إشارات الدهون

📅 آخر تحديث: ٥ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٥ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة
جزيئات الإشارة الدهنية الشائعة:
حمض الليسوفوسفاتيديك (LPA)
والسفينجوزين-1-فوسفات (S1P)
وعامل تنشيط الصفائح الدموية (PAF)
والأنانداميد أو أراكيدونويل إيثانولامين (AEA)

تشير إشارات الدهون، بالمعنى الواسع، إلى أي حدث إشارات خلوية بيولوجية يتضمن رسولًا شحميًا يرتبط بهدف بروتيني، مثل المستقبل أو الكيناز أو الفوسفاتيز ، والذي يتوسط بدوره تأثيرات هذه الدهون على الاستجابات الخلوية المحددة. يُعتقد أن إشارات الدهون تختلف نوعيًا عن نماذج الإشارات الكلاسيكية الأخرى (مثل النقل العصبي أحادي الأمين ) لأن الدهون يمكن أن تنتشر بحرية عبر الأغشية ( انظر التناضح ). إحدى عواقب ذلك هي أنه لا يمكن تخزين رسل الدهون في حويصلات قبل إطلاقها وبالتالي غالبًا ما يتم تصنيعها حيويًا "عند الطلب" في موقع عملها المقصود. وعلى هذا النحو، لا يمكن للعديد من جزيئات إشارات الدهون أن تدور بحرية في المحلول، بل توجد مرتبطة ببروتينات حاملة خاصة في المصل .

الرسل الثانوية للسفينجوليبيد

الرسل الثانوية للسفينجوليبيد. السيراميد هو المحور الأيضي، مما يؤدي إلى تكوين السفينجوليبيدات الأخرى.

السيراميد

يمكن أن يتولد السيراميد (Cer) عن طريق تحلل السفينغوميلين (SM) بواسطة السفينغوميليناز (SMases)، وهي إنزيمات تحلل مجموعة الفوسفوكولين من العمود الفقري للسفينغوزين . وبدلاً من ذلك، يمكن تصنيع هذا الدهن المشتق من السفينغوزين ( السفينغوليبيد ) من الصفر ( de novo ) بواسطة إنزيمات سيرين بالميتويل ترانسفيراز (SPT) وسيراميد سينثاز في العضيات مثل الشبكة الإندوبلازمية (ER) وربما في الأغشية المرتبطة بالميتوكوندريا (MAMs) والأغشية المحيطة بالنواة. ولأن السيراميد يقع في المحور الأيضي، فإنه يؤدي إلى تكوين سفينغوليبيدات أخرى، مع كون مجموعة الهيدروكسيل (-OH) C1 هي الموقع الرئيسي للتعديل. يمكن ربط السكر بالسيراميد (الجليكوزيل) من خلال عمل الإنزيمات، جلوكوزيل أو غالاكتوزيل سيراميد سينثاز . [1] يمكن أيضًا تكسير السيراميد بواسطة إنزيمات تسمى سيراميداز ، مما يؤدي إلى تكوين سفينجوزين ، [2] [3] علاوة على ذلك، يمكن ربط مجموعة الفوسفات بالسيراميد (الفسفرة) بواسطة إنزيم سيراميد كيناز . [4] من الممكن أيضًا تجديد السفينغوميلين من السيراميد عن طريق قبول مجموعة رأس فوسفو كولين من فوسفاتيديل كولين (PC) من خلال عمل إنزيم يسمى سفينغوميلين سينثاز . [5] تؤدي العملية الأخيرة إلى تكوين ثنائي أسيل جليسرول (DAG) من PC. [ بحاجة لمصدر ]

يحتوي السيراميد على سلسلتين كارهتين للماء ومجموعة رأس محايدة. وبالتالي، فإن قابليته للذوبان في الماء محدودة ومقيدة داخل العضية حيث تشكلت. أيضًا، نظرًا لطبيعته الكارهة للماء، يتقلب السيراميد بسهولة عبر الأغشية كما تدعمه الدراسات في نماذج الأغشية والأغشية من خلايا الدم الحمراء ( كريات الدم الحمراء ). [6] ومع ذلك، يمكن أن يتفاعل السيراميد مع الدهون الأخرى لتشكيل مناطق أكبر تسمى المجالات الدقيقة التي تحد من قدرته على التقلب. يمكن أن يكون لهذا تأثيرات هائلة على وظائف الإشارة للسيراميد لأنه من المعروف أن السيراميد الناتج عن إنزيمات SMase الحمضية في الطبقة الخارجية لغشاء العضية قد يكون له أدوار مختلفة مقارنة بالسيراميد الذي يتكون في الطبقة الداخلية بفعل إنزيمات SMase المحايدة. [7]

يتوسط السيراميد العديد من استجابات إجهاد الخلايا، بما في ذلك تنظيم موت الخلايا المبرمج ( الموت الخلوي المبرمج ) [8] وشيخوخة الخلايا ( الشيخوخة ). [9] ركزت العديد من الأعمال البحثية على تحديد الأهداف البروتينية المباشرة لعمل السيراميد. وتشمل هذه الإنزيمات تسمى فوسفاتاز السيريوم-ثري المنشطة بالسيراميد (CAPPs)، مثل فوسفاتاز البروتين 1 و2A (PP1 وPP2A)، والتي وجد أنها تتفاعل مع السيراميد في الدراسات التي أجريت في بيئة خاضعة للرقابة خارج الكائن الحي ( في المختبر ). [10] من ناحية أخرى، أظهرت الدراسات في الخلايا أن العوامل المحفزة للسيراميد مثل عامل نخر الورم ألفا ألفا (TNFα) وبالميتات تحفز إزالة مجموعة الفوسفات (إزالة الفسفرة) المعتمدة على السيراميد لمنتج جين الشبكية RB [11] والإنزيمات، بروتين كيناز B ( عائلة بروتين AKT ) وCα (PKB وPKCα). [12] علاوة على ذلك، هناك أيضًا أدلة كافية تربط السيراميد بتنشيط مثبط الكيناز لراس (KSR)، [13] و PKCζ، [14] [15] وكاثيبسين د . [16] تم اقتراح كاثيبسين د كهدف رئيسي للسيراميد المتكون في العضيات المسماة الليزوزومات ، مما يجعل إنزيمات SMase الحمضية الليزوزومية أحد اللاعبين الرئيسيين في المسار الميتوكوندريا للموت الخلوي المبرمج . كما ثبت أن السيراميد ينشط PKCζ ، مما يدل على تورطه في تثبيط AKT ، وتنظيم فرق الجهد بين داخل وخارج الخلية (جهد الغشاء) ووظائف الإشارة التي تفضل موت الخلايا المبرمج. [17] تعمل العوامل العلاجية الكيميائية مثل الداونوروبيسين والإيتوبوسيد [18] [19] على تعزيز التخليق الجديد للسيراميد في الدراسات التي أجريت على الخلايا الثديية. تم العثور على نفس النتائج لبعض محفزات موت الخلايا المبرمج وخاصة محفزات المستقبلات في فئة من الخلايا الليمفاوية (نوع من خلايا الدم البيضاء) تسمى الخلايا البائية . [20] تنظيم التخليق الجديد للسيراميد بواسطة البالميتات قد يكون له دور رئيسي في مرض السكري ومتلازمة التمثيل الغذائي . تظهر الأدلة التجريبية أن هناك زيادة كبيرة في مستويات السيراميد عند إضافة البالميتات . ينشط تراكم السيراميد PP2A وإزالة الفسفرة اللاحقة وتعطيل AKT ، [21] وهو وسيط حاسم في التحكم الأيضي وإشارات الأنسولين . يؤدي هذا إلى انخفاض كبير في استجابة الأنسولين (أي الجلوكوز) وموت الخلايا المنتجة للأنسولين في البنكرياس والتي تسمى جزر لانجرهانز . [22] منع تثبيط تخليق السيراميد في الفئران عن طريق العلاجات الدوائية أو تقنيات إخراج الجينات مقاومة الأنسولين الناجمة عن الأحماض الدهنية أو الجلوكوكورتيكويدات أو السمنة . [23]

