مسار الكينورينين

يُعرف هذا الاضطراب الوراثي النادر للغاية أيضًا باسم نقص الكينورينينيز ، وينتج عن خلل في إنزيم الكينورينينيز، مما يؤدي إلى انسداد مسار تحويل التربتوفان إلى أحادي نيوكليوتيد حمض النيكوتينيك (NaMN). ونتيجة لذلك، لا يُصبح التربتوفان مصدرًا للنياسين ، وبالتالي لا يُنتج NAD ، مما يؤدي إلى الإصابة بالبلاجرا (نقص النياسين). يُعرف عن هذا الاضطراب نوعان: أحدهما يستجيب لفيتامين ب _{6 والآخر} لا يستجيب له. يُفرز المرضى المصابون بهذا الاضطراب كميات زائدة من حمض الزانثورينيك، وحمض الكينورينيك، و3-هيدروكسي كينورينين، والكينورينين بعد تناول التربتوفان، ويُقال إنهم يعانون من تسرع القلب، وعدم انتظام التنفس، وانخفاض ضغط الدم الشرياني، وترنح المخيخ، وتأخر النمو، والغيبوبة، واختلال وظائف الأنابيب الكلوية، والحماض الكلوي أو الأيضي، وقد يؤدي ذلك إلى الوفاة. كان الشذوذ الكيميائي الحيوي الوحيد الملحوظ لدى المرضى المصابين هو فرط كينورينين البول الشديد، والذي يظهر فقط خلال فترات الغيبوبة أو بعد إعطاء البروتين عن طريق الوريد. وقد تم تصحيح هذا الاضطراب مؤقتًا بجرعات كبيرة من فيتامين ب ₆ . انخفض نشاط إنزيم الكينورينينيز في الكبد بشكل ملحوظ، وقد استُعيد هذا النشاط بشكل كبير بإضافة فوسفات البيريدوكسال. ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]}

قد ينتج انخفاض مستوى إنزيم كينورينين 3-أحادي الأكسجيناز (KMO) عن تعدد الأشكال الجينية ، أو السيتوكينات ، أو كليهما. ^{[ 17 ] [ 18 ]} يؤدي نقص إنزيم KMO إلى تراكم الكينورينين، وإلى تحول في مسار استقلاب التربتوفان نحو حمض الكينورينيك وحمض الأنثرانيليك . ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]}

يؤدي نقص واحد أو أكثر من الإنزيمات في مسار الكينورينين إلى تراكم نواتج أيضية وسيطة، والتي قد تُسبب آثارًا تبعًا لتركيزها ووظيفتها وعلاقتها المتبادلة مع نواتج أيضية أخرى. ^{[ 19 ]} على سبيل المثال، يرتبط نقص إنزيم كينورينين 3-أحادي الأكسجيناز باضطرابات في الدماغ (مثل الفصام واضطرابات التشنجات اللاإرادية) والكبد. ^{[ 22 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 23 ] [ 24 ]} عادةً ما تكون الآلية الكامنة وراء هذه الملاحظة عبارة عن انسداد أو اختناق في واحد أو أكثر من الإنزيمات في مسار الكينورينين، نتيجة لتأثيرات إنزيم إندولامين 2،3-ديوكسيجيناز (IDO) وإنزيم تريبتوفان 2،3-ديوكسيجيناز (TDO)، و/أو نتيجة لتعدد الأشكال الجينية التي تُصيب جينات مُحددة. ^{[ 19 ] [ 18 ] [ 25 ] [ 21 ]} تم وصف حالات خلل وظيفي في خطوات متميزة من مسار الكينورينين (مثل الكينورينين، وحمض الكينورينيك ، وحمض الكينولينيك ، وحمض الأنثرانيليك ، و3-هيدروكسي كينورينين) لعدد من الاضطرابات، على سبيل المثال: ^{[ 26 ]}

• الخرف الناتج عن فيروس نقص المناعة البشرية
• متلازمة توريت
• اضطرابات التشنجات اللاإرادية
• اضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط (ADHD) ^{[ 27 ]}
• الاضطرابات النفسية ^{[ 5 ] [ 6 ]} (مثل الفصام ، ^{[ 5 ] [ 7 ]} اضطراب الاكتئاب الشديد ، ^{[ 8 ] [ 5 ]} اضطراب ثنائي القطب ، ^{[ 1 ] [ 5 ] [ 2 ] [ 8 ]} اضطرابات القلق )
• تصلب متعدد
• مرض هنتنغتون
• اعتلالات الدماغ
• استقلاب الدهون
• استقلاب الدهون في الكبد
• الذئبة الحمامية الجهازية
• بيلة حمض الجلوتاريك
• نقص فيتامين ب ₆
• متلازمة فرط الحمضات والألم العضلي
• كوفيد طويل الأمد ^{[ 28 ] [ 29 ]}

يُجري العلماء أبحاثًا حول دور اضطراب هذا المسار في الشيخوخة، والأمراض التنكسية العصبية، والاضطرابات النفسية، واضطرابات الأعراض الجسدية، ومتلازمة التعب المزمن. ^{[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 2 ] [ 1 ]}

لوحظت تغيرات في نسبة الكينورينين إلى التربتوفان في العديد من الأمراض، مثل التهاب المفاصل ، وفيروس نقص المناعة البشرية / الإيدز ، والاضطرابات النفسية العصبية، ^{[ 1 ] [ 6 ] [ 2 ]} والسرطان والالتهابات. ^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]} كما تُعد نسبة الكينورينين/التربتوفان مؤشرًا على نشاط إنزيم إندولامين 2،3-ديوكسيجيناز (IDO). ^{[ 38 ] [ 39 ]}