التليف تحت المخاطي الفموي

التليف تحت المخاطي الفموي (OSF) هو حالة مزمنة ومعقدة، تسبق السرطان (خطر التحول بنسبة 1%)، تصيب تجويف الفم، وتتميز برد فعل التهابي مجاور للظهارة وتليف تدريجي للأنسجة تحت المخاطية ( الصفيحة المخصوصة والأنسجة الضامة العميقة). مع تقدم المرض، يصبح الغشاء المخاطي للفم متليفًا لدرجة تجعل الشخص غير قادر على فتح فمه. ^{[ 1 ] [ 2 ]} ترتبط هذه الحالة بشكل غير مباشر بسرطانات الفم ، وترتبط بمضغ جوز الأريكا و/أو مشتقاته، وهي عادة شائعة في دول جنوب وجنوب شرق آسيا. ^{[ 3 ]} كما ازداد انتشار التليف تحت المخاطي الفموي في الدول الغربية نتيجة لتغير العادات والهجرة السكانية. ^{[ 4 ]}

• بحسب تعريف ينس ج. بيندبورغ وساتيافاتي سيرسات (1966، التعريف المرضي): "مرض مزمن خبيث يصيب أي جزء من تجويف الفم، وأحيانًا البلعوم. على الرغم من أنه قد يسبقه أو يصاحبه أحيانًا تكوّن حويصلات، إلا أنه يرتبط دائمًا برد فعل التهابي مجاور للظهارة، يتبعه تغير ليفي مرن في الصفيحة المخصوصة، مع ضمور ظهاري يؤدي إلى التصلب." ^{[ 5 ]} على الرغم من أوجه قصوره، فقد استُخدم هذا الوصف، الذي يصف الفهم النسيجي الأساسي للمرض، باستمرار في جميع أنحاء العالم لأكثر من 50 عامًا.

• بحسب موهيت شارما وراغو رادهاكريشنان (2019): "اضطراب ليفي مزمن خبيث محتمل يصيب تجويف الفم بأكمله، وأحيانًا البلعوم والمريء. على الرغم من أنه قد يسبقه أو يرتبط به أحيانًا تكوّن حويصلات، إلا أنه يرتبط دائمًا برد فعل التهابي مجاور للظهارة، يتبعه تغير ليفي مرن في الصفيحة المخصوصة مع ضمور ظهاري يؤدي إلى تصلب الغشاء المخاطي للفم، وانخفاض تدريجي في فتح الفم، وعدم القدرة على تناول الطعام" ^{[ 6 ].}
• بحسب تشاندرا ماني مور ونامان راو (2019، التعريف السريري): "اضطراب استقلابي للكولاجين منهك ومتقدم وغير قابل للعكس ناتج عن المضغ المزمن لجوز الأريكا ومستحضراته التجارية؛ يؤثر على الغشاء المخاطي للفم وأحيانًا البلعوم والمريء؛ مما يؤدي إلى تصلب الغشاء المخاطي واعتلال وظيفي؛ وله خطر محتمل للتحول الخبيث." ^{[ 7 ]}
• قام بير شارما وآخرون في عام 2024 بإعادة تعريف OSF على أنه "اضطراب خبيث محتمل ناتج عن جوز الأريكا يصيب الأنسجة المخاطية للفم والبلعوم والمريء، ويتسم بتليف يشبه الجرح الذي يلتئم بشكل مفرط، مما يؤدي إلى انخفاض تدريجي في فتح الفم". ^{[ 8 ]}

في المرحلة الأولى من المرض، يكون الغشاء المخاطي للفم خشنًا ومتصلبًا مع وجود حزم ليفية ملموسة. يفقد الغشاء المخاطي للفم مرونته في المرحلة المتقدمة، ويصبح شاحبًا ومتصلبًا. يُعتقد أن هذا الغشاء الشاحب والمتصلب يؤدي إلى انخفاض تدريجي في فتح الفم، لكن يبدو أن هذا تبسيط مفرط لآلية المرض. كما تتحدد درجة فتح الفم بشدة الأعراض الفموية، مثل التهاب اللسان والتهاب الفم المتكرر أو المستمر، وهي حقيقة يتجاهلها العديد من الباحثين. تُفسر هذه الظاهرة بمصطلح "تشنج الفك الانعكاسي"، حيث تحدد الأعراض المذكورة أعلاه درجة فتح الفم من خلال تنشيط العصبين القحفيين الخامس والتاسع. ومع ذلك، يلعب تلف العضلات والتليف دورًا أكبر في هذه الحالة. ^{[ 9 ]} يُعتقد أن الحالة تبدأ في الجزء الخلفي من تجويف الفم وتنتشر تدريجيًا إلى الخارج. لقد تم دحض فرضية التطور الخلفي للتليف تحت المخاطي الفموي الأمامي مؤخراً استناداً إلى عدة تقارير تفيد بأن المرض قد يقتصر على الجزء الأمامي من تجويف الفم دون إصابة الأجزاء الخلفية؛ وتتحدد المواقع بطريقة استخدام المناطق الأمامية من تجويف الفم عند البصق والمناطق الخلفية عند البلع. ^{[ 10 ]}

