KLK6

الكاليكرين-6 هو بروتين يُشفّر في الإنسان بواسطة جين KLK6 . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} يُعرف الكاليكرين-6 أيضًا باسم نيوروسين، أو بروتياز M، أو hK6، أو زيم. وهو عبارة عن تسلسل من 223 حمضًا أمينيًا، مُشتق من شكله الأصلي المكون من 244 حمضًا أمينيًا، ويحتوي على ببتيد إشارة أولية مكون من 16 حمضًا أمينيًا وببتيد تنشيط مكون من 5 أحماض أمينية . ^{[ 9 ]}

الكاليكرينات هي مجموعة فرعية من بروتيازات السيرين ذات وظائف فيزيولوجية متنوعة. تشير أدلة متزايدة إلى أن العديد من الكاليكرينات متورطة في التسرطن، وبعضها يمتلك إمكانات كعلامات حيوية جديدة للسرطان وأمراض أخرى . هذا الجين هو واحد من خمسة عشر عضوًا في عائلة الكاليكرينات الفرعية، ويقع ضمن مجموعة على الكروموسوم 19. يتم تنظيم الإنزيم المشفر بواسطة الهرمونات الستيرويدية. في زراعة الأنسجة، وُجد أن الإنزيم يُنتج شظايا مولدة للأميلويد من البروتين السلائف للأميلويد ، مما يشير إلى احتمال تورطه في مرض الزهايمر . تم تحديد العديد من المتغيرات النسخية الناتجة عن التضفير البديل، والتي تشفر أشكالًا بروتينية مختلفة لهذا الجين. ^{[ 8 ]}

يتكون التركيب الثانوي من 13 صفيحة بيتا مطوية ، و2 حلزون ألفا ، و23 حلزون 10 _، و8 مناطق حلقية. من حيث تسلسل الأحماض الأمينية، يُعدّ hK6 الأكثر تشابهًا مع بروتياز الدماغ النخاعي (MSP) ، الذي ينتمي إلى عائلة جينات الكفلكرين في الفئران. يستهدف كل من MSP وhK6 الرابطة الببتيدية التي يليها الأرجينين، ويقومان بقطع أنفسهما تلقائيًا عند مواقع الأرجينين. ^{[ 10 ]}

مع ذلك، من الناحية التركيبية، يشبه إنزيم hK6 إلى حد كبير إنزيم التربسين الموجود في الأبقار/الثيران. تحيط بالموقع النشط حلقات قصيرة تتجه بعيدًا عن موقع الارتباط. في موقع الارتباط، توجد الأحماض الأمينية من 189 إلى 195، ومن 214 إلى 220، ومن 224 إلى 228، بالإضافة إلى الأحماض الأمينية أسبارتات، وهيستيدين، وسيرين. ^{[ 10 ]}

يُعدّ تراكم بروتين ألفا-سينوكلين شائعًا في حالات الخرف المصاحب لأجسام ليوي ، ومرض باركنسون ، وضمور الأجهزة المتعددة ، حيث يُستخدم كمؤشر حيوي للعدوى. لذا، فإن تحلل هذا البروتين ضروري للوقاية من العدوى. في عينات من أدمغة الفئران، استُخدمت مثبطات البروتياز لتحديد البروتين المسؤول عن تحلل ألفا-سينوكلين. وقد أثرت مثبطات سيرين بروتياز المختلفة ( أبروتينين ، وفينيل ميثيل سلفونيل فلورايد ، وليوبيبتين ، و4- (2-أمينوإيثيل)-بنزين سلفونيل فلورايد ) بشكل ملحوظ على مسار التحلل، مما يُبرر ضرورة وجود سيرين بروتياز لتحليل ألفا-سينوكلين.

تم إدخال مثبط الكاليكرين إلى عينات الفئران، وقد نجح في تثبيط وظيفة الكاليكرين. كما أُجريت دراسات مخبرية باستخدام الكاليكرين النقي على بروتين ألفا-سينوكلين، وقد أثبت فعاليته في تحطيم هذا البروتين. يُظهر كل من التثبيط والنشاط الإنزيمي الناجح في المختبر أن الكاليكرين هو إنزيم التحلل. ^{[ 11 ]}

على الرغم من مساهمة إنزيم hK6 في الوقاية من الأمراض، إلا أنه قد يُسهم أيضًا في انتشار الخلايا السرطانية الخبيثة. وباعتباره إنزيمًا مُحللًا، فإنه قادر على تحليل بروتينات المصفوفة خارج الخلوية في كل من الخلايا الطبيعية والخلايا السرطانية، مما يُعزز قدرتها على الهجرة وإرسال الإشارات. فعلى سبيل المثال، يتفاعل الفيبرونيكتين مع الجزيئات الأساسية أثناء محاولة الخلايا السرطانية الهجرة؛ ومن خلال تحليله، تتمكن الخلايا السرطانية من الهجرة والالتصاق وإرسال إشارة إلى خلايا سرطانية أخرى. ^{[ 12 ]}

تشكل الأحماض الأمينية Asp-102 و His-57 و Ser-195 ثلاثيًا حفزيًا لتحليل رابطة ببتيدية محددة، حيث يكون Arg باتجاه الطرف الأميني (N) وحمض أميني عام باتجاه الطرف الكربوكسيلي (C). ^{[ 13 ]} ويُعتقد أنها تتبع مسارًا مشابهًا لمسار بروتيازات السيرين الأخرى . ^{[ 14 ]}

1. يقوم الهيستيدين بإزالة البروتون من السيرين
2. يحل السيرين محل الرابطة الأميدية
3. يؤدي بروتون الهيستيدين إلى جعل الأمين مجموعة مغادرة أفضل، وينهار الأنيون الأكسجيني لتشكيل الإستر.
4. يدخل الماء إلى الثلاثي ويكسر الرابطة الإسترية، مما يؤدي إلى إطلاق السيرين.

• قاعدة بيانات MEROPS الإلكترونية للببتيدازات ومثبطاتها: S01.236