تم ملاحظة زيادة في نشاط SMase الحمضي في المختبر بعد تطبيق العديد من محفزات الإجهاد مثل الأشعة فوق البنفسجية (UV) والإشعاع المؤين، وربط مستقبلات الموت والعوامل العلاجية الكيميائية مثل البلاتين ومثبطات إزالة أسيتيل الهيستون والباكليتاكسيل . [ 24 ] في بعض الدراسات ، يؤدي تنشيط SMase إلى نقله إلى الغشاء البلازمي وتكوين السيراميد في نفس الوقت. [24]

ينقل بروتين نقل السيراميد (CERT) السيراميد من الشبكة الإندوبلازمية إلى جهاز جولجي لتخليق SM. [25] ومن المعروف أن CERT يرتبط بفوسفات الفوسفاتيديلينوسيتول ، مما يشير إلى تنظيمه المحتمل عبر الفسفرة ، وهي خطوة من خطوات التمثيل الغذائي للسيراميد والتي يمكن تنظيمها إنزيميًا بواسطة بروتينات الكيناز والفوسفاتاز ، وعن طريق مسارات التمثيل الغذائي للدهون الإينوزيتولية . [26] حتى الآن، يوجد ما لا يقل عن 26 إنزيمًا مميزًا بمواقع فرعية خلوية متنوعة، والتي تعمل على السيراميد إما كركيزة أو منتج. وبالتالي يمكن إجراء تنظيم مستويات السيراميد بواسطة أحد هذه الإنزيمات في عضيات مميزة من خلال آليات معينة في أوقات مختلفة. [27]

سفينجوزين

يتكون السفينجوزين (Sph) عن طريق عمل إنزيمات السيراميداز (CDase) على السيراميد في الليزوزوم . يمكن أيضًا تكوين السفينجوزين في الجانب خارج الخلية (الورقة الخارجية) من الغشاء البلازمي عن طريق عمل إنزيم CDase المحايد. ثم يتم إعادة تدوير السفينجوزين مرة أخرى إلى سيراميد أو فسفرته بواسطة أحد إنزيمات كيناز السفينجوزين ، SK1 وSK2. [28] يمكن إزالة فسفرة منتج السفينجوزين-1-فوسفات (S1P) في الشبكة الإندوبلازمية لتجديد السفينجوزين بواسطة إنزيمات فوسفاتاز S1P معينة داخل الخلايا، حيث يتم إعادة تدوير السفينجوزين المستصلح إلى سيراميد . [29] السفينجوزين عبارة عن دهن أحادي السلسلة (طوله عادة 18 ذرة كربون)، مما يجعله يتمتع بقدرة كافية على الذوبان في الماء. هذا يفسر قدرته على التحرك بين الأغشية والانقلاب عبر الغشاء. تظهر التقديرات التي أجريت عند درجة الحموضة الفسيولوجية أن حوالي 70٪ من السفينجوزين يبقى في الأغشية بينما 30٪ المتبقية قابلة للذوبان في الماء. [30] يتمتع السفينجوزين المتكون بقدرة كافية على الذوبان في السائل الموجود داخل الخلايا ( السيتوزول ). وبالتالي، قد يخرج السفينجوزين من الليزوزوم وينتقل إلى الشبكة الإندوبلازمية دون الحاجة إلى النقل عبر البروتينات أو الأكياس المحاطة بالغشاء والتي تسمى الحويصلات . ومع ذلك، فإن شحنته الإيجابية تفضل التقسيم في الليزوزومات . يُقترح أن دور SK1 الموجود بالقرب من الليزوزوم أو داخله هو "احتجاز" السفينجوزين عبر الفسفرة . [31]

نظرًا لأن السفينجوزين يمارس نشاطًا سطحيًا ، فهو أحد السفينجوليبيدات الموجودة في أدنى المستويات الخلوية. [31] إن المستويات المنخفضة من Sph وزيادتها استجابةً لتحفيز الخلايا، في المقام الأول عن طريق تنشيط السيراميداز بواسطة البروتينات المحفزة للنمو مثل عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية وعامل النمو المشابه للأنسولين ، تتوافق مع وظيفتها كرسول ثانٍ . وقد وجد أن التحلل المائي الفوري لـ 3 إلى 10٪ فقط من السيراميد الناتج حديثًا قد يضاعف مستويات Sph. [31] أدى علاج خلايا HL60 (نوع من سلالة خلايا سرطان الدم) بمركب عضوي مشتق من النبات يسمى إستر فوربول إلى زيادة مستويات Sph ثلاثة أضعاف، حيث تمايزت الخلايا إلى خلايا دم بيضاء تسمى الخلايا البلعمية . تسبب علاج نفس الخلايا بواسطة Sph الخارجي في موت الخلايا المبرمج . يقوم بروتين كيناز محدد بفسفوريلة 14-3-3، أو ما يعرف أيضًا باسم بروتين كيناز 1 المعتمد على السفينجوزين (SDK1)، فقط في وجود Sph. [32]

من المعروف أيضًا أن Sph يتفاعل مع أهداف بروتينية مثل نظير بروتين كيناز H (PKH) وبروتين كيناز الخميرة (YPK). تتوسط هذه الأهداف بدورها تأثيرات Sph وقواعدها السفينجية ذات الصلة، مع أدوار معروفة في تنظيم الهيكل الخلوي للأكتين ، والبلعمة الخلوية ، ودورة الخلية ، والاستماتة . [33] من المهم ملاحظة أن وظيفة الرسول الثاني لـ Sph لم يتم تحديدها بشكل لا لبس فيه بعد. [34]