تشمل السمات الأخرى للمرض ما يلي:

• جفاف الفم
• تقرحات متكررة
• ألم في الأذن أو الصمم
• نبرة صوت أنفية
• تقييد حركة الحنك الرخو
• لهاة منكمشة تشبه البرعم
• ترقق وتصلب الشفاه
• تصبغ الغشاء المخاطي للفم
• جفاف الفم والشعور بحرقة فيه (حرقة الفم)
• انخفاض بروز اللسان

• تحتوي المنتجات المجففة مثل بان ماسالا وغوتكا على تركيزات أعلى من جوز الأريكا ويبدو أنها تسبب المرض.
• جوز الأريكا هو العامل المسبب المؤكد لمرض التليف تحت المخاطي الفموي. ^{[ 8 ]}
• استحدث شارما وزملاؤه في عام 2024 مصطلحًا جديدًا هو "التليف الفموي الناجم عن جوز الأريكا (AIOF)"، نظرًا لأن التليف في تجويف الفم قد يحدث لأسباب متعددة، وبالتالي تتفاوت احتمالية تحوله إلى ورم خبيث. ويترتب على إعادة تصنيف التليف تحت المخاطي الفموي (OSF) إلى تليف فموي ناجم عن جوز الأريكا (AIOF) آثارٌ بالغة الأهمية على التشخيص والعلاج، إذ يُسلط الضوء على العامل المُسبب الرئيسي ودوره في تطور الحالة. ويُحسّن هذا التصنيف الجديد من التشخيص والعلاج وتثقيف المرضى. كما يُعزز الاعتراف بالتليف الفموي الناجم عن جوز الأريكا (AIOF) ككيان مستقل الفهم، ويُمكّن الباحثين من استكشاف استراتيجيات الوقاية، ويُهيئ صانعي السياسات لتنفيذ حملات توعية صحية عامة مُوجّهة. ^{[ 8 ]}
• إن التليف الناتج عن أسباب أخرى له سمات مميزة ويجب تسميته وفقًا للسبب وليس التليف تحت المخاطي الفموي ^{[ 8 ].}
  • يمكن أن تحدث الأمراض المناعية في خلفية مرض الطعم ضد المضيف أو كمظهر فموي للتصلب الجهازي ^{[ 8 ].}
  • التليف الفموي الناجم عن القات ^{[ 8 ]}
  • التليف الفموي الناتج عن فقر الدم الناجم عن نقص الحديد
  • التليف الفموي الناجم عن التبغ ^{[ 8 ]}

يُعتقد حاليًا أن التعرض لمنتجات جوز الأريكا (Areca catechu) المحتوية على التبغ أو بدونه (ANCP/T) يؤدي إلى الإصابة بالتليف تحت المخاطي الفموي (OSF) لدى الأفراد الذين لديهم استعداد وراثي مناعي أو غذائي لهذا المرض. ^{[ 11 ]} من ناحية أخرى، يشير انخفاض عدد خلايا لانغرهانس CD1a+ والخلايا المتغصنة CD207+ إلى تطور كبت المناعة في التليف تحت المخاطي الفموي وتطوره إلى سرطان الخلايا الحرشفية الفموية (OSCC). ^{[ 12 ]}

