الأنابيب العصبية

مثل الأنيبيبات الدقيقة، تتكون الأنيبيبات العصبية من بوليمرات بروتينية من ألفا-توبولين وبيتا -توبولين ، وهما بروتينان كرويان متقاربان. يتحدان معًا لتكوين ثنائي يُسمى توبولين . تُبنى الأنيبيبات العصبية عادةً من 13 خيطًا أوليًا تتشكل من ثنائيات التوبولين. ولأن ثنائي التوبولين يتكون من وحدة ألفا-توبولين ووحدة بيتا-توبولين، فإن أحد طرفي الأنيبيبات العصبية يكون مكشوفًا بوحدة ألفا-توبولين والطرف الآخر بوحدة بيتا-توبولين، وهذان الطرفان يُساهمان في قطبية الأنيبيبات العصبية - الطرف الموجب (+) والطرف السالب (-). وحدة بيتا-توبولين مكشوفة على الطرف الموجب (+). يختلف الطرفان في معدل نموهما: الطرف الموجب (+) هو الطرف سريع النمو، بينما الطرف السالب (-) هو الطرف بطيء النمو. لكل طرف من طرفي الأنابيب العصبية معدل خاص به من البلمرة وإزالة البلمرة لثنائيات التوبولين، وتؤدي البلمرة الكلية إلى تجميع التوبولين، ومن ثم طول الأنابيب العصبية. ^{[ 4 ]}

يخضع نمو الأنيبيبات العصبية لتنظيم عدم الاستقرار الديناميكي . ^{[ 7 ]} ويتسم بمراحل متميزة من النمو والانكماش السريع. يُطلق على الانتقال من النمو إلى الانكماش السريع اسم "الكارثة"، بينما يُطلق على العكس اسم "الإنقاذ".

تحتوي الخلايا العصبية على شبكة من الأنيبيبات العصبية المستقطبة. ^{[ 8 ]} تحتوي محاور معظم الخلايا العصبية على أنيبيبات عصبية ذات نهايات موجبة (+) تتجه بشكل منتظم نحو نهاية المحور، بينما تتجه نهاياتها السالبة (-) نحو جسم الخلية، على غرار التوجه العام للأنيبيبات الدقيقة في أنواع الخلايا الأخرى. من ناحية أخرى، تحتوي التغصنات على أنيبيبات عصبية ذات قطبية مختلطة. نصفها يتجه بنهاياته الموجبة (+) نحو قمة التغصن، والنصف الآخر يتجه بنهاياته نحو جسم الخلية، وهو ما يُشبه ترتيب الأنيبيبات الدقيقة المتوازية عكسيًا في المغزل الانقسامي .

تُشكّل شبكة الأنيبيبات العصبية المستقطبة أساسًا لنقل الشحنات الانتقائي إلى المحاور العصبية والتغصنات. ^{[ 9 ]} على سبيل المثال، عند حدوث طفرات في الداينين ، وهو بروتين حركي بالغ الأهمية في الحفاظ على التوجيه المنتظم للأنيبيبات العصبية المحورية، يصبح استقطاب الأنيبيبات العصبية في المحور العصبي مختلطًا. ^{[ 10 ]} ونتيجةً لذلك، يتم نقل البروتينات التغصنية بشكل خاطئ إلى المحاور العصبية. ^{[ 11 ]}

بالنسبة للخلايا العصبية غير المستقطبة، تحتوي النتوءات العصبية على 80٪ من الأنابيب العصبية ذات الطرف الموجب (+) المواجه للنهاية.

تُنقل الشحنات بسرعة أو ببطء. يبلغ معدل النقل المحوري السريع 50-500  ملم يوميًا، بينما وُجد أن النقل المحوري البطيء يبلغ 0.4  ملم يوميًا في أسماك الزينة الذهبية، و1-10  ملم يوميًا في أعصاب الثدييات. يُساهم نقل البروتينات غير الذائبة في الحركة السريعة، بينما ينقل النقل البطيء ما يصل إلى 40-50% من البروتينات الذائبة. ^{[ 12 ]} تعتمد سرعة النقل على أنواع الشحنات المراد نقلها. تُنقل عوامل التغذية العصبية ، وهي عائلة من البروتينات المهمة لبقاء الخلايا العصبية، بالإضافة إلى العضيات ، مثل الميتوكوندريا والإندوسومات ، بسرعة. في المقابل، تُنقل البروتينات التركيبية، مثل التوبولين ووحدات الخيوط العصبية، بمعدلات أقل. قد تستغرق البروتينات التي تُنقل من الحبل الشوكي إلى القدم ما يصل إلى عام لإتمام رحلتها. ^{[ 13 ]}