سفينجوزين-1-فوسفات

يتكون سفينجوزين-1-فوسفات (S1P)، مثل سفينجوزين، من سلسلة كارهة للماء واحدة وله قابلية ذوبان كافية للتحرك بين الأغشية. يتكون سفينجوزين-1- فوسفات عن طريق فسفرة سفينجوزين بواسطة سفينجوزين كيناز (SK). يمكن فصل مجموعة الفوسفات في المنتج (إزالة الفسفرة) لتجديد سفينجوزين عبر إنزيمات فوسفاتاز سفينجوزين-1-فوسفات أو يمكن تكسير سفينجوزين-1-فوسفات بواسطة إنزيمات لياز سفينجوزين-1 -فوسفات إلى إيثانول أمين فوسفات وهيكساديسينال. [35] على غرار سفينجوزين-1-فوسفات، فإن وظيفة الرسول الثاني ليست واضحة بعد. [34] ومع ذلك، هناك أدلة قوية تربط سفينجوزين-1-فوسفات ببقاء الخلايا وهجرة الخلايا والالتهاب . تعمل بعض البروتينات المحفزة للنمو مثل عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية (PDGF) وعامل النمو المشابه للأنسولين (IGF) وعامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) على تعزيز تكوين إنزيمات SK، مما يؤدي إلى زيادة مستويات S1P. تشمل العوامل الأخرى التي تحفز SK جزيئات الاتصال الخلوي المسماة السيتوكينات ، مثل عامل نخر الورم α (TNFα) والإنترلوكين 1 (IL-1)، ونقص الأكسجين أو نقص إمدادات الأكسجين في الخلايا، والبروتينات الدهنية منخفضة الكثافة المؤكسدة (oxLDL) والعديد من المجمعات المناعية . [31]

من المحتمل أن يتكون S1P عند الوريقة الداخلية للغشاء البلازمي استجابةً لـ TNFα ومركبات أخرى تعمل على تغيير نشاط المستقبلات تسمى المحفزات . [36] [37] نظرًا لوجود S1P بتركيزات نانومولية منخفضة في الخلية، فيجب أن يتفاعل مع مستقبلات عالية الألفة قادرة على استشعار مستوياتها المنخفضة. حتى الآن، فإن المستقبلات الوحيدة التي تم تحديدها لـ S1P هي مستقبلات البروتين ج عالية الألفة المقترنة (GPCRs)، والمعروفة أيضًا باسم مستقبلات S1P (S1PRs). مطلوب من S1P الوصول إلى الجانب خارج الخلية (الوريقة الخارجية) من الغشاء البلازمي للتفاعل مع S1PRs وإطلاق مسارات إشارات GPCR النموذجية. [38] [39] ومع ذلك، فإن المجموعة الرأسية الزويتيرية لـ S1P تجعل من غير المحتمل أن تنقلب تلقائيًا. للتغلب على هذه الصعوبة، يعمل ناقل الكاسيت الرابط لـ ATP (ABC) C1 (ABCC1) بمثابة "باب الخروج" لـ S1P. [40] من ناحية أخرى، يعمل منظم غشاء التليف الكيسي (CFTR) كوسيلة دخول لـ S1P إلى الخلية. [41] وعلى النقيض من تركيزه المنخفض داخل الخلايا، يوجد S1P بتركيزات نانومولية عالية في المصل حيث يرتبط بالألبومين والبروتينات الدهنية . [42] داخل الخلية، يمكن لـ S1P أن يحفز إطلاق الكالسيوم بشكل مستقل عن S1PRs - والتي تظل آليتها غير معروفة. حتى الآن، لا تزال الأهداف الجزيئية داخل الخلايا لـ S1P غير محددة. [31]

تمت دراسة مسار SK1-S1P على نطاق واسع فيما يتعلق بعمل السيتوكين، مع وظائف متعددة مرتبطة بتأثيرات TNFα وIL-1 لصالح الالتهاب . تُظهر الدراسات أن إسكات الإنزيمات الرئيسية مثل لياز S1P وفوسفاتاز S1P زاد من إنتاج البروستاجلاندين ، بالتوازي مع زيادة مستويات S1P. [37] يشير هذا بقوة إلى أن S1P هو الوسيط لعمل SK1 وليس المركبات اللاحقة. تتوافق الأبحاث التي أجريت على الخلايا البطانية والخلايا العضلية الملساء مع الفرضية القائلة بأن S1P له دور حاسم في تنظيم نمو الخلايا البطانية وحركتها. [43] يوضح العمل الأخير على نظير السفينجوزين ، FTY270، قدرته على العمل كمركب قوي يغير نشاط مستقبلات S1P ( محفز ). تم التحقق من أن FTY270 له دور في تعديل المناعة، مثل ذلك الموجود في التصلب المتعدد . [44] وهذا يسلط الضوء على أهمية S1P في تنظيم وظيفة الخلايا الليمفاوية والمناعة . تُستخدم معظم الدراسات حول S1P لفهم أمراض مثل السرطان والتهاب المفاصل والالتهابات والسكري ووظيفة المناعة والاضطرابات العصبية التنكسية . [ 31 ]

جلوكوزيل سيراميد

الجلوكوزيل سيراميد (GluCer) هو أكثر أنواع الجليكوز سفينجوليبيد انتشارًا في الخلايا، ويعمل كمواد أولية لتكوين أكثر من 200 جليكوسفينجوليبيد معروف. ويتكون الجلوكوزيل سيراميد عن طريق جليكوزيل السيراميد في عضية تسمى جولجي عن طريق إنزيمات تسمى جليكوسيل سيراميد سينثيز (GCS) أو عن طريق تحلل الجليكوسفينجوليبيدات المعقدة (GSLs) من خلال عمل إنزيمات هيدروليز محددة . وفي المقابل، تقوم بعض بيتا جلوكوزيداز بتحليل هذه الدهون لتجديد السيراميد. [45] [46] ويبدو أن الجلوكوزيل سيراميد يتم تصنيعه في الوريقة الداخلية لجهاز جولجي. وتُظهر الدراسات أن الجلوكوزيل سيراميد يجب أن ينقلب إلى داخل جهاز جولجي أو ينتقل إلى موقع تخليق الجليكوسفينجوليبيد لبدء تخليق الجليكوسفينجوليبيدات المعقدة. يتم النقل إلى موقع تخليق GSL بمساعدة بروتين نقل يُعرف باسم بروتين محول الفوسفات الأربعة 2 (FAPP2) بينما يتم تمكين التقليب إلى داخل جولجي بواسطة ناقل ABC P- glycoprotein ، والمعروف أيضًا باسم ناقل مقاومة الأدوية المتعددة 1 ( MDR1 ). [47] يشارك GluCer في نقل ما بعد جولجي ومقاومة الأدوية بشكل خاص للعوامل العلاجية الكيميائية . [48] [49] على سبيل المثال، أظهرت دراسة وجود علاقة بين مقاومة الأدوية الخلوية والتعديلات في استقلاب GluCer . [50]

بالإضافة إلى دورها ككتل بناء للأغشية البيولوجية، فقد جذبت الجليكوزفينجوليبيدات الانتباه منذ فترة طويلة بسبب مشاركتها المفترضة في نمو الخلايا وتمايزها وتكوين الأورام. [31] وقد وجد أن إنتاج GluCer من Cer مهم في نمو الخلايا العصبية أو خلايا المخ. [51] من ناحية أخرى، يُنظر إلى التثبيط الدوائي لإنزيم GluCer synthase كتقنية لتجنب مقاومة الأنسولين . [52]