تؤدي هذه الاستجابة التحسسية المفرطة إلى التهاب مجاور للظهارة، مما يزيد من نشاط الخلايا الليفية ويقلل من تحلل الألياف. وتخضع الخلايا الليفية لتعديل في النمط الظاهري، فتصبح الألياف التي تُشكلها أكثر استقرارًا، وتُنتج حزمًا أكثر سمكًا تفقد مرونتها تدريجيًا. وبمجرد استبدال النسيج الليفي الأصلي غير المتماسك بالتليف المستمر، تقل حركة أنسجة الفم، ويحدث فقدان للمرونة، ويقل فتح الفم. وتكون ألياف الكولاجين هذه غير قابلة للتحلل، مما يقلل من نشاط البلعمة. وقد تم دحض دور الكابسيسين النقي في مسببات ومرضية التليف تحت المخاطي الفموي، حيث ثبت أن له تأثيرات مضادة للتليف ومضادة للسرطان. ^{[ 13 ]} وقد أظهر موسكيدا-سوليس في مراجعتهما المنهجية نشاطًا مضادًا للسرطان للكابسيسين على سرطان الفم. ^{[ 14 ]} أظهرت دراسات البيولوجيا الحاسوبية أن الكابسيسين يعيق تكوين ألياف الكولاجين. ^{[ 13 ]} علاوة على ذلك، ثبت أن الكابسيسين يُسبب تحلل الكولاجين من النوع الأول عن طريق تنشيط إنزيم MMP1 عبر قنوات TRPV1. ^{[ 15 ]}

بحسب دراسة مقطعية أجريت عام ٢٠١٥، فإن الوقت اللازم لعودة درجة حموضة اللعاب إلى مستوياتها الطبيعية بعد مضغ مخاليط تحتوي على جوز الأريكا أطول بكثير لدى المستخدمين المعتادين المصابين بالتليف تحت المخاطي الفموي مقارنةً بالمستخدمين غير المصابين. ^{[ ١١ ]} يؤدي ارتفاع درجة الحموضة القلوية لفترة طويلة إلى موت الخلايا الليفية الجنينية واستبدالها بخلايا ليفية محفزة للتليف. ^{[ ١١ ]} تشبه أنماط الأشرطة الليفية داخل الفم الناتجة عن الإصابة الكيميائية القلوية تلك الناتجة عن مضغ جوز الأريكا. ^{[ ١٦ ]}

اقترح شارما وزملاؤه في عام 2018 نموذج التئام الجروح المفرط لمرض التليف تحت المخاطي الفموي (OSF) لتفسير تطوره وتحوله الخبيث. ^{[ 16 ] [ 17 ]} ونظرًا لأن التليف تحت المخاطي الفموي يُعدّ جرحًا يلتئم بشكل مفرط، فقد أشار تشوداري وزملاؤه مؤخرًا إلى أن العامل XIIIa (العامل الأخير في مسار التخثر) يلعب دورًا حاسمًا في تطور التليف في هذا المرض، ووجدوا ارتباطًا قويًا بين العامل XIIIa وتزايد درجات التليف تحت المخاطي الفموي في دراستهم. ^{[ 18 ]} وبالمناسبة، كان شارما وزملاؤه في عام 2018 قد اقترحوا بالفعل دورًا مهمًا للعامل XIIIa في إمراضية التليف تحت المخاطي الفموي، من خلال تعزيز إنتاج نواتج تحلل الفيبرين (FDP). ^{[ 16 ]} وتزخر الأدبيات الطبية بحالات مرضى التليف تحت المخاطي الفموي الذين لديهم نواتج تحلل الفيبرين في دمائهم، ويمكن اعتبار ذلك دليلًا على دور العامل XIIIa في إمراضية التليف تحت المخاطي الفموي، وكذلك على كونه جرحًا يلتئم بشكل مفرط. ^{[ 16 ]}

