تعدد أشكال الجينات

يقال إن الجين متعدد الأشكال إذا احتل أكثر من أليل واحد موقع هذا الجين داخل مجموعة سكانية. ^{[1] بالإضافة إلى وجود أكثر من أليل واحد في موقع محدد، يجب أن يحدث كل أليل أيضًا في المجموعة السكانية بمعدل لا يقل} عن 1٪ حتى يتم اعتباره متعدد الأشكال بشكل عام. ^[2]

يمكن أن تحدث تعددات الأشكال الجينية في أي منطقة من الجينوم. غالبية تعددات الأشكال صامتة، مما يعني أنها لا تغير وظيفة الجين أو تعبيره. ^[3] بعض تعددات الأشكال مرئية. على سبيل المثال، في الكلاب، يمكن أن يحتوي الموضع E على أي من خمسة أليلات مختلفة، تُعرف باسم E وE ^m وE ^g وE ^h وe. ^[4] تساهم التركيبات المتنوعة لهذه الأليلات في التصبغ والأنماط التي تُرى في معاطف الكلاب. ^[5]

يمكن أن يؤدي متغير متعدد الأشكال من الجين إلى التعبير غير الطبيعي أو إلى إنتاج شكل غير طبيعي من البروتين؛ وقد يتسبب هذا الشذوذ في حدوث مرض أو يرتبط به. على سبيل المثال، يشفر متغير متعدد الأشكال من الجين الذي يشفر الإنزيم CYP4A11 ، حيث يحل الثيميدين محل السيتوزين في موضع نوكليوتيد الجين 8590، بروتين CYP4A11 الذي يحل محل الفينيل ألانين بالسرين في موضع الأحماض الأمينية للبروتين 434. ^[6] وقد قلل هذا البروتين المتغير من نشاط الإنزيم في استقلاب حمض الأراكيدونيك إلى حمض إيكوسانويد المنظم لضغط الدم ، حمض 20-هيدروكسي إيكوساتيراينويك . وقد أظهرت إحدى الدراسات أن البشر الذين يحملون هذا المتغير في أحد أو كلا جينات CYP4A11 لديهم زيادة في حدوث ارتفاع ضغط الدم والسكتة الدماغية الإقفارية ومرض الشريان التاجي . ^[6]

ومن الجدير بالذكر أن الجينات التي تشفر معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) هي في الواقع أكثر الجينات تعددًا للأشكال المعروفة. تشارك جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي في الجهاز المناعي وتتفاعل مع الخلايا التائية . يوجد أكثر من 32000 أليل مختلف من جينات معقد التوافق النسيجي الرئيسي البشرية من الفئتين الأولى والثانية، وقد تم تقدير وجود 200 متغير في موضع HLA-B HLA-DRB1 وحده. ^[7]

من الممكن الحفاظ على بعض تعدد الأشكال عن طريق موازنة الاختيار .

القاعدة العامة التي تُستخدم أحيانًا هي تصنيف المتغيرات الجينية التي تحدث بنسبة أقل من 1% من تواتر الأليلات على أنها طفرات وليس تعدد أشكال. ^[8] ومع ذلك، نظرًا لأن تعدد الأشكال قد يحدث عند تواتر أليلات منخفض، فهذه ليست طريقة موثوقة للتمييز بين الطفرات الجديدة وتعدد الأشكال. ^[9] الطفرة هي تغيير في تسلسل جيني موروث.

• في الكائنات وحيدة الخلية، لا يوجد فرق.
• في الكائنات متعددة الخلايا التي تتكاثر عن طريق التكاثر الجنسي، لا تنتقل جميع الطفرات تقريبًا إلى الأجيال اللاحقة. قد تنتقل الطفرة إلى النسل أو لا تنتقل (على سبيل المثال، إذا كانت الطفرة تحدث في بعض الخلايا المتكاثرة التي ليست جزءًا من الخلايا الجرثومية ، فلن يحمل أي من النسل الطفرة).
  • على سبيل المثال، قد تحدث طفرة في خلية الجلد نتيجة للضوء فوق البنفسجي مما يؤدي إلى تكوين ثنائي الثيامين الذي لا يتم إصلاحه بشكل صحيح قبل أن تخضع خلية الجلد للانقسام الفتيلي.
  • وهذا يختلف تمامًا عن الطفرة التي تحدث أثناء الانقسام الاختزالي ، والتي يمكن أن تنتقل لاحقًا إلى الأجيال القادمة، ومن المفيد جدًا أن نكون واضحين عند مناقشة الطفرات سواء كانت طفرة جسدية أو طفرة جرثومية. ^[10]