سيراميد-1-فوسفات

يتكون سيراميد-1-فوسفات (C1P) من خلال عمل إنزيمات سيراميد كيناز (CK) على Cer. يحمل C1P شحنة أيونية عند درجة حموضة محايدة ويحتوي على سلسلتين كارهتين للماء مما يجعله غير قابل للذوبان نسبيًا في البيئة المائية. وبالتالي، فإن C1P موجود في العضية حيث تم تكوينه ومن غير المرجح أن ينقلب تلقائيًا عبر طبقات الغشاء الثنائية. [31]

ينشط C1P الفسفوليباز A2 وقد وجد، جنبًا إلى جنب مع CK، أنه وسيط لحمض الأراكيدونيك الذي يتم إطلاقه في الخلايا استجابةً لبروتين يسمى إنترلوكين -1β (IL-1β) وجزيء قابل للذوبان في الدهون ينقل أيونات الكالسيوم (Ca 2+ ) عبر الطبقة الثنائية، والمعروف أيضًا باسم أيونوفور الكالسيوم . [53] كما تم الإبلاغ سابقًا عن أن C1P يشجع انقسام الخلايا ( الانقسام الخيطي ) في الخلايا الليفية ، ويمنع موت الخلايا المبرمج عن طريق تثبيط إنزيم SMase الحمضي في خلايا الدم البيضاء داخل الأنسجة ( البلعميات ) [54] ويزيد من تركيزات الكالسيوم الحر داخل الخلايا في خلايا الغدة الدرقية . [55] كما يُعرف أن C1P له أدوار معروفة في حركة الحويصلات ، وبقاء الخلايا، والبلعمة ("أكل الخلايا") وإزالة حبيبات الخلايا البلعمية . [56] [57]

فوسفاتيديلينوسيتول ثنائي الفوسفات (PIP)2) منشط للدهون

يرتبط PIP 2 مباشرة بالقنوات الأيونية ويعدل نشاطها. وقد ثبت أن PIP 2 يؤثر بشكل مباشر على قنوات البوتاسيوم الموجهة للداخل ( K ir ). [58] وفي هذا الصدد، تشير إشارات PIP 2 السليمة كربيطة شبيهة بالناقل العصبي. [59] يشير تفاعل PIP 2 مع العديد من القنوات الأيونية إلى أن الشكل السليم لـ PIP 2 له دور مهم في الإشارة مستقلاً عن إشارات الرسول الثاني. [ بحاجة لمصدر ]

الرسل الثانية من فوسفاتيديلينوسيتول

فوسفاتيديلينوسيتول ثنائي الفوسفات (PIP)2) أنظمة الرسل الثانية

رسم كاريكاتوري لأنظمة الرسل الثانية. الشكل مقتبس من معهد باربراهام مايك بريدج. https://web.archive.org/web/20090323190124/http://www.babraham.ac.uk/emeritus/berridge.html (تم الوصول إليه في 21 يناير 2008).

يمكن تقسيم آلية نظام الرسول الثاني العامة إلى أربع خطوات. أولاً، يقوم المحفز بتنشيط مستقبل مرتبط بالغشاء. ثانيًا، ينتج البروتين ج المنشط عاملًا مؤثرًا أوليًا. ثالثًا، يحفز التأثير الأولي تخليق الرسول الثاني. رابعًا، يقوم الرسول الثاني بتنشيط عملية خلوية معينة.

تنتج مستقبلات البروتين ج المقترنة بنظام الرسول PIP 2 اثنين من المؤثرين، فسفوليباز سي (PLC) وفوسفوإينوزيتيد 3-كيناز (PI3K). ينتج PLC كعامل مؤثر اثنين من المؤثرين، إينوزيتول ثلاثي الفوسفات (IP 3 ) ودياسيل جلسرين (DAG).

إن IP 3 قابل للذوبان وينتشر بحرية في السيتوبلازم. وكرسول ثانٍ، يتم التعرف عليه بواسطة مستقبل ثلاثي فوسفات الإينوزيتول (IP3R)، وهو قناة Ca 2+ في غشاء الشبكة الإندوبلازمية (ER)، والذي يخزن Ca 2+ داخل الخلايا . يؤدي ارتباط IP 3 بـ IP3R إلى إطلاق Ca 2+ من الشبكة الإندوبلازمية إلى السيتوبلازم الفقير عادةً Ca 2+ ، مما يؤدي بعد ذلك إلى إطلاق أحداث مختلفة لإشارات Ca 2+ . وبشكل خاص في الأوعية الدموية، يؤدي زيادة تركيز Ca 2+ من IP 3 إلى إطلاق أكسيد النيتريك، الذي ينتشر بعد ذلك في أنسجة العضلات الملساء ويسبب الاسترخاء. [34]

يظل DAG مرتبطًا بالغشاء بواسطة "ذيول" الأحماض الدهنية حيث يقوم بتجنيد وتنشيط كل من الأعضاء التقليدية والجديدة لعائلة بروتين كيناز سي . وبالتالي، يساهم كل من IP 3 وDAG في تنشيط PKCs. [60] [61]

يعمل فوسفوإينوزيتيد 3-كيناز (PI3K) كعامل مؤثر على فسفرة فوسفاتيديلينوسيتول ثنائي الفوسفات (PIP 2 ) لإنتاج فوسفاتيديلينوسيتول (3،4،5)-ثلاثي الفوسفات (PIP 3 ). وقد ثبت أن PIP 3 ينشط بروتين كيناز ب ، ويزيد من الارتباط بالبروتينات خارج الخلية ويعزز في النهاية بقاء الخلية. [34]

منشطات مستقبلات البروتين ج المقترنة

انظر المقال الرئيسي حول مستقبلات البروتين ج المقترنة

حمض الليزوفوسفاتيديك (LPA)

LPA هو نتيجة عمل فوسفوليباز A2 على حمض الفوسفاتيديك . يمكن أن يحتوي موضع SN-1 إما على رابطة إستر أو رابطة إيثر ، حيث يوجد إيثر LPA بمستويات مرتفعة في بعض أنواع السرطان. يرتبط LPA بمستقبلات البروتين G عالية الألفة LPA1 و LPA2 و LPA3 (المعروفة أيضًا باسم EDG2 و EDG4 و EDG7 على التوالي). [ بحاجة لمصدر ]

سفينجوزين-1-فوسفات (S1P)

يوجد S1P بتركيزات عالية في البلازما ويتم إفرازه موضعيًا بتركيزات مرتفعة في مواقع الالتهاب. ويتكون من الفسفرة المنظمة للسفينجوزين . ويعمل من خلال خمسة مستقبلات مخصصة عالية الألفة مقترنة بالبروتين ج ، وهي S1P1 - S1P5 . ويؤدي الحذف المستهدف لـ S1P1 إلى الوفاة لدى الفئران ويؤدي حذف S1P2 إلى نوبات وصمم. بالإضافة إلى ذلك، يؤدي مجرد ارتفاع تركيزات S1P في المصل بمقدار 3 إلى 5 أضعاف إلى الموت القلبي المفاجئ من خلال آلية خاصة بمستقبلات S1P3 .