يُظهر التليف تحت المخاطي الفموي اضطرابًا ثنائي الطور في الخلايا الجذعية، يتميز بفقدان خاصية الخلايا الجذعية القاعدية أثناء التليف، يليه إعادة تنشيط مرضي أثناء التحول الخبيث. تُعدّ مؤشرات الخلايا الجذعية المخاطية الفموية (OM-SCMs) - الكيراتينات 5/14/19، وCD44، وβ1-integrin، وp63، وSOX2، وOct-4، وc-MYC، وBmi-1، وALDH1 - ضرورية لتجديد الظهارة. يؤدي انخفاض مستوياتها المنسق في التليف تحت المخاطي الفموي إلى طبقة قاعدية مستنفدة وشيخوخة، مما ينتج عنه ضمور ظهاري مميز. وقد قدم شارما وآخرون (2020) أول حجة آلية متماسكة تُشير إلى أن هذا الضمور ينشأ من فقدان الخلايا الجذعية الناتج عن شيخوخة الطبقة القاعدية. يُفسر النموذج نفسه تطور المرض: فعندما تفلت مجموعة فرعية من هذه الخلايا الهرمة من التوقف وتُعيد تنشيط مسارات OM-SCM، تُستعاد خاصية الخلايا الجذعية بشكل غير طبيعي، مما يُؤدي إلى تكوين ظهارة متضخمة وعرضة للتحول. ولذلك، تتأرجح الآفة بين فشل الخلايا الجذعية في المرحلة الليفية وإعادة تنشيطها في المرحلة المختلة التنسج - الخبيثة، وكلا الحالتين متجذرتان في اضطراب بيولوجيا الخلايا القاعدية وليس في التغيرات الظهارية على مستوى السطح. ^{[ 17 ] [ 19 ]}

أكدت أبحاث لاحقة دور الشيخوخة الخلوية في إمراضية التليف تحت المخاطي الفموي. ^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]} إذ يُسرّع ازدياد الصلابة الميكانيكية عبر مسار YAP/TAZ التحول الخبيث للتليف تحت المخاطي الفموي، وذلك بالسماح للخلايا بالهروب من الشيخوخة الخلوية. ^{[ 23 ]} اقترح شارما وآخرون (2024) إطارًا مرضيًا مُحسَّنًا، حيث تستمر الخلايا الليفية العضلية في التليف تحت المخاطي الفموي من خلال إنشاء بيئة مناعية مميزة. وحددوا آليات مقاومة الاستماتة الخلوية المحددة - الأيضية، والوسيطة بالسايتوكينات، وعلى مستوى المستقبلات - التي تسمح لهذه الخلايا بالإفلات من الإزالة والحفاظ على النشاط الليفي. وكان هذا أول تفسير منهجي لكيفية بقاء الخلايا الليفية العضلية من خلال اكتساب نمط ظاهري لمقاومة الاستماتة الخلوية، بدلاً من التنشيط المتكرر وحده، مما يؤدي إلى استمرار الآفة وتطورها . ^{[ 24 ]}

على الرغم من أن فحص الخزعة ضروري، إلا أنه ليس إلزاميًا؛ إذ يمكن لمعظم أطباء الأسنان فحص المنطقة بصريًا والمضي قدمًا في مسار العلاج المناسب.

يشمل العلاج ما يلي:

• الامتناع عن مضغ جوز الأريكا (المعروف أيضاً باسم جوز التنبول) والتبغ
• التقليل من استهلاك الأطعمة الحارة، بما في ذلك الفلفل الحار
• الحفاظ على نظافة الفم السليمة
• إضافة الأطعمة الغنية بفيتامينات أ ، ومجموعة فيتامينات ب ، وفيتامين ج ، والحديد إلى النظام الغذائي
• تجنب السوائل الساخنة مثل الشاي والقهوة
• الامتناع عن تناول الكحول
• الاستعانة بجراح أسنان لتسوية الأسنان الحادة وخلع الأضراس الثالثة
• نهج العلاج متعدد التخصصات ^{[ 28 ]}

يشمل العلاج أيضاً ما يلي:

