مستقبلات الليكوترين السيستيني 1

مستقبل الليكوترين السيستيني 1 ، والذي يُسمى أيضًا CYSLTR1 ، هو مستقبل لليكوترينات السيستينية (LT) (انظر الليكوترينات السيستينية ). يساهم CYSLTR1، من خلال ارتباطه بهذه الليكوترينات السيستينية (CysLTs؛ وهي LTC4 و LTD4 ، وبدرجة أقل بكثير LTE4 )، في التوسط في تفاعلات الحساسية المفرطة المختلفة لدى البشر، وكذلك في نماذج هذه التفاعلات لدى الحيوانات الأخرى.

يقع جين CysLTR1 البشري على الكروموسوم X في الموضع Xq13-Xq21، ويحتوي على ثلاثة إكسونات، ويقع إطار القراءة المفتوح بالكامل في الإكسون 3، ويُشفّر بروتينًا يتكون من 337 حمضًا أمينيًا . تقع منطقة مُحفّز جين CYSLTR1 على بُعد يتراوح بين 665 و30 زوجًا قاعديًا قبل موقع بدء النسخ. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

يُعبَّر عن mRNA الخاص بـ CYSLTR1 في العضلات الملساء للرئة ، والبلعميات الرئوية ، والخلايا الوحيدة ، والحمضات ، والقاعدات ، والعدلات ، والصفائح الدموية ، والخلايا التائية، والخلايا اللمفاوية البائية ، والخلايا الجذعية المكونة للدم متعددة القدرات ( CD34 +)، والخلايا البدينة ، والبنكرياس ، والأمعاء الدقيقة ، والبروستاتا ، والخلايا الخلالية للغشاء المخاطي للأنف ، وخلايا العضلات الملساء في مجرى الهواء، والخلايا الليفية الشعبية ، والخلايا البطانية الوعائية . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 8 ]}

يُعد CysLTR1 مستقبلًا مقترنًا ببروتين G، يرتبط بروابط CysLT الخاصة به، وعند ارتباطه بها، يُفعّل الوحدة الفرعية ألفا Gq و/أو الوحدة الفرعية Ga لبروتين G المقترن به، وذلك تبعًا لنوع الخلية. ومن خلال هذه البروتينات G ووحداتها الفرعية، يُفعّل CysLTR1 المرتبط بالروابط سلسلة من المسارات التي تؤدي إلى وظائف الخلية؛ ويكون ترتيب فعالية CysLTs في تحفيز CysLTR1 كالتالي: LTD4 > LTC4 > LTE4 ^{[ 7 ]} ، حيث يُحتمل أن يكون LTE4 غير فعال بما يكفي لإحداث نشاط كبير عبر CysLTR1 في الجسم الحي. ^{[ 6 ]}

يؤدي تنشيط مستقبلات السيستين الليكوترينية 1 (CysLTR1) بواسطة الليكوترين C4 و/أو الليكوترين LTD4 في النماذج الحيوانية والبشرية إلى: تضيق القصبات الهوائية وفرط الاستجابة لعوامل تضيق القصبات مثل الهيستامين ؛ وزيادة نفاذية الأوعية الدموية، والوذمة، وتدفق الحمضات والعدلات، وتكاثر العضلات الملساء، وترسب الكولاجين ، والتليف في مواقع نسيجية مختلفة؛ وإفراز الميوسين من الخلايا الكأسية ، وتحول الخلايا الكأسية إلى خلايا غير نمطية ، وتضخم الخلايا الظهارية في أغشية الجهاز التنفسي. ^{[ 7 ]} تشير النماذج الحيوانية والأنسجة البشرية ( الدراسات قبل السريرية ) إلى أن مضادات مستقبلات السيستين الليكوترينية 1 (CysLTR1) لها تأثيرات وقائية/ترميمية في نماذج إصابات الدماغ (الناتجة عن الصدمات، ونقص التروية ، والبرد)، والتصلب المتعدد ، والتهاب الدماغ المناعي الذاتي ، ومرض الزهايمر ، ومرض باركنسون . ^{[ 9 ]} يرتبط تنشيط مستقبلات السيستين الليكوترينية 1 (CysLTR1) في النماذج الحيوانية بانخفاض حاجز الدم الدماغي (أي زيادة نفاذية الشعيرات الدموية الدماغية لعناصر الدم الذائبة)، بالإضافة إلى تعزيز حركة الكريات البيضاء من الدم إلى أنسجة الدماغ؛ وقد تزيد هذه التأثيرات من تطور نوبات الصرع وتواترها ، فضلاً عن دخول الفيروسات المحمولة بالكريات البيضاء، مثل فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV-1) ، إلى أنسجة الدماغ. ^{[ 9 ]}