عامل تنشيط الصفائح الدموية (PAF)

PAF هو منشط قوي لتجمع الصفائح الدموية والالتهاب والحساسية المفرطة. وهو مشابه للفوسفوليبيد الغشائي الفوسفاتيديل كولين المنتشر باستثناء أنه يحتوي على مجموعة أسيتيل في موضع SN-2 ويحتوي موضع SN-1 على ارتباط إيثير . ترسل PAF إشاراتها من خلال مستقبل مقترن بالبروتين G مخصص ، PAFR ويتم تعطيلها بواسطة أسيتيل هيدرولاز PAF.

القنب الداخلي

القنب الداخلي ، أو القنب الداخلي ، هي دهون داخلية تنشط مستقبلات القنب . كان أول نوع دهني تم عزله هو الأنانداميد وهو أميد أراكيدونويل لإيثانولامين . يتكون الأنانداميد عن طريق الإطلاق الأنزيمي من إن-أراكيدونويل فوسفاتيديل إيثانولامين بواسطة إن-أسيل فوسفاتيديل إيثانولامين فسفوليباز د (NAPE-PLD). [62] ينشط الأنانداميد كل من مستقبل CB1، الموجود بشكل أساسي في الجهاز العصبي المركزي ، ومستقبل CB2 الموجود بشكل أساسي في الخلايا الليمفاوية والمحيط. يوجد بمستويات منخفضة للغاية (نانومتر) في معظم الأنسجة ويتم تعطيله بواسطة هيدرولاز أميد الأحماض الدهنية . بعد ذلك، تم عزل مركب إندوكانابينويد آخر، وهو 2-أراكيدونويل جليسرول ، والذي يتم إنتاجه عندما يطلق فسفوليباز سي ثنائي أسيل جليسرول والذي يتم تحويله بعد ذلك إلى 2-AG بواسطة ثنائي أسيل جليسرول ليباز . يمكن لـ 2-AG أيضًا تنشيط مستقبلات القنب ويتم تعطيله بواسطة أحادي أسيل جليسرول ليباز . وهو موجود بتركيز يبلغ حوالي 100 ضعف تركيز الأنانداميد في معظم الأنسجة. يؤدي ارتفاع أي من هذه الدهون إلى تسكين الآلام ومضاد للالتهابات وحماية الأنسجة أثناء حالات نقص التروية، ولكن الأدوار الدقيقة التي تلعبها هذه الإندوكانابينويدات المختلفة لا تزال غير معروفة تمامًا ولا يزال البحث المكثف في وظيفتها واستقلابها وتنظيمها مستمرًا. أحد الدهون المشبعة من هذه الفئة، والتي غالبًا ما تسمى إندوكانابينويد، ولكن ليس لها تقارب وثيق لمستقبلات CB1 وCB 2 هو بالميتويل إيثانولاميد . تتمتع هذه المادة الدهنية الإشارية بتقارب كبير مع مستقبل GRP55 ومستقبل PPAR ألفا. وقد تم التعرف عليها كمركب مضاد للالتهابات بالفعل في عام 1957، وكمركب مسكن للألم في عام 1975. حددت ريتا ليفي مونتالشيني لأول مرة إحدى آليات عملها البيولوجية، وهي تثبيط الخلايا البدينة النشطة. يعد بالميتويل إيثانولاميد هو القنب الداخلي الوحيد المتوفر في السوق للعلاج، كمكمل غذائي.

البروستاجلاندين

تتكون البروستاجلاندينات من خلال أكسدة حمض الأراكيدونيك بواسطة السيكلوأوكسجينازات وغيرها من إنزيمات البروستاجلاندين . يوجد حاليًا تسعة مستقبلات معروفة مرتبطة بالبروتين ج ( مستقبلات الإيكوسانويد ) والتي تتوسط إلى حد كبير في فسيولوجيا البروستاجلاندين (على الرغم من أن بعض البروستاجلاندينات تنشط المستقبلات النووية ، انظر أدناه).

فافا

تتشكل FAHFAs (إسترات الأحماض الدهنية للأحماض الدهنية الهيدروكسيلية) في الأنسجة الدهنية، وتحسن تحمل الجلوكوز وتقلل أيضًا من التهاب الأنسجة الدهنية. تعد إسترات حمض البالمتيك للأحماض الهيدروكسيلية الدهنية (PAHSAs) من بين أكثر الأعضاء نشاطًا بيولوجيًا القادرة على تنشيط مستقبلات البروتين ج المقترنة 120. [63] تمارس إسترات حمض الدوكوساهيكسانويك لحمض الهيدروكسي لينوليك (DHAHLA) خصائص مضادة للالتهابات ومؤيدة للحل. [64]

مشتقات الريتينول

الريتينالدهيد هو مشتق من الريتينول ( فيتامين أ ) مسؤول عن الرؤية. فهو يرتبط بالرودوبسين ، وهو مستقبل بروتيني مقترن بالبروتين ج يتميز بخصائص جيدة ويرتبط بالشبكية السيس بالكامل في حالتها غير النشطة. وعند حدوث أيزومرة ضوئية بواسطة فوتون، يتحول السيس إلى ترانس ريتينالين مما يتسبب في تنشيط الرودوبسين مما يؤدي في النهاية إلى استقطاب الخلية العصبية وبالتالي تمكين الإدراك البصري .

منشطات المستقبلات النووية

انظر المقال الرئيسي عن المستقبلات النووية

الهرمونات الستيرويدية

هذه الفئة الكبيرة والمتنوعة من الستيرويدات يتم تصنيعها حيويًا من إيزوبرينويدات وتشبه الكوليسترول من الناحية البنيوية . يمكن تصنيف الهرمونات الستيرويدية الثديية إلى خمس مجموعات حسب المستقبلات التي ترتبط بها: الجلوكوكورتيكويدات ، والقشرانيات المعدنية ، والأندروجينات ، والإستروجينات ، والبروجيستوجينات .

حمض الريتينويك

يمكن استقلاب الريتينول ( فيتامين أ ) إلى حمض الريتينويك الذي ينشط المستقبلات النووية مثل RAR للتحكم في التمايز وانتشار العديد من أنواع الخلايا أثناء التطور. [65]

البروستاجلاندين

تحدث غالبية إشارات البروستاجلاندين عبر مستقبلات البروتين G (انظر أعلاه) على الرغم من أن بعض البروستاجلاندينات تنشط المستقبلات النووية في عائلة PPAR . (راجع المقال مستقبلات الإيكوسانويد لمزيد من المعلومات).

