نوركيتامين

📅 آخر تحديث: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

النوركيتامين ، أو N- ديسميثيل كيتامين ، هو المستقلب النشط الرئيسي للكيتامين ، والذي يتكون بشكل أساسي بواسطة إنزيم CYP3A4 . [ 1 ] [ 2 ] وعلى غرار الكيتامين، يعمل النوركيتامين كمضاد غير تنافسي لمستقبلات NMDA ، [ 1 ] [ 3 ] ولكنه أقل فعالية كمخدر بحوالي 3-5 مرات مقارنةً بالكيتامين . [ 2 ] [ 4 ]

علم الأدوية

الديناميكا الدوائية

على غرار الكيتامين، يعمل النوركيتامين كمضاد غير تنافسي لمستقبلات NMDA (Ki = 1.7  ميكرومتر و13  ميكرومتر للنوركيتامين ( S )-(+) والنوركيتامين ( R )-(–) على التوالي). كما يرتبط النوركيتامين، على غرار الكيتامين، بمستقبلات الأفيون μ و κ . [ 5 ] وبالمقارنة مع الكيتامين، يُعد النوركيتامين أكثر فعالية كمضاد لمستقبلات أستيل كولين النيكوتينية α7 ، ويُحدث تأثيرات مضادة للاكتئاب سريعة في النماذج الحيوانية ، والتي أُفيد بأنها ترتبط بنشاطه على هذا المستقبل. [ 6 ] مع ذلك، فإن فعالية النوركيتامين كمضاد للاكتئاب في الفئران، وفقًا لاختبار السباحة القسرية ، تُعادل خُمس فعالية الكيتامين تقريبًا ، ويبدو أن هذا يتوافق أيضًا مع انخفاض فعاليته النسبية بمقدار 3-5 أضعاف في الجسم الحي كمضاد لمستقبلات NMDA. [ 7 ] أما مستقلبات النوركيتامين، ديهيدرونوركيتامين (DHNK) وهيدروكسينوركيتامين (HNK)، فهي أقل فعالية بكثير أو تكاد تكون معدومة كمضادات لمستقبلات NMDA بالمقارنة، [ 2 ] لكنها تحتفظ بفعاليتها كمضادات قوية لمستقبلات أستيل كولين النيكوتينية α7 . [ 8 ] [ 9 ]

في عام ٢٠٢٤، اكتُشف أن النوركيتامين يعمل كمعدِّل تفاعلي إيجابي قوي لمستقبلات الأفيون ، بما في ذلك مستقبل الأفيون μ (MOR). [ ١٠ ] ويشترك في هذا التأثير مع الكيتامين والهيدروكسي نوركيتامين (HNK). [ ١٠ ] جميعها فعالة في هذا التأثير بتراكيز منخفضة جدًا، على سبيل المثال ١ نانومولار. [ ١٠ ] يمكن للكيتامين والنوركيتامين وHNK تعزيز تأثيرات الأفيونات الداخلية مثل ميت-إنكيفالين والأفيونات الخارجية مثل المورفين . [ ١٠ ] قد يكون التعديل التفاعلي الإيجابي لمستقبلات الأفيون بواسطة هذه العوامل متورطًا في تأثيراتها العلاجية، مثل تأثيراتها المضادة للاكتئاب والمسكنة للألم . [ ١٠ ] 

الحركية الدوائية

يتم استقلاب الكيتامين بكفاءة عالية بواسطة عائلة إنزيمات السيتوكروم P450 ، وخاصةً CYP2B6 وCYP3A. على الرغم من أن هذه الإنزيمات تتواجد بشكل رئيسي في الكبد، إلا أنها موجودة في العديد من الأعضاء ومجموعات الأنسجة الأخرى في جميع أنحاء الجسم، وتتركز في الشبكة الإندوبلازمية لهذه الخلايا. يصل تركيز النوركيتامين إلى ذروته بعد حوالي 17 دقيقة من إعطاء الكيتامين. ويحدث استقلاب النوركيتامين إلى هيدروكسي نوركيتامين وديهيدرونوركيتامين من الكيتامين بعد ساعتين إلى ثلاث ساعات من حقن الكيتامين، بنسبة تكوين تقارب 30:70. [ 11 ] يتكون HNK من خلال هيدروكسلة حلقة السيكلوهكسون؛ ثم يتم اقترانها مع حمض الجلوكورونيك لتكوين DHNK.

