إنترلوكين 18

الإنترلوكين-18 ( IL-18 )، المعروف أيضًا باسم عامل تحفيز إنتاج الإنترفيرون غاما ، هو بروتين يُشفّر في الإنسان بواسطة جين IL18 . ^{[ 5 ] [ 6 ]} يُعدّ هذا البروتين سيتوكينًا مُحفزًا للالتهاب . تمتلك أنواع عديدة من الخلايا، سواءً كانت خلايا دموية أو غير دموية، القدرة على إنتاج IL-18. وُصف لأول مرة عام 1989 كعامل يُحفز إنتاج الإنترفيرون غاما (IFN-γ) في خلايا طحال الفئران. ^{[ 7 ]} في البداية، لوحظ إنتاج IL-18 في خلايا كوبفر والبلعميات المقيمة في الكبد. مع ذلك، يُعبّر عن IL-18 بشكلٍ دائم في خلايا غير دموية، مثل الخلايا الظهارية المعوية والخلايا الكيراتينية والخلايا البطانية . ^{[ 8 ]} يمكن لـ IL-18 أن ينظم كلاً من المناعة الفطرية والمناعة المكتسبة ، ويمكن أن يؤدي اختلال تنظيمه إلى أمراض المناعة الذاتية أو الالتهابية . ^{[ 9 ] [ 10 ]}

تحتوي السيتوكينات عادةً على ببتيد الإشارة الضروري لإطلاقها خارج الخلية . مع ذلك، يفتقر بروتين IL-18، على غرار أفراد عائلة IL-1 الآخرين، إلى ببتيد الإشارة هذا . ^{[ 11 ]} علاوة على ذلك، وكما هو الحال مع IL-1β ، يُنتَج IL-18 كطليعة غير نشطة بيولوجيًا . يشفر جين IL-18 طليعة مكونة من 193 حمضًا أمينيًا ، تُصنَّع أولًا كطليعة غير نشطة بوزن 24 كيلو دالتون بدون ببتيد إشارة، وتتراكم في سيتوبلازم الخلية . وكما هو الحال مع IL-1β، تُعالَج طليعة IL-18 داخل الخلية بواسطة كاسبيز 1 في جسيم NLRP3 الالتهابي إلى جزيئها الناضج النشط بيولوجيًا بوزن 18 كيلو دالتون. ^{[ 12 ]}

يتكون مستقبل IL-18 من المكون القابل للتحفيز IL-18Rα، الذي يرتبط بـ IL-18 الناضج بألفة منخفضة ، والمستقبل المساعد IL-18Rβ المُعبر عنه بشكل دائم . يرتبط IL-18 بمستقبل الربيطة IL-18Rα، مما يحفز استقطاب IL-18Rβ لتكوين مُركب عالي الألفة، والذي يُرسل إشارات عبر نطاق مستقبل تول/إنترلوكين-1 (TIR) . يستقطب نطاق الإشارة هذا بروتين MyD88 المُحفز الذي يُنشط البرامج الالتهابية ومسار NF-κB . يمكن تثبيط نشاط IL-18 بواسطة بروتين ربط إنترلوكين 18 خارج الخلية ( IL-18BP ) الذي يرتبط بـ IL-18 الذائب بألفة أعلى من IL-18Rα، وبالتالي يمنع ارتباط IL-18 بمستقبل IL-18. ^{[ 13 ] [ 14 ]} يُعدّ الإنترلوكين-37 (IL-37) عاملًا داخليًا آخر يُثبّط عمل الإنترلوكين-18 (IL-18). يتشابه IL-37 بشكل كبير مع IL-18، ويمكنه الارتباط بمستقبل IL-18Rα، الذي يُشكّل بدوره مُركّبًا مع بروتين ربط IL-18 (IL-18BP)، مما يُقلّل من نشاط IL-18. ^{[ 15 ]} علاوة على ذلك، يرتبط IL-37 ببروتين مستقبل الإنترلوكين-1 أحادي الغلوبولين المناعي (SIGIRR) ، المعروف أيضًا باسم IL-1R8 أو TIR8، والذي يُشكّل مُركّبًا مع IL-18Rα ويُحفّز استجابة مضادة للالتهاب . يُنشّط مُركّب IL-37/IL-18Rα/IL-1R8 مسار إشارات STAT3 ، ويُقلّل من تنشيط NF-κB و AP-1 ، ويُخفّض إنتاج الإنترفيرون غاما (IFNγ) . وبالتالي، فإن لـ IL-37 و IL-18 أدوارًا متضادة، ويمكن لـ IL-37 تعديل التأثيرات الالتهابية لـ IL-18. ^{[ 16 ] [ 15 ]}

