مستقبل سيجما-1

يُعد مستقبل سيجما -1 ( σ1R ) ، أحد نوعي مستقبلات سيجما ، بروتينًا مرافقًا في الشبكة الإندوبلازمية _، يعمل على تنظيم إشارات الكالسيوم عبر مستقبل IP3 . ^{[ 5 ]} في البشر، يُشفّر مستقبل سيجما _{-1 بواسطة} جين SIGMAR1 . ^{[ 6 ] [ 7 ]}

مستقبل سيغما ₁ هو بروتين غشائي يُعبَّر عنه في أنواع عديدة من الأنسجة، ويتركز بشكل خاص في مناطق معينة من الجهاز العصبي المركزي. ^{[ 8 ]} وقد ثبت تورطه في العديد من الظواهر، بما في ذلك وظائف القلب والأوعية الدموية، والفصام ، والاكتئاب السريري ، وآثار تعاطي الكوكايين ، والاضطراب ثنائي القطب ، والسرطان. ^{[ 9 ] [ 10 ]} وهناك معلومات كثيرة معروفة عن قوة ارتباط مئات المركبات الاصطناعية بمستقبل سيغما ₁ .

لم يتم بعد تحديد الرابط الداخلي لمستقبل سيغما ₁ بشكل قاطع، ولكن وُجد أن الأمينات النزرة التريبتامينية والستيرويدات العصبية النشطة تُنشط هذا المستقبل. ^{[ 11 ]} يرتبط البروجسترون بشكل خاص ، وكذلك التستوستيرون ، وكبريتات البريغنينولون ، وثنائي ميثيل تريبتامين (DMT)، وكبريتات ديهيدرو إيبي أندروستيرون (DHEA-S) بمستقبل سيغما _1. ^{[ 12 ]}

مستقبل سيغما ₁ في الثدييات هو بروتين غشائي متكامل يتكون من 223 حمضًا أمينيًا . ^{[ 13 ]} على الرغم من وجوده في الثدييات، إلا أنه لا يُظهر أي تشابه في التسلسل مع بروتينات الثدييات الأخرى. ومع ذلك، فإنه يتشارك في 30% من تطابق التسلسل و69% من التشابه مع ناتج جين ERG2 في الخميرة، وهو إنزيم إيزوميراز الستيرول C8–C7 الذي يشارك في مسار التخليق الحيوي للإرغوستيرول . يكشف تحليل الخصائص الكارهة للماء عن وجود ثلاث مناطق كارهة للماء داخل مستقبل سيغما _1. ^{[ 14 ]} نُشرت البنية البلورية لمستقبل سيغما ₁ البشري لأول مرة في عام 2016. ^{[ 15 ]}

مستقبل سيجما-1 هو بروتين غشائي متكامل صغير وفريد ​​من نوعه، يتمركز بشكل أساسي في الشبكة الإندوبلازمية . وهو يختلف بنيويًا عن جميع البروتينات الثديية الأخرى المعروفة. وقد أظهرت البنى البلورية عالية الدقة أن المستقبل يشكل ثلاثيًا متجانسًا، حيث يتكون كل بروتومير من حلزون غشائي واحد في الطرف الأميني ، ونطاق برميل بيتا شبيه بالكوبين يحتوي على موقع ارتباط الليجاند، وحزمة حلزونية مزدوجة على شكل حرف V في الطرف الكربوكسيلي تعمل كغطاء لهذا الجيب. ^{[ 16 ] [ 17 ]} جيب ​​ارتباط الليجاند محفوظ للغاية وكاره للماء في الغالب ، ومحمي من البيئة المائية. تلعب بقايا أساسية مثل Glu172 وAsp126 أدوارًا حاسمة في تنسيق تفاعلات الليجاند. ^{[ 17 ]} يُمكّن هذا التنظيم البنيوي المستقبل من الارتباط بمجموعة واسعة من الليجاندات والتفاعل مع العديد من البروتينات المؤثرة. يُعتقد أن التغيرات البنيوية في نطاق البرميل بيتا والغطاء الحلزوني تُنظم وصول الليجاند وتفعيل المستقبل. ^{[ 16 ] [ 17 ]} يدعم تركيب المستقبل وظيفته كبروتين مرافق ومنظم للعديد من مسارات الإشارات داخل الخلايا. ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}