كما هو الحال مع سلائفها الكيتامين والنوركيتامين، فإن HNK وDHNK تحظى باهتمام كبير من قبل علماء الصيدلة لخصائصها المضادة للاكتئاب والمسكنة المحتملة.

كيمياء

توليف

استخدم تصميم ستيفنز الأصلي تدفقًا مستمرًا من البروم والأمونيا، وكلاهما من المواد الكيميائية شديدة السمية والتآكل مع مشاكل كبيرة في توافق المواد.

تاريخ

تم تصنيع النوركيتامين بواسطة كالفين لي ستيفنز في أوائل الستينيات، [ 12 ] كجزء من عمل فريقه على α-أمينوكيتونات في جامعة واين ستيت .

بينما ركزت معظم الأبحاث تاريخياً على سلفه، فقد لاحظ الباحثون التأثيرات المحتملة للنوركيتامين. ففي أواخر التسعينيات، اكتشف باحثون دنماركيون دوره كمضاد لمستقبلات NMDA. وكشفت أبحاث لاحقة عن استخدامه كمسكن للألم.

بعد موافقة وكالة الأدوية الأوروبية وإدارة الغذاء والدواء الأمريكية في عام 2019 على استخدام متماثل الكيتامين إسكيتامين لعلاج الاكتئاب المقاوم للعلاج ، سعى الباحثون وشركات الأدوية إلى إيجاد وسائط ومستقلبات فعالة أخرى للكيتامين الراسيمي.

بدأت معظم الأبحاث التي تدرس الدور المحتمل للنوركيتامين كمضاد اكتئاب متميز عن سلفه في منتصف العقد الأول من الألفية الثانية. وقد أظهرت نماذج القوارض أن النوركيتامين يعبر الحاجز الدموي الدماغي ، وإن كان ذلك بكفاءة أقل بكثير من الكيتامين. [ 13 ] وبناءً على ذلك، فإن تأثيراته المضادة للاكتئاب أقل قوة من نظائر الكيتامين، لكنها تبدو فعالة مثل الإسكيتامين من حيث الفعالية والمدة. [ 14 ] وعلى عكس الإسكيتامين، لا يبدو أن ( S )-نوركيتامين يؤثر بشكل كبير على تثبيط الاستجابة المفاجئة (تقليل رد الفعل المفاجئ )، وبالتالي يبدو أن له تأثيرات ذهانية أقل بكثير - مما قد يشير إلى أنه قد يكون بديلاً أكثر أمانًا للكيتامين لاستخدامه كمضاد للاكتئاب لدى البشر.