انظر أيضا

مراجع

  1. ^ Raas-Rothschild, A.; Pankova-Kholmyansky, I.; Kacher, Y.; Futerman, AH (2004). "Glycosphingolipidoses: beyond the enzymatic fault". Glycoconj. J. 21 ( 6): 295–304. doi :10.1023/B:GLYC.0000046272.38480.ef. PMID  15514478. S2CID  19898617.
  2. ^ Xu, R.; et al. (2006). "سيراميداز جولجي القلوي ينظم تكاثر الخلايا وبقائها من خلال التحكم في مستويات السفينجوزين وS1P". FASEB J. 20 ( 11): 1813–1825. doi : 10.1096/fj.05-5689com . PMID  16940153. S2CID  20973940.
  3. ^ Galadari, S.; et al. (2006). "تحديد نمط جديد من الأميداز في السيراميداز المحايد". Biochem. J. 393 ( Pt 3): 687–695. doi :10.1042/BJ20050682. PMC 1360721. PMID  16229686 . 
  4. ^ Wijesinghe DS، وآخرون (2005). "خصوصية الركيزة للكيناز السيراميد البشري". J. Lipid Res . 46 (12): 2706–2716. doi : 10.1194/jlr.M500313-JLR200 . PMID  16170208.
  5. ^ Tafesse, FG; Ternes, P.; Holthuis, JC (2006). "The multigenic sphingomyelin synthase family". J. Biol. Chem . 281 (40): 29421–29425. doi : 10.1074/jbc.R600021200 . PMID  16905542.
  6. ^ لوبيز مونتيرو، آي.؛ وآخرون (2005). "الحركة السريعة للسيراميدات عبر الطبقات في حويصلات الفسفوليبيد وفي كريات الدم الحمراء البشرية". مجلة الأحياء والكيمياء . 280 (27): 25811-25819. doi : 10.1074/jbc.M412052200 . PMID  15883154.
  7. ^ Marchesini, N.; Hannun, YA (2004). "السفينغوميلينازات الحمضية والمحايدة: أدوار وآليات التنظيم". Biochem. Cell Biol . 82 (1): 27–44. doi :10.1139/o03-091. PMID  15052326.
  8. ^ عبيد، إل إم، لينارديك، سي إم، كارولاك، إل إيه، هانون، يا (1993) موت الخلايا المبرمج الناتج عن السيراميد. ساينس . 259 ، 1769–1771.
  9. ^ Venable, ME; Lee, JY; Smyth, MJ; Bielawska, A.; Obeid, LM (1995). "دور السيراميد في الشيخوخة الخلوية". J. Biol. Chem . 270 (51): 30701–30708. doi : 10.1074/jbc.270.51.30701 . PMID  8530509.
  10. ^ Chalfant, CE; Szulc, Z.; Roddy, P.; Bielawska, A.; Hannun, YA (2004). "المتطلبات البنيوية لتنشيط السيراميد لفوسفاتازات البروتين سيرين-ثريونين". J. Lipid Res . 45 (3): 496–506. doi : 10.1194/jlr.M300347-JLR200 . PMID  14657198.
  11. ^ Dbaibo, G.; et al. (1995). "Rb كهدف لاحق لمسار توقف النمو المعتمد على السيراميد". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 92 (5): 1347–1351. doi : 10.1073/pnas.92.5.1347 . PMC 42516. PMID  7877980 . 
  12. ^ Lee, JY; Hannun, YA; Obeid, LM (1996). "Ceramide inactivates cellular protein kinase Cα". J. Biol. Chem . 271 (22): 13169–13174. doi : 10.1074/jbc.271.22.13169 . PMID  8662781.
  13. ^ Zhang YH, et al. (1997). "مثبط كيناز راس هو بروتين كيناز منشط بالسيراميد". Cell . 89 (1): 63–72. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80183-X . PMID  9094715.
  14. ^ مولر، جيه؛ وآخرون (1995). "PKCζ هو مفتاح جزيئي في نقل إشارة TNF-α، يتم تنظيمه بشكل ثنائي الوظيفة بواسطة السيراميد وحمض الأراكيدونيك". مجلة EMBO . 14 (9): 1961–1969. doi :10.1002/j.1460-2075.1995.tb07188.x. PMC 398295. PMID  7744003 . 
  15. ^ بوربون، ن. أ.؛ ساندراسيجاران، ل.؛ كيستر، م. (2002). "تثبيط أكت الناجم عن السيراميد يتم بوساطة بروتين كيناز سي. ζ: الآثار المترتبة على توقف النمو". مجلة الأحياء والكيمياء . 277 (5): 3286-3292. doi : 10.1074/jbc.M110541200 . PMID  11723139.
  16. ^ هاينريش، م.؛ وآخرون (2004). "يربط كاتيبسين د بين السفينغوميليناز الحمضي المحفز بواسطة عامل نخر الورم وتنشيط الكاسبيز-9 و-3 بوساطة بيد". Cell Death Differ . 11 (5): 550–563. doi : 10.1038/sj.cdd.4401382 . PMID  14739942.
  17. ^ Wang, G.; et al. (2005). "الارتباط المباشر بالسيراميد ينشط بروتين كيناز Cζ قبل تكوين مركب مؤيد للموت الخلوي المبرمج مع PAR-4 في الخلايا الجذعية المتمايزة". J. Biol. Chem . 280 (28): 26415–26424. doi : 10.1074/jbc.M501492200 . PMID  15901738.
  18. ^ Bose, R.; et al. (1995). "Ceramide synthase mediates daunorubicin-induced apoptosis: an alternative mechanism for generate death signals". Cell . 82 (3): 405–414. doi : 10.1016/0092-8674(95)90429-8 . PMID  7634330.
  19. ^ بيري دي كيه وآخرون (2000). "سيرين بالميتويل ترانسفيراز ينظم تكوين السيراميد الجديد أثناء موت الخلايا المبرمج الناتج عن الإيتوبوسيد". مجلة الأحياء والكيمياء . 275 (12): 9078-9084. doi : 10.1074/jbc.275.12.9078 . PMID  10722759.
  20. ^ Kroesen BJ, et al. (2003). "يتضمن موت الخلايا المبرمج الناتج عن مستقبلات BcR تنظيمًا تفاضليًا لتكوين السيراميد C16 وC24 وتنشيط البروتيازوم المعتمد على السفينجوليبيد". J. Biol. Chem . 278 (17): 14723–14731. doi : 10.1074/jbc.M210756200 . PMID  12578840.
  21. ^ Zhou, HL; Summers, SK; Birnbaum, MJ; Pittman, RN (1998). "تثبيط إنزيم أكت كيناز بواسطة السيراميد المنفذ للخلايا وتأثيراته على موت الخلايا المبرمج الناتج عن السيراميد". J. Biol. Chem . 273 (26): 16568–16575. doi : 10.1074/jbc.273.26.16568 . PMID  9632728.
  22. ^ Unger, RH (2003). "Minireview: weapons of lean body mass destroying: the role of ectopic lipids in the metabolic syndrome". الغدد الصماء . 144 (12): 5159–5165. doi : 10.1210/en.2003-0870 . PMID  12960011.
  23. ^ Holland WL, et al. (2007). "تثبيط تخليق السيراميد يحسن مقاومة الأنسولين الناتجة عن الجلوكوكورتيكويد والدهون المشبعة والسمنة". Cell Metab . 5 (3): 167–179. doi : 10.1016/j.cmet.2007.01.002 . PMID  17339025.