يشير النقل الأمامي إلى نقل المواد من الطرف السالب (-) إلى الطرف الموجب (+)، بينما يشير النقل الرجعي إلى نقلها في الاتجاه المعاكس. غالبًا ما يكون النقل الأمامي من جسم الخلية إلى محيط العصبون، بينما ينقل النقل الرجعي العضيات والحويصلات بعيدًا عن نهاية المحور العصبي إلى جسم الخلية.

يُنظَّم النقل الأمامي بواسطة الكينيسينات ، وهي فئة من البروتينات الحركية. تمتلك الكينيسينات نطاقين رأسيين يعملان معًا كقدمين - يرتبط أحدهما بالأنيبيبات العصبية، ثم يرتبط الآخر بينما ينفصل الأول. يزيد ارتباط الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) من ألفة الكينيسينات للأنيبيبات العصبية. عندما يرتبط ATP بأحد النطاقين الرأسيين، يحدث تغيير في بنيته، مما يؤدي إلى ارتباطه بإحكام بالأنيبيب العصبي. ثم يرتبط جزيء ATP آخر بالنطاق الرأسي الآخر بينما يتحلل جزيء ATP الأول وينفصل النطاق الرأسي. تتكرر هذه العملية في دورات بحيث تتحرك الكينيسينات على طول الأنيبيبات العصبية مع العضيات والحويصلات التي تحملها. ^{[ 14 ]}

يتم تنظيم النقل الرجعي بواسطة الداينينات ، وهي أيضاً فئة من البروتينات الحركية. تشترك الداينينات في بنية مماثلة مع الكينيسينات، وكذلك في آلية النقل. وهي تنقل الشحنات من المحيط إلى جسم الخلية في الخلايا العصبية.

في مرض الزهايمر ، يؤدي فرط فسفرة بروتين تاو إلى انفصاله عن الأنيبيبات العصبية وتشويه بنيته . ويؤدي تجمع بروتين تاو المطوي بشكل خاطئ إلى تكوين تشابكات ليفية عصبية غير قابلة للذوبان ، وهي سمة مميزة لمرض الزهايمر. ^{[ 21 ]} يُطلق على هذا التغير المرضي اسم اعتلال تاو . تصبح الأنيبيبات العصبية عرضة للتفكك بفعل البروتينات القاطعة للأنيبيبات الدقيقة عند انفصال بروتين تاو. ^{[ 22 ]} ونتيجة لذلك، تتعطل العمليات الأساسية في الخلية العصبية، مثل النقل المحوري والتواصل العصبي، مما يُشكل أساس التنكس العصبي . ^{[ 23 ]} يُعتقد أن تفكك الأنيبيبات العصبية يحدث بآليات مختلفة في المحاور العصبية وفي التغصنات.

يؤدي انفصال بروتين تاو إلى زعزعة استقرار الأنيبيبات العصبية عن طريق السماح بتقطيعها بشكل مفرط بواسطة بروتين كاتانين ، مما يتسبب في تفككها. ويؤدي تفكك الأنيبيبات العصبية في المحور العصبي إلى تعطيل نقل الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) وجزيئات الإشارة إلى نهاية المحور. ^{[ 22 ]} أما بالنسبة للتغصنات، فتشير أدلة جديدة إلى أن غزو بروتين تاو غير الطبيعي للتغصنات يتسبب في ارتفاع مستوى إنزيم TTLL6 (إنزيم بولي جلوتاميلاز التوبولين TTLL6) في التغصنات، مما يزيد من حالة البولي جلوتاميليشن للأنيبيبات العصبية في التغصنات. ^{[ 22 ]} ولأن بروتين سباستين يُظهر ميلاً قوياً للأنيبيبات الدقيقة متعددة الجلوتاميليشن، تصبح الأنيبيبات العصبية في التغصنات عرضة للتفكك الناجم عن بروتين سباستين. ^{[ 22 ]} يؤدي فقدان شبكات الأنابيب العصبية في التغصنات والمحاور، إلى جانب تكوين التشابكات الليفية العصبية، إلى خلل في نقل الشحنات المهمة عبر الخلية، مما قد يؤدي في النهاية إلى موت الخلايا المبرمج . ^{[ 24 ]}