في حالة الطفرات الصامتة لا يوجد تغيير في اللياقة البدنية، والضغوط المسؤولة عن توازن هاردي وينبرج ليس لها تأثير على تراكم تعدد الأشكال الصامت بمرور الوقت . في أغلب الأحيان، تعدد الأشكال هو التباين في نوكليوتيد واحد (SNP)، ولكن يمكن أيضًا أن يكون إدراجًا أو حذفًا لنيوكليوتيد واحد أو أكثر، وتغييرات في عدد مرات تكرار تسلسل قصير أو أطول (كلاهما شائع في أجزاء من الحمض النووي التي لا تشفر مباشرة لبروتين، مثل تعدد الأشكال النوكليوتيدية، ولكن يمكن أن يكون لها تأثيرات كبيرة على التعبير الجيني ). ^{[11] [12]} تعدد الأشكال الذي يؤدي إلى تغيير في اللياقة البدنية هو طحن مطحنة التطور عن طريق الانتقاء الطبيعي . تبدأ جميع تعددات الأشكال الجينية كطفرة، ولكن فقط إذا كانت جرثومية وليست قاتلة يمكن أن تنتشر في مجموعة سكانية. يتم تصنيف تعدد الأشكال على أساس ما يحدث على مستوى الطفرة الفردية في تسلسل الحمض النووي (أو تسلسل الحمض النووي الريبي في حالة فيروسات الحمض النووي الريبي )، وما هو تأثير الطفرة على النمط الظاهري (أي صامتة أو تؤدي إلى بعض التغيير في الوظيفة أو التغيير في اللياقة). يتم تصنيف تعدد الأشكال أيضًا على أساس ما إذا كان التغيير في تسلسل البروتين الناتج أو في تنظيم التعبير عن الجين، والذي يمكن أن يحدث في المواقع التي تكون عادةً أعلى المنبع ومجاورة للجين، ولكن ليس دائمًا. ^{[13] [11]}

يمكن التعرف على تعدد الأشكال في المختبر باستخدام مجموعة متنوعة من الطرق. تستخدم العديد من الطرق تفاعل البوليميراز المتسلسل لتضخيم تسلسل الجين. بمجرد التضخيم، يمكن اكتشاف تعدد الأشكال والطفرات في التسلسل عن طريق تسلسل الحمض النووي ، إما بشكل مباشر أو بعد الفحص بحثًا عن التباين باستخدام طريقة مثل تحليل تعدد أشكال تكوين السلسلة المفردة . ^[14]

يمكن أن يكون تعدد الأشكال أي اختلاف في التسلسل. ومن الأمثلة على ذلك:

• تعد تعددات أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) تغيرات في النوكليوتيدات المفردة تحدث في الجينوم في مكان معين. تعد تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة الشكل الأكثر شيوعًا للتنوع الجيني . ^[15]
• تتكون عمليات الإدخال/الحذف صغيرة الحجم (Indels) من عمليات إدخال أو حذف للقواعد الموجودة في الحمض النووي. ^[16]
• العناصر المتكررة متعددة الأشكال. يمكن للعناصر القابلة للنقل النشطة أيضًا أن تسبب تعدد الأشكال عن طريق إدخال نفسها في مواقع جديدة. على سبيل المثال، تتسبب العناصر المتكررة من عائلات Alu و LINE1 في تعدد الأشكال في الجينوم البشري. ^[17]
• الميكروساتلايت عبارة عن تكرارات من 1 إلى 6 أزواج قاعدية من تسلسل الحمض النووي. تُستخدم الميكروساتلايت عادةً كعلامات جزيئية خاصة لتحديد العلاقة بين الأليلات ^[18]

تنتج العديد من الأمراض البشرية المختلفة عن تعدد الأشكال. تلعب تعدد الأشكال أيضًا دورًا مهمًا كعوامل خطر لتطور المرض. ^[19] أخيرًا، تعدد الأشكال في عملية التمثيل الغذائي للأدوية ، وخاصةً إنزيمات السيتوكروم بي 450 ، والبروتينات المشاركة في نقل الأدوية (سواء إلى الجسم، أو إلى مناطق محمية من الجسم مثل الدماغ، أو إفرازها) وكذلك في بروتينات مستقبلات سطح الخلية المحددة يغير من تأثير الأدوية المختلفة. ^[13] هذا مجال سريع التطور لأبحاث سلامة الأدوية. ^{[20] [21]} أصبحت الموارد مثل HapMap و DbSNP و Ensembl و DNA Data Bank of Japan و DrugBank و Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) و GenBank وأجزاء أخرى من قاعدة بيانات تسلسل النوكليوتيدات الدولية للتعاون أمرًا بالغ الأهمية في الطب الشخصي وعلم المعلومات الحيوية وعلم الصيدلة الجينية . ^[22]