تُعزى إلى مستقبل σ1 مجموعة متنوعة من الوظائف الفيزيولوجية المحددة _. ومن أهمها تنظيم إطلاق أيونات الكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ ، وتنظيم انقباض خلايا عضلة القلب، وتثبيط قنوات ^{البوتاسيوم} ذات البوابات الفولتية . ^{[ 19 ]} لا تزال أسباب هذه التأثيرات غير مفهومة تمامًا، على الرغم من ربط مستقبلات σ1 بشكل غير مباشر بمجموعة واسعة من مسارات نقل الإشارة. وقد اقتُرحت روابط بين مستقبلات σ1 _{وبروتينات G} ، مثل مضادات مستقبل σ1 _التي تُظهر ارتباطًا عالي الألفة حساسًا لـ GTP؛ ^{[ 20 ]} ومع ذلك، توجد أيضًا بعض الأدلة التي تُعارض فرضية اقتران بروتين G. ^{[ 21 ]} وقد تبين أن مستقبل σ1 يظهر في مُركب مع قنوات البوتاسيوم ذات البوابات الفولتية ( ^Kv1.4 _و Kv1.5 ₎ ، مما يُؤدي إلى فكرة أن مستقبلات σ1 _{هي وحدات فرعية} مساعدة. ^{[ 22 ]} يبدو أن مستقبلات σ1 تتواجد مع مستقبلات IP3 على الشبكة الإندوبلازمية ^{[ 23 ]} _، حيث يُحتمل أن تُساهم في منع إجهاد الشبكة الإندوبلازمية في الأمراض التنكسية العصبية. ^{[ 24 ]} كما تبين أن مستقبلات σ1 تظهر في مناطق غنية بالجالاكتوسيراميد في الشبكة الإندوبلازمية للخلايا الدبقية قليلة التغصن الناضجة _. [ ₂₅ ] ^{وقد دفع النطاق} الواسع وتأثير ارتباط الليجاند بمستقبلات σ1 _البعض إلى الاعتقاد بأن هذه _{المستقبلات} هي مُضخِّمات لنقل الإشارات داخل الخلايا. ^{[ 26 ]}

أُشير مؤخرًا إلى دور مستقبل سيغما _-1 في تكوين الأوتوفاجوسومات ^{[ 27 ]} ونضجها. ^{[ 28 ]} والالتهام الذاتي عملية واسعة النطاق للحفاظ على التوازن الداخلي، وعمليات أيضية، ومراقبة جودة السيتوبلازم، وتؤثر على العديد من وظائف الخلية. ^{[ 29 ]} يستهدف بروتين nsp6 الخاص بفيروس SARS-CoV-2 مستقبل سيغما _-1 ^{[ 30 ] [ 27 ]} لتثبيط تكوين الأوتوفاجوسومات ^{[ 27 ]} ، باعتبارها عملية تنافس الفيروس على الأغشية الخلوية الداخلية التي يحتاجها الفيروس للتكاثر. وقد أدى هذا، إلى جانب الآثار المفيدة الملحوظة لمُحفز مستقبل سيغما-1 ومثبط استرداد السيروتونين الانتقائي فلوفوكسامين لدى مرضى عدوى SARS-CoV-2 ^{[ 31 ]} ، إلى فرضية مفادها أن مستقبل سيغما-1 قد يكون هدفًا لعلاج SARS-CoV-2. ^{[ 32 ]}