انعدام التلافيف الدماغية حالة خلقية نادرة يفقد فيها المخ طياته ( التلافيف ) وأخاديده ( التلم )، مما يجعل سطح الدماغ يبدو أملسًا. وينتج هذا عن خلل في هجرة الخلايا العصبية . ^{[ 25 ]} يؤدي فشل الخلايا العصبية بعد الانقسام في الوصول إلى مواقعها الصحيحة إلى تكوين قشرة دماغية حديثة غير منتظمة وسميكة ذات أربع طبقات بدلًا من القشرة الطبيعية ذات الست طبقات . تتراوح شدة انعدام التلافيف الدماغية من فقدان كامل لطيات الدماغ ( انعدام التلافيف ) إلى انخفاض عام في طيات القشرة الدماغية ( تضخم التلافيف ).

تُعدّ الأنيبيبات العصبية أساسية في آلية هجرة الخلايا العصبية. وينتج خلل الهجرة العصبية لدى الأفراد المصابين بانعدام التلافيف الدماغية عن طفرات مرتبطة بجينات الأنيبيبات العصبية، مثل LIS1 و DCX . ^{[ 26 ]} يُشفّر الجين LIS1 بروتينًا مُكيّفًا يُدعى Lis1، وهو المسؤول عن تثبيت الأنيبيبات العصبية أثناء هجرة الخلايا العصبية عن طريق تقليل خطر انهيارها. كما يُنظّم هذا الجين بروتين داينين ​​الحركي، وهو ضروري لانتقال النواة على طول الأنيبيبات العصبية. يدفع هذا الانتقال جسم الخلية العصبية إلى الأمام، وهي خطوة أساسية في هجرة الخلايا العصبية. ^{[ 27 ]} بالإضافة إلى ذلك، وُجد أن الطفرات في الجين LIS1 تُخلّ بالتوازن القطبي الموحد (الطرف الموجب - الطرف البعيد) في المحاور العصبية في النماذج الحيوانية، مما يُسبب خللًا في توجيه البروتينات الشجيرية إلى المحاور العصبية. ^{[ 11 ]} من ناحية أخرى، يقوم DCX بتشفير بروتين دبل كورتين الذي يتفاعل مع Lis1 بالإضافة إلى دعم بنية 13 بروتوفاليمنت للأنابيب العصبية.

اعتلال الأعصاب المحيطية الناجم عن العلاج الكيميائي هو تغير مرضي في الخلايا العصبية ناتج عن اضطراب ديناميكية الأنيبيبات العصبية بفعل أدوية العلاج الكيميائي، ويتجلى في الألم، والخدر، والتنميل، وضعف العضلات في الأطراف. وهي حالة غير قابلة للعلاج تصيب حوالي ثلث مرضى العلاج الكيميائي. ^{[ 28 ]} تعمل مثبطات التوبولين على تثبيط الانقسام الخلوي في الخلايا السرطانية من خلال التأثير على استقرار وديناميكية الأنيبيبات الدقيقة التي تُشكل المغزل الانقسامي المسؤول عن فصل الكروموسومات أثناء الانقسام الخلوي، مما يؤدي إلى كبح نمو الورم .

مع ذلك، تؤثر هذه الأدوية نفسها أيضًا على الأنيبيبات العصبية في الخلايا العصبية. يرتبط الفينبلاستين بالتيوبيولين الحر ويقلل من قدرته على البلمرة، مما يعزز تفكك الأنيبيبات العصبية. من جهة أخرى، يرتبط الباكليتاكسيل بغطاء الأنيبيبات العصبية، مما يمنع تحويل GTP المرتبط بالتيوبيولين إلى GDP، وهي عملية تعزز تفكك الأنيبيبات العصبية. بالنسبة للخلايا العصبية في المختبر المعالجة بالباكليتاكسيل، يضطرب نمط استقطاب الأنيبيبات العصبية، مما قد يُسبب تلفًا عصبيًا طويل الأمد. إضافةً إلى ذلك، يُعيق التثبيت المفرط للأنيبيبات العصبية قدرتها على أداء وظائفها الخلوية الأساسية في الخلايا العصبية. ^{[ 29 ]}