لوحظ ارتفاع في مستوى التعبير عن CysLTR1 في سرطان الخلايا الانتقالية للمثانة البولية ، والورم الأرومي العصبي ، وأنواع أخرى من سرطانات الدماغ، وسرطان البروستاتا، وسرطان الثدي، وسرطان القولون والمستقيم . في الواقع، يرتبط التعبير عن CysLTR1 في الأورام بتوقعات سيئة للبقاء على قيد الحياة لدى مرضى سرطان الثدي وسرطان القولون والمستقيم، كما أن مثبطات CysLTR1 الدوائية تمنع نمو خلايا سرطان القولون والمستقيم والأورام في الجسم الحي وفي نماذج حيوانية، على التوالي. يبدو أن التأثيرات المحفزة للسرطان لـ CysLTR1 في سرطان القولون والمستقيم تعود إلى قدرته على تنشيط المسارات التي تزيد من تكاثر خلايا سرطان القولون والمستقيم وبقائها. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

تشمل مستقبلات الليكوترين السيستيني الأخرى مستقبل الليكوترين السيستيني 2 (CysLTR2) ومستقبل GPR99 (المعروف أيضًا باسم مستقبل الأوكسوغلوتارات، وأحيانًا CysLTR3). ^{[ 6 ]} ويكون ترتيب فعالية الليكوترينات السيستينية في تحفيز CysLTR2 كالتالي: LTD4 = LTC4 > LTE4 ^{[ 7 ]} ، حيث يُحتمل أن يفتقر LTE4 إلى الفعالية الكافية لإحداث نشاط ملحوظ عبر CysLTR2 في الجسم الحي. ^{[ 6 ]} ويبدو أن GPR99 مستقبل مهم لليكوترينات السيستينية، وخاصةً LTE4. وتُظهر الليكوترينات السيستينية فعالية نسبية كالتالي: LTE4 > LTC4 > LTD4 في تحفيز الخلايا الحاملة لـ GPR99، حيث تُظهر الفئران التي تعاني من نقص GPR99 فقدانًا في استجابات نفاذية الأوعية الدموية في الجلد يعتمد على الجرعة عند التعرض لـ LTE4، ولكن ليس عند التعرض لـ LTC4 أو LTD4. تشير هذه البيانات وغيرها إلى أن GPR99 هو مستقبل مهم للتأثيرات الحيوية لـ LTE4 ولكن ليس LTD4 أو LTC4 ^{[ 6 ] [ 12 ] [ 13 ]}

تم تعريف مستقبل GPR17 ، المعروف أيضًا باسم مستقبل اليوراسيل النيوكليوتيدي/السيستينيل ليوكوترين، في البداية كمستقبل لـ LTC4 وLTD4 واليوراسيل النيوكليوتيدي . مع ذلك، لم تتمكن دراسات حديثة من مختبرات مختلفة من تأكيد هذه النتائج؛ إذ وجدت أن الخلايا الحاملة لمستقبل GPR17 لم تستجب لهذه الليكوترينات السيستينية أو النيوكليوتيدات، بينما وجدت أن الخلايا التي تُعبر عن كلٍ من مستقبلات CysLTR1 وGPR17 أظهرت انخفاضًا ملحوظًا في ارتباط LTC4، وأن الفئران التي تفتقر إلى GPR17 كانت شديدة الاستجابة للتأق الجلدي السلبي المُحفز بواسطة igE . لذا، يبدو أن GPR17 يُثبط CysLTR1، على الأقل في هذه النماذج التجريبية. ^{[ 14 ]} على النقيض من هذه الدراسات، تستمر الدراسات التي تركز على الأنسجة العصبية في العثور على أن الخلايا السلفية قليلة التغصن تعبر عن GPR17 وتستجيب من خلال هذا المستقبل لـ LTC4 و LTD4 وبعض البيورينات (انظر GPR17#Function ).

على الرغم من أن مستقبل البيورين P2Y12 لا يرتبط مباشرةً بالسيستينولات أو يستجيب لها، إلا أنه يبدو أنه يُفعَّل نتيجةً لتفعيل السيستينولات 1 (CysLT1). ويؤدي تثبيط تفعيل P2Y12، سواءً عن طريق استنفاد المستقبلات أو باستخدام الطرق الدوائية، إلى منع العديد من التأثيرات المعتمدة على السيستينولات 1 (CysLTR1) في أنواع مختلفة من الخلايا في المختبر، وكذلك في نموذج حيواني لمرض الحساسية. ^{[ 8 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 9 ]}