يُعرَّف مستقبل σ1 بخصائصه الدوائية الفريدة. في عام 1976 _، أفاد مارتن بأن تأثيرات N-أليل نورميتازوسين (SKF-10,047) لا يمكن أن تُعزى إلى نشاط مستقبلات μ و κ (المُسماة نسبةً إلى الحرف الأول من اسمي مُرتبطاتها الانتقائية ، المورفين والكيتازوسين على التوالي)، واقترح نوعًا جديدًا من مستقبلات الأفيون ؛ σ (نسبةً إلى الحرف الأول من SKF-10,047). ^{[ 33 ]} إلا أنه تم التخلي عن تصنيف الأفيون لاحقًا لعدم امتلاكه بنية مستقبلات الأفيون المقترنة بالبروتين G المتعارف عليها ، وأصبح يُشار إلى هذا المستقبل ببساطة باسم مستقبل _σ1 . وُجد أن له ألفةً تجاه المتصاوغات الفراغية (+) لعدد من البنزومورفانات ( مثل البنتازوسين (+) والسيكلازوسين (+) )، بالإضافة إلى العديد من المواد الكيميائية المؤثرة على الحالة النفسية ذات البنية والخصائص الدوائية المختلفة، مثل الهالوبيريدول (الذي يحجب هذا المستقبل بشكل لا رجعة فيه ^{[ 34 ]} ) والكوكايين ، والستيرويدات العصبية مثل البروجسترون . ^{[ 26 ]} غالبًا ما تتبع الدراسات الدوائية التي تُجرى على ناهضات مستقبلات سيغما ₁ منحنى استجابة للجرعة على شكل جرس. ^{[ 35 ]} لذا، ينبغي توخي الحذر عند تصميم التجارب واختيار جرعات الروابط.

تتمتع الروابط التالية بألفة عالية لمستقبل σ ₁ وتمتلك انتقائية ارتباط عالية على النوع الفرعي σ ₂ : ^{[ 36 ]}

وقد ارتبطت الطفرات في جين SIGMAR1 بضمور العضلات الشوكي البعيد من النوع 2. ^{[ 48 ]}

حظي مستقبل سيغما-1 باهتمام كبير ودوره في الأمراض التنكسية العصبية المرتبطة بالتقدم في السن، مثل مرض الزهايمر . وقد لوحظ ازدياد كثافة مستقبلات سيغما-1 خلال الشيخوخة الطبيعية. إلا أنه في أمراض مثل الزهايمر ، يبدو أن هناك انخفاضًا في التعبير عن مستقبل سيغما-1. وقد أشير إلى أن استهداف مستقبل سيغما-1، إلى جانب مستقبلات أخرى، قد يُحسّن من بقاء الخلايا العصبية ووظائفها في الأمراض التنكسية العصبية. ^{[ 35 ]} كما أشير إلى تنشيط الالتهام الذاتي كآلية لاحقة مرتبطة بتنشيط مستقبل سيغما-1. ^{[ 49 ]}

تم استحداث فئران معدلة وراثيًا تفتقر إلى مستقبلات سيغما ₁ في عام 2003 لدراسة تأثيرات ثنائي ميثيل تريبتامين الداخلي . ومن الغريب أن هذه الفئران لم تُظهر أي نمط ظاهري واضح. ^{[ 56 ]} ولكن كما هو متوقع، افتقرت إلى الاستجابة الحركية للرابط سيغما (+)-SKF-10,047، وأظهرت استجابة منخفضة للألم الناجم عن الفورمالين. وقد تركزت التكهنات على قدرة مستقبلات أخرى من عائلة سيغما ( مثل سيغما ₂ ، ذات خصائص ارتباط مماثلة) على التعويض عن نقص مستقبل سيغما _1. ^{[ 56 ]}

• مستقبل سيجما-2

57. Déciga-Campos M، Melo-Hernández LA، Torres-Gómez H، Wünsch B، Schepmann D، González-Trujano ME، Espinosa-Juárez J، López-Muñoz FJ، Navarrete-Vázquez G. تصميم وتوليف N-(benzylpiperidinyl)-4-fluorobenzamide: نظير هالوبيريدول يقلل من ألم الأعصاب عبر عداء مستقبلات σ1. علوم الحياة. 2020 15 مارس؛245:117348. دوى: 10.1016/j.lfs.2020.117348. النشر الإلكتروني 2020 23 يناير. PMID 31981633.

• مستقبل سيجما-1+ في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• موقع جين SIGMAR1 البشري في متصفح جينوم UCSC .
• تفاصيل جين SIGMAR1 البشري في متصفح جينوم UCSC .