تم اكتشاف تعدد الأشكال في إكسونات XPD المتعددة. يشير XPD إلى " xeroderma pigmentosum group D" ويشارك في آلية إصلاح الحمض النووي المستخدمة أثناء تكرار الحمض النووي . يعمل XPD عن طريق قطع وإزالة أجزاء من الحمض النووي التي تضررت بسبب أشياء مثل تدخين السجائر واستنشاق المواد المسرطنة البيئية الأخرى . ^[23] Asp312Asn و Lys751Gln هما تعدد الأشكال الشائعان لـ XPD والتي تؤدي إلى تغيير في حمض أميني واحد. ^[24] تم ربط هذا الاختلاف في أليلات Asn و Gln بالأفراد الذين لديهم كفاءة إصلاح الحمض النووي المنخفضة. ^[25] أجريت العديد من الدراسات لمعرفة ما إذا كانت هذه القدرة المنخفضة على إصلاح الحمض النووي مرتبطة بزيادة خطر الإصابة بسرطان الرئة. فحصت هذه الدراسات جين XPD في مرضى سرطان الرئة من مختلف الأعمار والجنسين والعرق وسنوات العبوات . قدمت الدراسات نتائج مختلطة، من استنتاج أن الأفراد المتماثلين في أليل Asn أو المتماثلين في أليل Gln لديهم خطر متزايد للإصابة بسرطان الرئة، ^[26] إلى عدم العثور على أهمية إحصائية بين المدخنين الذين لديهم تعدد أشكال الأليل وقابليتهم للإصابة بسرطان الرئة . ^[27] لا يزال البحث جاريًا لتحديد العلاقة بين تعدد أشكال XPD وخطر الإصابة بسرطان الرئة.

باعتباره حجر الزاوية في الطب الشخصي لعلاج السرطان ، أصبح تحليل التسلسل مهمًا بشكل متزايد لفهم الطفرات المحددة التي تشارك في سرطان الفرد، مثل تلك اللازمة لاختيار أهداف جزيئية محددة مثل الطفرات في مستقبلات مختلفة، ولكن أيضًا فهم تعدد الأشكال التي ورثوها والتي تلعب أدوارًا مهمة في التشخيص والتنبؤ والعلاج، مثل علاج سرطان الدم باستخدام 6-ميركابتوبورين حيث تعتمد السمية إلى حد كبير على تعدد الأشكال في جينات متعددة مختلفة تشارك في عملية التمثيل الغذائي. ^[28]

الربو هو مرض التهابي يصيب الرئتين وقد تم تحديد أكثر من 100 موضع يساهم في تطور الحالة وشدتها. ^[29] باستخدام تحليل الارتباط التقليدي، كان من الممكن تحديد جينات الربو المرتبطة بكميات صغيرة باستخدام دراسات ارتباط الجينوم (GWAS). كان هناك عدد من الدراسات التي تبحث في تعدد أشكال الجينات المرتبطة بالربو وكيف تتفاعل هذه الأشكال المتعددة مع بيئة الناقل. أحد الأمثلة هو الجين CD14، والذي يُعرف أنه يحتوي على تعدد أشكال مرتبط بكميات متزايدة من بروتين CD14 بالإضافة إلى انخفاض مستويات مصل IgE. ^[30] أجريت دراسة على 624 طفلاً للنظر في مستويات مصل IgE لديهم فيما يتعلق بالتعدد الأشكال في CD14. وجدت الدراسة أن مستويات مصل IgE تختلف لدى الأطفال الذين لديهم الأليل C في جين CD14 / -260 بناءً على نوع المواد المسببة للحساسية التي يتعرضون لها بانتظام. ^[31] أظهر الأطفال الذين كانوا على اتصال منتظم بالحيوانات الأليفة المنزلية مستويات مصل أعلى من IgE بينما أظهر الأطفال الذين تعرضوا بانتظام للحيوانات المستقرة مستويات مصل أقل من IgE. ^[31] قد يؤدي البحث المستمر في تفاعلات الجينات والبيئة إلى خطط علاج أكثر تخصصًا بناءً على محيط الفرد.