  24. ^ ab Rotolo JA, et al. (2005). "التنشيط المستقل والمعتمد على الكاسبيز لإشارات السفينغوميليناز الحمضية". J. Biol. Chem . 280 (28): 26425–26434. doi : 10.1074/jbc.M414569200 . PMID  15849201.
  25. ^ هانادا، ك.؛ وآخرون (2003). "الآلية الجزيئية لنقل السيراميد غير الحويصلي". نيتشر . 426 (6968): 803-809. رمز Bibcode :2003Natur.426..803H. doi :10.1038/nature02188. PMID  14685229. S2CID  4406741.
  26. ^ Fugmann, T.; et al. (2007). "تنظيم النقل الإفرازي بواسطة الفسفرة بوساطة بروتين كيناز د لبروتين نقل السيراميد". J. Cell Biol . 178 (1): 15–22. doi :10.1083/jcb.200612017. PMC 2064413. PMID  17591919 . 
  27. ^ Hannun, YA; Obeid, LM (2008). "Principles of bioactive lipid signalling: lessons from Sphingolipids". Nature Reviews Molecular Cell Biology . 9 (2): 139–150. doi :10.1038/nrm2329. PMID  18216770. S2CID  8692993.
  28. ^ هايت، نورث كارولينا؛ أوسكريتزيان، كاليفورنيا؛ باوغ، إس دبليو؛ ميلستين، إس؛ شبيجل، إس. (2006). "كينازات السفينجوزين، فوسفات السفينجوزين 1، موت الخلايا المبرمج والأمراض". بيوكيم. بيوفيز. أكتا . 1758 (12): 2016-2026. doi :10.1016/j.bbamem.2006.08.007. PMID  16996023.
  29. ^ جونسون كيه آر وآخرون (2003). "دور إنزيم فوسفاتاز سفينجوزين-1-فوسفاتيز البشري في تنظيم مستويات فوسفات سفينجوزين-1-فوسفات داخل وخارج الخلايا وقابلية الخلايا للبقاء". مجلة الأحياء والكيمياء . 278 (36): 34541-34547. doi : 10.1074/jbc.M301741200 . PMID  12815058.
  30. ^ خان دبليو إيه وآخرون (1991). "استخدام د-إريثرو-سفينجوسين كمثبط دوائي لبروتين كيناز سي في الصفائح الدموية البشرية". مجلة الكيمياء الحيوية . 278 (2): 387-392. doi :10.1042/bj2780387. PMC 1151354. PMID  1898331 . 
  31. ^ abcdefgh حنون وعبيد (2008)
  32. ^ Hamaguchi, A.; et al. (2003). "تم تحديد كيناز البروتين المعتمد على السفينجوزين والذي يفسفر بشكل خاص 14-3-3 (SDK1) باعتباره مجال الكيناز لـ PKC: ملاحظة أولية. الكيمياء الحيوية و". Biophys. Res. Comm . 307 (3): 589–594. doi :10.1016/S0006-291X(03)01070-2. PMID  12893264.
  33. ^ سميث، إي آر؛ ميريل، إيه إتش؛ عبيد، إل إم؛ هانون، يا (2000). "تأثيرات السفينغوزين وغيره من السفينغوليبيدات على بروتين كيناز سي". استقلاب السفينغوليبيدات وإشارات الخلايا، الجزء ب . طرق في علم الإنزيمات. المجلد 312. ص 361-373. doi :10.1016/S0076-6879(00)12921-0. ISBN 9780121822132. PMID  11070884.
  34. ^ abcd Prokazova, N.; et al. (2007). "الرسل الثانوية للدهون وإشارات الخلايا في جدار الأوعية الدموية". الكيمياء الحيوية (موسكو) . 72 (8): 797-808. doi :10.1134/S0006297907080019. PMID  17922637. S2CID  10765956.
  35. ^ Bandhuvula, P.; Saba, JD (2007). "Sphingosine-1-phosphate lyase in immunity and cancer: silencing the siren". Trends Mol. Med . 13 (5): 210–217. doi :10.1016/j.molmed.2007.03.005. PMID  17416206.
  36. ^ Xia, P.; et al. (1998). "عامل نخر الورم-α يحفز التعبير عن جزيء الالتصاق من خلال مسار السفينجوزين كيناز". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 95 (24): 14196–14201. Bibcode :1998PNAS...9514196X. doi : 10.1073/pnas.95.24.14196 . PMC 24350. PMID  9826677 . 
  37. ^ ab Pettus BJ, et al. (2003). "مسار السفينجوزين كيناز 1/السفينجوزين-1-فوسفات يتوسط تحريض COX-2 وإنتاج PGE2 استجابة لـ TNF-α". FASEB J. 17 ( 11): 1411–1421. doi : 10.1096/fj.02-1038com . PMID  12890694. S2CID  8966010.
  38. ^ هلا، ت.؛ لي، إم جيه؛ أنسيلين، إن.؛ بايك، جيه إتش؛ كلوك، إم جيه (2001). "ليزوفوسفوليبيدات - اكتشافات المستقبلات". ساينس . 294 (5548): 1875–1878. رمز Bibcode :2001Sci...294.1875H. doi :10.1126/science.1065323. PMID  11729304. S2CID  46727063.
  39. ^ Taha, TA; Argraves, KM; Obeid, LM (2004). "مستقبلات سفينجوزين-1-فوسفات: خصوصية المستقبل مقابل التكرار الوظيفي". Biochim. Biophys. Acta . 1682 (1–3): 48–55. doi :10.1016/j.bbalip.2004.01.006. PMID  15158755.
  40. ^ Mitra, P.; et al. (2006). "دور ABCC1 في تصدير sphingosine-1-phosphate من الخلايا البدينة". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 103 (44): 16394–16399. Bibcode :2006PNAS..10316394M. doi : 10.1073/pnas.0603734103 . PMC 1637593. PMID  17050692 . 
  41. ^ Boujaoude LC, et al. (2001). "منظم غشاء التليف الكيسي ينظم امتصاص فوسفات القاعدة السفينغودية وحمض الليسوفوسفاتيديك: تعديل النشاط الخلوي لسفينغوزين 1-فوسفات". J. Biol. Chem . 276 (38): 35258–35264. doi : 10.1074/jbc.M105442200 . PMID  11443135.
  42. ^ Okajima, F. (2002). "تتصرف البروتينات الدهنية البلازمية كحاملات لـ sphingosine 1-phosphate خارج الخلية: هل هذا وسيط مسبب لتصلب الشرايين أم وسيط مضاد لتصلب الشرايين؟". Biochim. Biophys. Acta . 1582 (1–3): 132–137. doi :10.1016/s1388-1981(02)00147-6. PMID  12069820.
  43. ^ Peters, SL; Alewijnse, AE (2007). "إشارات فوسفات سفينجوزين-1 في الجهاز القلبي الوعائي". الرأي الحالي في علم الأدوية . 7 (2): 186–192. doi :10.1016/j.coph.2006.09.008. PMID  17280869.
  44. ^ Gonsette, RE (2004). "مثبطات مناعية جديدة ذات تأثير محتمل في التصلب المتعدد". J. Neurol. Sci . 223 (1): 87–93. doi :10.1016/j.jns.2004.04.025. PMID  15261567. S2CID  22184217.
