مضاد مستقبلات NMDA

مضادات مستقبلات NMDA هي فئة من الأدوية التي تعمل على تثبيط عمل مستقبلات N- ميثيل- D- أسبارتات ( NMDAR ). تُستخدم هذه الأدوية عادةً كمخدرات للبشر والحيوانات؛ وتُعرف حالة التخدير التي تُحدثها بالتخدير الانفصالي .

تعمل العديد من المواد الأفيونية الاصطناعية أيضًا كمضادات لمستقبلات NMDAR، مثل البيثيدين ، والليفورفانول ، والميثادون ، والديكستروبروبوكسيفين ، والترامادول ، والكيتوميدون .

تُستخدم بعض مضادات مستقبلات NMDA، مثل الكيتامين ، والديكستروميثورفان (DXM)، والفينسيكليدين (PCP)، والميثوكسيتامين (MXE)، وأكسيد النيتروز (N₂O ₎ ، أحيانًا لأغراض ترفيهية نظرًا لخصائصها المُفصِّلة والمهلوسة والمُنشِّطة . وعند استخدامها لأغراض ترفيهية، تُصنَّف هذه المواد ضمن الأدوية المُفصِّلة .

تُحفز مضادات مستقبلات NMDA حالة تُسمى التخدير الانفصالي ، وتتميز بالجمود وفقدان الذاكرة وفقدان الإحساس بالألم . ^{[ 1 ]} يُعد الكيتامين مُخدرًا مُفضلاً لمرضى الطوارئ الذين لا يُعرف تاريخهم الطبي، وفي علاج ضحايا الحروق، لأنه يُثبط التنفس والدورة الدموية بدرجة أقل من المُخدرات الأخرى. ^{[ 2 ] [ 3 ]} من المعروف أن ديكسترورفان ، وهو مُستقلب ديكستروميثورفان (أحد أكثر مُثبطات السعال شيوعًا في العالم ^{[ 4 ]} )، مُضاد لمستقبلات NMDA.

ترتبط العديد من الأعراض الضارة بانخفاض وظيفة مستقبلات NMDA. على سبيل المثال، قد يكون قصور وظيفة مستقبلات NMDA الذي يحدث مع تقدم العمر مسؤولاً جزئياً عن ضعف الذاكرة المرتبط بالشيخوخة . ^{[ 5 ]} قد يكون للفصام أيضاً علاقة بخلل في وظيفة مستقبلات NMDA ( فرضية الغلوتامات للفصام ). ^{[ 6 ]} قد تؤدي المستويات المرتفعة من مضاد آخر لمستقبلات NMDA، وهو حمض الكينورينيك ، إلى تفاقم أعراض الفصام، وفقاً لـ"فرضية الكينورينيك". ^{[ 7 ]} يمكن لمضادات مستقبلات NMDA أن تحاكي هذه المشاكل، مما يؤدي أحياناً إلى آثار جانبية " محاكيات الذهان "، أي أعراض تشبه الذهان . ^تشمل هذه الآثار الجانبية الناتجة عن مثبطات مستقبلات NMDA الهلوسة ، والأوهام الارتيابية ، والتشوش ، وصعوبة التركيز ، والتهيّج ، وتقلبات المزاج ، والكوابيس ، ^{[ 8 ]} والجمود ، ^{[ 9 ]} والترنح ، ^{[ 10 ]} والتخدير ، ^{[ 11 ]} وضعف التعلم والذاكرة . [ ^{12 ]}

بسبب هذه التأثيرات المحاكية للذهان، تُستخدم مضادات مستقبلات NMDA، وخاصة الفينسيكليدين والكيتامين والديكستروميثورفان ، كمخدرات ترفيهية. عند تناول جرعات أقل من جرعات التخدير، يكون لهذه الأدوية تأثيرات منشطة خفيفة، وعند تناول جرعات أعلى، تبدأ في إحداث انفصال عن الواقع وهلوسات، على الرغم من أن هذه التأثيرات وقوتها تختلف من دواء لآخر. ^{[ 13 ]}

تُستقلب معظم مضادات مستقبلات NMDA في الكبد . ^{[ 14 ] [ 15 ]} وقد يؤدي الاستخدام المتكرر لمعظم مضادات مستقبلات NMDA إلى حدوث تحمل ، حيث يقوم الكبد بالتخلص من مضادات مستقبلات NMDA من مجرى الدم بسرعة أكبر. ^{[ 16 ]}

تُجرى حاليًا دراسات على مضادات مستقبلات NMDA كمضادات للاكتئاب. وقد ثبت أن الكيتامين يُحدث تأثيرات مضادة للاكتئاب طويلة الأمد بعد تناوله في التجارب السريرية. في عام 2019، تمت الموافقة على استخدام الإسكيتامين ، وهو نظير ضوئي للكيتامين يعمل كمضاد لمستقبلات NMDA ، كمضاد للاكتئاب في الولايات المتحدة. ^{[ 17 ]} وفي عام 2022، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على دواء أوفيليتي لعلاج الاكتئاب. ^{[ 18 ]} يحتوي هذا الدواء المركب على ديكستروميثورفان ، وهو مضاد لمستقبلات NMDA.