مراجع

  1. 1 2 آدامز إيه بي، كاشمان جيه إن، جراوندز آر إم (12 يناير 2002). التطورات الحديثة في التخدير والعناية المركزة . مطبعة جامعة كامبريدج . ص  42–. ISBN 978-1-84110-117-0.
  2. ١ ٢ ٣ بارسيلو دي جي (٣ فبراير ٢٠١٢). علم السموم الطبية لإساءة استخدام المخدرات: المواد الكيميائية المصنعة والنباتات المؤثرة على العقل . جون وايلي وأولاده . ص ١١٢ وما بعدها. ISBN  978-1-118-10605-1.
  3. ↑ سميث إتش إس (21 ديسمبر 2008). العلاج الحالي للألم . إلسيفير للعلوم الصحية . ص 482 وما بعدها. ISBN  978-1-4377-1117-2.
  4. ↑ ستانلي تي إتش، وشافر بي جي (6 ديسمبر 2012). التخدير في طب الأطفال والتوليد: أوراق بحثية قُدِّمت في الدورة السنوية الأربعين للدراسات العليا في التخدير، فبراير 1995. سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا . ص 372 وما بعدها. ISBN  978-94-011-0319-0.
  5. ↑ سميث بي بي (21 أبريل 2014). الطب الباطني للحيوانات الكبيرة . إلسيفير للعلوم الصحية. ص 30 وما يليها. ISBN  978-0-323-08840-4.
  6. ↑ بول آر كيه، سينغ إن إس، خضير إم، معادِل آر، سانغفي إم، غرين سي إي، وآخرون . (يوليو 2014). "مستقلبات الكيتامين (R,S) - نوركيتامين (R,S) وهيدروكسي نوركيتامين (2S,6S) تزيد من وظيفة هدف الراباميسين في الثدييات" . التخدير . 121 (1): 149-159 . doi : 10.1097/ALN.0000000000000285 . PMC 4061505. PMID 24936922 .   
  7. ↑ سالات ك، سيوك أ، ستاروفيتش ج، ليبروفسكي ت، نوفاك ج، درابيك يو، وآخرون . (ديسمبر 2015). "تأثيرات شبيهة بمضادات الاكتئاب للكيتامين، والنوركيتامين، وديهيدرونوركيتامين في اختبار السباحة القسرية: دور النشاط في مستقبلات NMDA" . علم الأدوية العصبية . 99 : 301-307 . doi : 10.1016/j.neuropharm.2015.07.037 . PMID 26240948. S2CID 19880543 .   
  8. ↑ معادل ر، عبد الرحمنوفا ج، كوزاك ج، جوزويك ك، تول ل، خيمينيز ل، وآخرون . (يناير 2013). "تركيزات دون التخدير من مستقلبات (R,S)-كيتامين تثبط التيارات المستحثة بالأستيل كولين في مستقبلات الأستيل كولين النيكوتينية α7" . المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 698 ( 1-3 ): 228-234 . doi : 10.1016/j.ejphar.2012.11.023 . PMC 3534778. PMID 23183107 .   
  9. ↑ ليستر، ر. أ. (11 نوفمبر 2014). مستقبلات النيكوتين . سبرينغر. ص 445–. ISBN  978-1-4939-1167-7.
  10. 1 2 3 4 5 غوميز، آي.، غوبتا، أ.، مارغوليس، إي. بي.، فريكر، إل. دي.، ديفي، إل. أ. (أغسطس 2024). " الكيتامين ومستقلباته الرئيسية تعمل كمعدلات تفاعلية لمستقبلات الأفيون" . علم الأدوية الجزيئي . 106 (5): 240-252 . doi : 10.1124/molpharm.124.000947 . PMC 11493337. PMID 39187388 .  
  11. ↑ كامب ج، جونكمان ك، فان فيلزن م، آرتس ل، نيسترز م، داهان أ، أولوفسن إي (نوفمبر 2020). "الحركية الدوائية للكيتامين ومستقلباته الرئيسية نوركيتامين، وهيدروكسي نوركيتامين، وديهيدرونوركيتامين: تحليل قائم على نموذج". المجلة البريطانية للتخدير . 125 (5): 750-761 . doi : 10.1016/j.bja.2020.06.067 . hdl : 1887/3182187 . PMID 32838982 . 
  12. ↑ ستيفنز، سي. إل.، إليوت، آر. دي.، وينش، بي. إل. (مايو 1963). "إعادة ترتيب الأمينوكيتون. الجزء الثاني: إعادة ترتيب فينيل ألفا-أمينوكيتون" . مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 85 (10): 1464-1470 . رمز Bibcode : 1963JAChS..85.1464S . doi : 10.1021/ja00893a018 . ISSN 0002-7863 . 
  13. ↑ كان أ، زانوس ب، معادل ر، كانغ هـ ج، دوسو ك س، واينر إ و، وآخرون . (أكتوبر 2016). "تأثيرات الكيتامين ومستقلباته على إطلاق الدوبامين المُستحث في الجسم المخطط، ومستقبلات الدوبامين، ونواقل أحادي الأمين" . مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 359 (1): 159-170 . doi : 10.1124/jpet.116.235838 . PMC 5034706. PMID 27469513 .   
  14. ↑ هاشيموتو ك، يانغ سي (أكتوبر 2019). "هل يُعدّ (S)-نوركيتامين مضادًا للاكتئاب بديلًا للإسكيتامين؟" . المجلة الأوروبية للأرشيفات في الطب النفسي وعلم الأعصاب السريري . 269 (7 ) : 867-868 . doi : 10.1007/s00406-018-0922-2 . PMC 6739277. PMID 30008119 .