• وصفة طبية لأقراص هيدروكورتيزون قابلة للمضغ (إفكورلين)؛ قرص واحد يُمضغ كل ثلاث إلى أربع ساعات لمدة ثلاثة إلى أربعة أسابيع
• حقنة داخل الآفة مقدارها 0.5 مل من هيالورونيداز 1500 وحدة دولية ممزوجة في 1 مل من ليدوكايين في كل غشاء مخاطي للفم مرة واحدة أسبوعيًا لمدة 4 أسابيع أو أكثر حسب الحالة
• 0.5 مل حقنة داخل الآفة من هيالورونيداز 1500 وحدة دولية و 0.5 مل حقنة أسيتات هيدروكورتيزون 25  ملغ/مل في كل غشاء مخاطي للفم مرة واحدة في الأسبوع بالتناوب لمدة 4 أسابيع أو أكثر حسب الحالة ^{[ 29 ].}
• حقن تحت المخاطية من الهيدروكورتيزون بجرعة 100  ملغ مرة أو مرتين يوميًا حسب شدة المرض لمدة أسبوعين إلى ثلاثة أسابيع
• حقن تحت المخاطية من موجهات الغدد التناسلية المشيمية البشرية (بلاسنتراكس) 2-3 مل في الجلسة مرتين أو ثلاث مرات في الأسبوع لمدة ثلاثة إلى أربعة أسابيع
• يُنصح بالتدخل الجراحي في حالات التليف التدريجي عندما تقل المسافة بين القواطع عن 2 سم (0.79 بوصة) . (يتضمن هذا الإجراء إجراء شقوق متعددة عميقة في الغشاء المخاطي والطبقة تحت المخاطية والنسيج الليفي، ثم خياطة الفجوة أو التمزق الناتج عن ترقيع الغشاء المخاطي المأخوذ من اللسان، بالإضافة إلى عملية تجميلية على شكل حرف Z. في هذه العملية، تُجرى شقوق عميقة متعددة على شكل حرف Z في النسيج الليفي، ثم تُخاط بطريقة مستقيمة). 
• يُوصى أيضاً باستخدام البنتوكسيفيلين (ترينتال)، وهو مشتق من الميثيل زانثين له خصائص موسعة للأوعية الدموية ويزيد من التروية الدموية المخاطية، كعلاج مساعد في الإدارة الروتينية للتليف تحت المخاطي الفموي. ^{[ 30 ]}
• إن IFN-gamma هو سيتوكين مضاد للتليف يعمل على تغيير تخليق الكولاجين ويساعد في علاج التليف تحت المخاطي الفموي. ^{[ 31 ]}
• أقراص الكولشيسين  0.5 ملغ مرتين في اليوم ^{[ 32 ]}
• يساعد تناول الليكوبين بجرعة 16  ملغ يوميًا في تحسين حالة التليف تحت المخاطي الفموي ^{[ 33 ].}

يعتمد علاج مرضى التليف تحت المخاطي الفموي على درجة الإصابة السريرية. ^{[ 34 ]} إذا تم اكتشاف المرض في مرحلة مبكرة جدًا، يكفي التوقف عن العادة. يعاني معظم مرضى التليف تحت المخاطي الفموي من حالات متوسطة إلى شديدة. التليف تحت المخاطي الفموي الشديد غير قابل للشفاء. أما التليف تحت المخاطي الفموي المتوسط ​​فيمكن علاجه بالتوقف عن العادة وممارسة تمارين فتح الفم. يمكن للعلاجات الطبية الحديثة أن تُعيد فتح الفم إلى الحد الأدنى الطبيعي وهو 30  ملم مع العلاج المناسب.

أثبت العلماء أن الحقن الموضعي للخلايا الجذعية الذاتية لنخاع العظم يُعدّ علاجًا آمنًا وفعالًا لتليف الغشاء المخاطي تحت الفم. وقد أظهرت الدراسات أن حقن الخلايا الجذعية الذاتية لنخاع العظم يحفز تكوين الأوعية الدموية في منطقة الآفة، مما يقلل بدوره من مدى التليف، وبالتالي يؤدي إلى زيادة ملحوظة في فتح الفم. ^{[ 35 ] [ 36 ]}

يزداد معدل الإصابة بهذا المرض بين سكان بعض مناطق العالم، بما في ذلك جنوب وجنوب شرق آسيا، وجنوب أفريقيا ، ودول الشرق الأوسط . ^{[ 37 ]} في عام 1996، قُدِّر عدد الحالات بنحو 2.5 مليون حالة على مستوى العالم، ولكن لا توجد بيانات سكانية دقيقة لأنه ليس مرضًا مُبلَّغًا عنه. في الهند، يُقدَّر معدل الانتشار بنسبة 0.2-2.3% لدى الذكور و1.2-4.6% لدى الإناث، ويتراوح العمر بين 11 و60 عامًا. وقد سُجِّل انتشار واسع له بين أبناء الجالية الجنوب آسيوية في أوروبا وأمريكا الشمالية وجنوب أفريقيا. ^{[ 38 ]}

في عام 1952، صاغ ت. شيخ مصطلح " ضمور الغشاء المخاطي الفموي مجهول السبب" لوصف مرض تليفي فموي اكتشفه لدى خمس نساء هنديات من كينيا . ^{[ 39 ]} وفي عام 1953، صاغ إس جي جوشي مصطلح "التليف تحت المخاطي الفموي" (OSF) لوصف هذه الحالة. ^{[ 40 ]}

• حالة جلدية