تتضمن آفات أولني تكوّن فجوات جماعية في الخلايا العصبية، وهو ما لوحظ في القوارض. ^{[ 19 ] [ 20 ]} ومع ذلك، يشير الكثيرون إلى أن هذا ليس نموذجًا صالحًا للاستخدام البشري، وقد أظهرت الدراسات التي أُجريت على الرئيسيات أن الاستخدام يجب أن يكون مكثفًا ومزمنًا ليُسبب سمية عصبية . ^{[ 21 ] [ 22 ]} لم يجد استعراضٌ نُشر عام 2009 أي دليل على موت الخلايا العصبية الناجم عن الكيتامين لدى البشر. ^{[ 23 ]} ومع ذلك، فقد ثبت حدوث ضعف إدراكي مؤقت ودائم لدى البشر الذين يستخدمون مضادات مستقبلات NMDA، مثل PCP والكيتامين، لفترات طويلة أو بشكل مكثف. ووجدت دراسة طولية واسعة النطاق أن مستخدمي الكيتامين الحاليين بشكل متكرر يعانون من عجز إدراكي طفيف، بينما لا يعاني منه المستخدمون غير المتكررين أو المستخدمون السابقون بكثرة. ^{[ 24 ]} وقد تم اكتشاف العديد من الأدوية التي تُقلل من خطر السمية العصبية الناتجة عن مضادات مستقبلات NMDA. يُعتقد أن مُحفزات مستقبلات ألفا 2 المركزية ، مثل الكلونيدين والغوانفاسين ، تستهدف بشكل مباشر مسببات السمية العصبية الناتجة عن مضادات مستقبلات NMDA. وتشمل الأدوية الأخرى التي تعمل على أنظمة النواقل العصبية المختلفة، والمعروفة بقدرتها على تثبيط السمية العصبية الناتجة عن مضادات مستقبلات NMDA، ما يلي: مضادات الكولين ، والديازيبام ، والباربيتورات ، ^{[ 25 ]} والإيثانول ، ^{[ 26 ]} ومحفزات مستقبلات السيروتونين 5-HT2A _، [ ^{27 ] ومضادات} الاختلاج ، ^{[ 28 ]} والموسيمول . ^{[ 29 ]}

نظرًا لأن فرط تنشيط مستقبلات NMDA متورط في سمية الإثارة العصبية ، فقد مثّلت مضادات مستقبلات NMDA أملًا كبيرًا في علاج الحالات التي تنطوي على هذه السمية، بما في ذلك أعراض انسحاب البنزوديازيبينات ، وإصابات الدماغ الرضية ، والسكتة الدماغية ، والأمراض التنكسية العصبية مثل الزهايمر ، وباركنسون ، وهنتنغتون . إلا أن هذا الأمل يقابله خطر الإصابة بآفات أولني ^{[ 30 ]} ، وقد بدأت الدراسات في البحث عن عوامل تمنع هذه السمية العصبية ^{[ 26 ] [ 29 ]} . وقد فشلت معظم التجارب السريرية التي شملت مضادات مستقبلات NMDA بسبب الآثار الجانبية غير المرغوب فيها لهذه الأدوية؛ فبما أن هذه المستقبلات تلعب دورًا هامًا في النقل العصبي الغلوتاماتي الطبيعي ، فإن حجبها يُسبب آثارًا جانبية. ومع ذلك، لم يتم تأكيد هذه النتائج بعد على البشر. ^{[ 31 ]} وُجد أن مضادات مستقبلات NMDA الخفيفة مثل أميتريبتيلين مفيدة في علاج أعراض انسحاب البنزوديازيبين. ^{[ 32 ]}

مستقبل NMDA هو مستقبل أيوني يسمح بنقل الإشارات الكهربائية بين الخلايا العصبية في الدماغ والحبل الشوكي. لكي تمر الإشارات الكهربائية، يجب أن يكون مستقبل NMDA مفتوحًا. وللحفاظ على هذه الفتحة، يجب أن يرتبط الغلوتامات والجليسين بمستقبل NMDA. يُطلق على مستقبل NMDA الذي يرتبط به الجليسين والغلوتامات وتكون قناته الأيونية مفتوحة اسم "مستقبل مُنشَّط".

تُسمى المواد الكيميائية التي تُعطّل مستقبلات NMDA بمضادات المستقبلات. وتنقسم مضادات مستقبلات NMDA إلى أربع فئات: مضادات تنافسية تمنع الارتباط بمواقع الناقل العصبي الغلوتامات؛ ومضادات الغليسين تمنع الارتباط بمواقع الغليسين؛ ومضادات غير تنافسية تمنع الارتباط بمواقع مستقبلات NMDA التغايرية ؛ ومضادات غير تنافسية تمنع الارتباط بموقع داخل قناة الأيونات. ^{[ 10 ]}

• قائمة مضادات الاكتئاب قيد الدراسة
• اكتشاف وتطوير الميمانتين والمركبات ذات الصلة