تُعدّ الليكوترينات السيستينية الرئيسية، وهي LTC4 و LTD4 و LTE4 ، نواتج أيضية لحمض الأراكيدونيك ، تُنتجها إنزيم 5-ليب أوكسيجيناز، ALOX5 ، بشكل رئيسي في الخلايا المشاركة في تنظيم الالتهاب والحساسية والاستجابات المناعية الأخرى ، مثل العدلات والحمضات والقاعديات والوحيدات والبلعميات والخلايا البدينة والخلايا المتغصنة والخلايا اللمفاوية البائية . يقوم ALOX5 باستقلاب حمض الأراكيدونيك إلى طليعة الإيبوكسيد 5،6 ، LTA4، والتي يتفاعل معها بعد ذلك إنزيم LTC4 سينثاز ، الذي يربط ثلاثي الببتيد γ-غلوتاميل-سيستئينيل-غليسين (أي الغلوتاثيون ) بذرة الكربون رقم 6 في المركب الوسيط، مُشكلاً بذلك إنزيم LTC4 سينثاز. ثم يخرج LTC4 من خلاياه الأصلية عبر ناقل MRP1 (ABCC1)، ويتحول بسرعة إلى LTD4 ثم إلى LTE4 بواسطة إنزيمات غاما-غلوتاميل ترانسفيراز وديببتيداز ببتيداز المرتبطة بسطح الخلية، وذلك عن طريق الإزالة المتسلسلة لبقايا غاما-غلوتاميل ثم بقايا الجليسين. ^{[ 7 ] [ 17 ] [ 18 ]}

أظهرت دراسة أجريت على عينة من 341 شخصًا من ذوي البشرة البيضاء من عائلات مكونة من أشقاء مصابين من منطقة ساوثهامبتون في المملكة المتحدة، أن تعدد الأشكال الجينية 927T/C ( حيث يحل الثايمين محل السيتوزين في الموضع 97 من جين CysLTR1 ) في المنطقة المشفرة من هذا الجين، يُعد مؤشرًا على شدة التأتب (أي الاستعداد للإصابة ببعض تفاعلات فرط الحساسية التحسسية)، ولكنه غير مرتبط بالربو. وقد لوحظت شدة التأتب بشكل أوضح لدى الإناث من الأشقاء، إلا أن نسبة حدوث هذا التعدد الشكلي منخفضة للغاية، ولا تزال وظيفة جين 927T/C والبروتين الناتج عنه غير معروفة. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

يعاني سكان جزيرة تريستان دا كونا الصغيرة والنائية في أقصى جنوب المحيط الأطلسي (266 نسمة من السكان الدائمين المعزولين جينيًا) من ارتفاع معدل انتشار التأتب والربو. وقد تبين أن متغير منتج جين CysLTR1 ، 300G/S (أي استبدال الحمض الأميني جليسين بالسيرين في الموضع 300 من بروتين CysLTR1)، يرتبط ارتباطًا وثيقًا بالتأتب لدى هؤلاء السكان. كما أظهر متغير CysLTR1 300S حساسية متزايدة بشكل ملحوظ تجاه LTD4 وLTC4، مما يشير إلى أن هذه الحساسية المفرطة هي أساس ارتباطه بالتأتب. ^{[ 21 ] [ 22 ]}

على الرغم من وجود مستقبلات أخرى مذكورة بأنها تستجيب للسيستينولات الليكوترينية (CysLTs)، يبدو أن مستقبل CysLTR1 يلعب دورًا حاسمًا في التوسط في العديد من الاستجابات المرضية للسيستينولات الليكوترينية لدى البشر. يُعد كل من مونتيلوكاست ، وزافيرلوكاست ، وبرانلوكاست مضادات مستقبلات انتقائية لمستقبل CysLTR1 دون مستقبل CysLTR2. تُستخدم هذه الأدوية، أو ثبتت فعاليتها، كوقاية وعلاج مزمن لأمراض الحساسية وغير الحساسية، مثل: الربو والتهاب الأنف الناتج عن مسببات الحساسية ؛ ومرض الجهاز التنفسي المتفاقم بسبب الأسبرين ؛ والربو الناتج عن ممارسة الرياضة والهواء البارد (انظر: تضيق القصبات الهوائية الناتج عن ممارسة الرياضة )؛ وانقطاع النفس النومي لدى الأطفال بسبب تضخم اللوزتين واللحمية (انظر: اعتلال عضلي مكتسب غير التهابي#اعتلال عضلي ناتج عن النظام الغذائي والصدمات ). ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 23 ] [ 24 ]} مع ذلك، تتباين الاستجابات لأدوية لوكاست هذه بشكل كبير، حيث تُظهر هذه الأدوية معدلات عالية نسبيًا من الاستجابات الضعيفة، ويُبلغ حوالي 20% من المرضى عن عدم حدوث أي تغيير في الأعراض بعد العلاج بهذه الأدوية. ^{[ 13 ] [ 25 ] [ 26 ]} يبدو من المحتمل أن تكون استجابات مستقبلات CysLTR2 أو GPR99 أو غيرها من المستقبلات لـ CysLT تُساهم في هذه الأمراض. ^{[ 8 ] [ 15 ]}

• مستقبلات الإيكوزانويد
• مستقبلات الليكوترين السيستيني 2
• GPR99

• "مستقبلات الليكوترين: CysLT ₁ " . قاعدة بيانات الاتحاد الدولي لعلم الأدوية الأساسي والسريري (IUPHAR) للمستقبلات وقنوات الأيونات . مؤرشفة من الأصل بتاريخ 3 مارس 2016. تم الاطلاع عليها بتاريخ 5 ديسمبر 2008 .
• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : Q9Y271 (مستقبل الليكوترين السيستيني 1) في PDBe-KB .

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .