NLRP1

يشفر جين NLRP1 البروتين 1 المحتوي على نطاقات NACHT وLRR وFIIND وCARD وPYD في الإنسان. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} وكان NLRP1 أول بروتين يُثبت قدرته على تكوين الإنفلاماسوم . ^{[ 8 ]} يُعبر عن NLRP1 في أنواع مختلفة من الخلايا ، وخاصة الخلايا الظهارية أو المكونة للدم . كما يُلاحظ التعبير عنه في التراكيب الظهارية الغدية ، بما في ذلك بطانة الأمعاء الدقيقة والمعدة وظهارة المسالك الهوائية، وفي الجلد الأملس أو الخالي من الشعر. ^{[ 9 ]} ترتبط تعددات أشكال NLRP1 بمظاهر جلدية خارج الأمعاء في داء كرون. ^{[ 9 ]} وقد تم رصد أعلى مستويات التعبير عنه في جلد الإنسان، وفي الصدفية والبهاق. تم العثور على تعدد الأشكال الجينية لبروتين NLRP1 في مرض الذئبة الحمراء وداء السكري من النوع الأول. ^{[ 10 ]} كما وُجد أن متغيرات بروتين NLRP1 في الفئران يتم تنشيطها عند انقسام الطرف الأميني بواسطة البروتياز الموجود في العامل القاتل للجمرة الخبيثة . ^{[ 8 ]}

يشفر هذا الجين أحد أفراد عائلة بروتينات Ced-4 المسؤولة عن موت الخلايا المبرمج . تحتوي بروتينات عائلة Ced على نطاق تجنيد الكاسبيز (CARD)، وهي معروفة بدورها المحوري في موت الخلايا المبرمج . يحتوي البروتين المشفر على وحدة بنائية مميزة تشبه البيرين في الطرف الأميني ، والتي يُحتمل أن تكون متورطة في التفاعلات بين البروتينات . يتفاعل بروتين NLRP1 بقوة مع الكاسبيز 2 ، وبشكل ضعيف مع الكاسبيز 9. وقد ثبت أن الإفراط في التعبير عن هذا الجين يحفز موت الخلايا الالتهابي (pyroptosis) . تم العثور على العديد من المتغيرات النسخية الناتجة عن التضفير البديل، والتي تشفر أشكالًا بروتينية مختلفة لهذا الجين، ولكن لم يتم تحديد الصلاحية البيولوجية لبعض هذه المتغيرات. ^{[ 7 ]}

ينشط NLRP1 استجابة مناعية مضادة للبكتيريا أو الفيروسات . تعوض الاستجابة المناعية المضادة للبكتيريا عن فقدان استجابة كيناز البروتين المنشط بالمايتوجين (MAPK) . ينتج البشر NLRP1، لكن NLRP1 البشري لا يُنشط بواسطة العامل المميت. ^{[ 8 ]} يمكن تنشيط NLRP1 عن طريق التحلل البروتيني، مما يؤدي إلى إزالة نطاق PYD المثبط ذاتيًا وإطلاق نطاق CARD، المسؤول عن استقطاب وتنشيط بروكاسبيز-1 في شكله النشط من كاسبيز-1. ^{[ 8 ]} يمكن تحفيز تنشيط NLRP1 البشري بعدة طرق، بما في ذلك بروتيازات 3C المعوية الفيروسية . ^{[ 11 ]} لا يزال فهم وظيفته في المناعة في بداياته. ^{[ 8 ]}

ثبت أن NLRP1 يتفاعل مع كاسبيز 9 ^{[ 12 ] [ 13 ]} و APAF1 . ^{[ 12 ]} ويتفاعل NLRP1، عبر نطاقه FIIND، مباشرةً مع DPP9 و DPP8 اللازمين لمنع تنشيط NLRP1. ^{[ 14 ]}

يؤدي فقدان DPP9 في البشر والفئران إلى تنشيط NLRP1. ^{[ 15 ]}

وُصفت العديد من الأمراض الوراثية الناتجة عن طفرات في جين NLRP1. ^{[ 16 ]} تشمل هذه الأمراض سرطان الراحتين والأخمصين المتعدد ذاتي الشفاء، وداء نيكام العائلي، والالتهاب الذاتي المصحوب بالتهاب المفاصل وخلل التقرن. تميل الطفرات في جين NLRP1، سواء كانت سائدة أو متنحية، إلى أن تكون أليلات مُكتسبة للوظيفة تُحفز إشارات الإنفلاماسوم مع إطلاق إنترلوكين-1 بيتا وإنترلوكين -18 .

تمتلك الفئران ثلاثة نظائر جينية لجين Nlrp1 ( Nlrp1a، وNlrp1b، وNlrp1c ). يُعدّ Nlrp1c جينًا كاذبًا. ^{[ 17 ]} لا يتم تنشيط NLRP1B في الفئران بواسطة آلية من نوع مستقبل-رابط. يمكن تنشيط متغيرات NLRP1B من سلالات فئران متماثلة وراثيًا معينة، مثل BALB/c و129، بواسطة بروتياز العامل القاتل (LF). يُنتَج بروتياز العامل القاتل ويُفرَز بواسطة بكتيريا الجمرة الخبيثة (Bacillus anthracis ). ^{[ 18 ]} يُشكّل العامل القاتل، مع المستضد الواقي (PA)، سمًا ثنائي الأجزاء يُسمى السم القاتل. يتمثل دور المستضد الواقي في تكوين قناة نقل تُوصل العامل القاتل إلى سيتوبلازم الخلية المضيفة ، حيث يلعب العامل القاتل دورًا في الاستجابة المناعية عن طريق شطر وتعطيل كينازات البروتين المنشطة بالمايتوجين (MAPK). ^{[ 19 ] [ 20 ]} يقوم LF أيضًا بقطع NLRP1B مباشرةً بالقرب من نهايته الأمينية ، وهو ضروري وكافٍ لتكوين جسيم NLRP1B الالتهابي وتفعيل CASP1. ^{[ 21 ]} يظهر تفعيل استجابات الجسيم الالتهابي المعتمدة على NLRP1B في دفاع المضيف بآليات مشابهة لآلية IL-1β والعدلات . [ ^{22 ] [ 23 ] يمكن} أن يعمل NLRP1B كمستشعر للبروتيازات البكتيرية ، حيث يتم تنشيط الاستجابات المناعية بشكل خاص بواسطة عوامل الضراوة . ^{[ 24 ] [ 25 ]}

ليس من الواضح ما هي المحفزات التي قد تُفعّل NLRP1A، وهو نظير NLRP1 الوظيفي الآخر المعروف في الفئران. حددت الدراسة فأراً يحمل طفرة استبدال حمض أميني مُحسّنة للوظيفة في NLRP1A (Q593P) تُفعّل استجابات الإنفلاماسوم . آلية تفعيل NLRP1A من النوع البري غير واضحة. ^{[ 26 ]}

• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : Q9C000 (NACHT، LRR و PYD domains-taining protein 1) في PDBe-KB .