  45. ^ هاكوموري، س (2000). "السفر في مسار الجليكوسفينجوليبيد". مجلة جلايكوكونج . 17 (7/9): 627–647. doi : 10.1023/A:1011086929064 . PMID  11421354. S2CID  8617384.
  46. ^ Ichikawa, S.; Hirabayashi, Y. (1998). "Glucosylceramide synthase and glycosphingolipid synthesis". Trends Cell Biol . 8 (5): 198–202. doi :10.1016/s0962-8924(98)01249-5. PMID  9695839.
  47. ^ D'Angelo, G.; et al. (2007). "يتطلب تخليق جليكوزفينجوليبيد نقل الجلوكوزيل سيراميد إلى FAPP2". Nature . 449 (7158): 62–67. Bibcode :2007Natur.449...62D. doi :10.1038/nature06097. PMID  17687330. S2CID  4387982.
  48. ^ Radin, NS, Shayman, JA & Inokuchi, J.-I. التأثيرات الأيضية لتثبيط تخليق الجلوكوزيل سيراميد باستخدام PDMP ومواد أخرى. Adv. Lipid Res. 26 ، 183–211
  49. ^ Gouaze-Andersson, V.; Cabot, MC (2006). "Glycosphingolipids and drug resist". Biochim. Biophys. Acta . 1758 (12): 2096–2103. doi : 10.1016/j.bbamem.2006.08.012 . PMID  17010304.
  50. ^ لافي، ي.؛ وآخرون (1996). "تراكم الجلوكوزيلسيراميد في الخلايا السرطانية المقاومة للأدوية المتعددة". مجلة الأحياء والكيمياء . 271 (32): 19530-19536. doi : 10.1074/jbc.271.32.19530 . PMID  8702646.
  51. ^ شوارتز، أ.؛ فوترمان، أ. (1997). "أدوار مميزة للسيراميد والجلوكوزسيلسيراميد في مراحل مختلفة من نمو الخلايا العصبية". مجلة علوم الأعصاب . 17 (9): 2929-2938. doi : 10.1523/JNEUROSCI.17-09-02929.1997 . PMC 6573634. PMID  9096129 . 
  52. ^ Aerts, J.; et al. (2007). "التثبيط الدوائي لإنزيم جلوكوزيل سيراميد سينثيز يعزز حساسية الأنسولين". Diabetes . 56 (5): 1341–1349. doi :10.2337/db06-1619. PMC 4298701. PMID  17287460. 
  53. ^ Pettus BJ, et al. (2004). "Ceramide 1-phosphate is a direct activator of cytosolic phospholipase A2". J. Biol. Chem . 279 (12): 11320–11326. doi : 10.1074/jbc.M309262200 . PMID  14676210.
  54. ^ Gomez-Munoz, A.; et al. (2004). "Ceramide-1-phosphate blocks apoptosis through inhibition of acid sphingomyelinase in macrophages". J. Lipid Res . 45 (1): 99–105. doi : 10.1194/jlr.M300158-JLR200 . PMID  14523050.
  55. ^ Tornquist, K. (فبراير 2003). "Ceramide-1-phosphate increases intracellular free calcium concentrates in thyroid FRTL-5 cells: evidence for an effect mediated by inositol-1,4,5-trisphosphate and intracellular sphingosine-1-phosphate". مجلة الكيمياء الحيوية 370 (الجزء الأول): 111-119. doi :10.1042/BJ20020970 . PMC 1223145. PMID  12416995 . 
  56. ^ Shayman, J.; et al. (2005). "Ceramide-1-phosphate, a mediator of phagocytosis". J. Biol. Chem . 280 (28): 26612–26621. doi : 10.1074/jbc.M501359200 . PMID  15899891.
  57. ^ Gomez-Munoz, A.; et al. (2005). "Ceramide-1-phosphate promotes cell survival through activation of the phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B pathway". رسائل FEBS . 579 (17): 3744–3750. رمز Bibcode :2005FEBSL.579.3744G. doi : 10.1016/j.febslet.2005.05.067 . PMID  15978590. S2CID  33693599.
  58. ^ هانسن، س. (2011). "الأساس البنيوي لتنشيط PIP2 لقناة البوتاسيوم المعدلة داخليًا الكلاسيكية Kir2.2". نيتشر . 477 (7365): 495-498. رمز Bibcode :2011Natur.477..495H. doi :10.1038/nature10370. PMC 3324908. PMID  21874019 . 
  59. ^ هانسن، إس بي (مايو 2015). "التفاعل الدهني: نموذج PIP2 للقنوات الأيونية المعتمدة على الربيطة". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - علم الأحياء الجزيئي والخلوي للدهون . 1851 ( 5): 620–8. doi :10.1016/j.bbalip.2015.01.011. PMC 4540326. PMID  25633344. 
  60. ^ إيرفين، ر. (1992). "دهون الإينوزيتول في إشارات الخلية". الرأي الحالي في علم الأحياء الخلوي . 4 (2): 212-219. doi :10.1016/0955-0674(92)90035-B. PMID  1318060.
  61. ^ Nishizuka, Y. (1995). "Protein kinase C and lipid signaling for sustainable cellular responses". FASEB J. 9 ( 7): 484–496. doi : 10.1096/fasebj.9.7.7737456 . PMID  7737456. S2CID  31065063.
  62. ^ Magotti, P; Bauer, I; Igarashi, M; Babagoli, M; Marotta, R; Piomelli, D; Garau , G ( 2014 ) .  " بنية إنزيم ... 
  63. ^ Yore, MM; Syed, I; Moraes-Vieira, PM; Zhang, T; Herman, MA; Homan, EA; Patel, RT; Lee, J; Chen, S; Peroni, OD; Dhaneshwar, AS; Hammarstedt, A; Smith, U; McGraw, TE; Saghatelian, A; Kahn, BB (أكتوبر 2014). "اكتشاف فئة من الدهون الثديية الذاتية ذات التأثيرات المضادة لمرض السكري والالتهابات". Cell . 159 (2): 318–32. doi :10.1016/j.cell.2014.09.035. PMC 4260972. PMID  25303528 . 
  64. ^ Kuda, O; Brezinova, M; Rombaldova, M; Slavikova, B; Posta, M; Beier, P; Janovska, P; Veleba, J; Kopecky, Jr; Kudova, E; Pelikanova, T; Kopecky, J (2016). "إسترات الأحماض الدهنية المشتقة من حمض الدوكوساهيكسانويك للأحماض الدهنية الهيدروكسيلية (FAHFAs) ذات الخصائص المضادة للالتهابات". مرض السكري . 65 (9): 2580-2590. doi : 10.2337/db16-0385 . PMID  27313314.
  65. ^ دويستر، جي (سبتمبر 2008). "تخليق حمض الريتينويك والإشارات أثناء تكوين الأعضاء المبكر". Cell . 134 (6): 921–31. doi :10.1016/j.cell.2008.09.002. PMC 2632951. PMID  18805086 . 
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=إشارات_الدهون&oldid=1234044135"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate