[ 16 ]} علاوة على ذلك، في حالة أخرى، أطلق الدواء ذو ​​الصلة 3-ميثوكسي ميثكاثينون (3-MeOMC) 68% فقط من النورأدرينالين عند تركيز 10 ميكرومولار، ومع ذلك، _فقد تم تقديم قيمة EC50 للدواء تبلغ 111 نانومولار لتحفيز إطلاق النورأدرينالين في منشور آخر. ^{[ 36 ] [ 37 ]}       

• عامل إطلاق أحادي الأمين
• عامل إطلاق النورأدرينالين والدوبامين
• عامل إطلاق السيروتونين والدوبامين
• عامل إطلاق السيروتونين والنورأدرينالين والدوبامين
• عامل إطلاق النورأدرينالين
• عامل إطلاق السيروتونين

• الوسائط المتعلقة بعوامل إطلاق الدوبامين على ويكيميديا ​​كومنز