ينتمي الإنترلوكين-18 (IL-18) إلى عائلة الإنترلوكين-1 (IL-1) ، ويُنتَج بشكل رئيسي بواسطة البلاعم، ولكن أيضًا بواسطة أنواع أخرى من الخلايا، ويُحفِّز أنواعًا مختلفة من الخلايا، وله وظائف متعددة. يُعدّ IL-18 سيتوكينًا مُحفِّزًا للالتهاب يُسهِّل الاستجابات المناعية من النوع الأول . وبالتزامن مع IL-12 ، يُحفِّز المناعة الخلوية بعد الإصابة بمنتجات ميكروبية مثل عديد السكاريد الشحمي (LPS). يعمل IL-18 بالاشتراك مع IL-12 على الخلايا التائية المساعدة (CD4 ) والخلايا التائية السامة (CD8) والخلايا القاتلة الطبيعية (NK) لتحفيز إنتاج الإنترفيرون غاما (IFNγ)، وهو إنترفيرون من النوع الثاني يلعب دورًا هامًا في تنشيط البلاعم والخلايا الأخرى. وقد ثبت أن الجمع بين IL-18 وIL-12 يُثبِّط إنتاج الغلوبولين المناعي E (IgE) والغلوبولين المناعي G1 (IgG1) المعتمد على IL-4 ، ويُعزِّز إنتاج الغلوبولين المناعي G2a (IgG2a) في الخلايا البائية . ^{[ 17 ]} من المهم الإشارة إلى أنه بدون IL-12 أو IL-15 ، فإن IL-18 لا يحفز إنتاج IFNγ، ولكنه يلعب دورًا مهمًا في تمايز الخلايا التائية الساذجة إلى خلايا Th2 ويحفز الخلايا البدينة والخلايا القاعدية على إنتاج IL-4 و IL-13 ووسائط كيميائية مثل الهيستامين . ^{[ 18 ]}

إلى جانب دوره الفيزيولوجي، يُمكن للإنترلوكين-18 أن يُحفز استجابات التهابية حادة ، مما يُشير إلى دوره في بعض الاضطرابات الالتهابية مثل الالتهاب المزمن واضطرابات المناعة الذاتية . ^{[ 19 ]} كما وُصفت مستويات عالية من الإنترلوكين-18 لدى مرضى ارتفاع ضغط الدم الأساسي. ^{[ 20 ]}

يزداد مستوى الحمض النووي الريبوزي المرسال لمستقبلات الإنترلوكين-18 في بطانة الرحم ونسبة البروتين الرابط للإنترلوكين-18 إلى الإنترلوكين-18 بشكل ملحوظ لدى مرضى داء البطانة الرحمية الغدية مقارنةً بالأشخاص الطبيعيين، مما يشير إلى دور في إمراضية هذا المرض. ^{[ 21 ]}

يُعتقد أن الإنترلوكين-18 يلعب دورًا وسيطًا التهابيًا في التهاب الغدة الدرقية لهاشيموتو ، وهو السبب الأكثر شيوعًا لقصور الغدة الدرقية المناعي الذاتي. ويتم تحفيز إنتاج الإنترلوكين-18 بواسطة الإنترفيرون غاما . ^{[ 22 ]}

وقد تبين أيضاً أن IL-18 يزيد من إنتاج بروتين بيتا النشواني المرتبط بمرض الزهايمر في الخلايا العصبية البشرية. ^{[ 23 ]}

يرتبط إنترلوكين-18 أيضًا بإفراز البروتين في البول، مما يجعله مؤشرًا محتملاً لتقييم تطور اعتلال الكلى السكري. ^{[ 24 ] [ 25 ]} وقد لوحظ ارتفاع ملحوظ في مستوى هذا الإنترلوكين لدى المرضى المصابين بالبيلة الألبومينية الدقيقة والبيلة الألبومينية الكبيرة، مقارنةً بالأصحاء ومرضى السكري الذين لديهم مستويات طبيعية من الألبومين في البول. ^{[ 26 ]}

يشارك الإنترلوكين-18 في الاستجابة الالتهابية العصبية بعد النزيف الدماغي. ^{[ 27 ]}

كشف تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) IL18 rs360719، وهو متغير جيني لجين الإنترلوكين-18 (IL-18)، عن دور محتمل في تحديد قابلية الإصابة بمرض الذئبة الحمراء الجهازية، وكونه "عاملًا رئيسيًا محتملاً في التعبير عن جين IL18". ^{[ 19 ]}

• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في قاعدة بيانات البروتينات (PDB) لـ UniProt : Q14116 (Interleukin-18) في PDBe-KB .