ص16

ترتبط الطفرات التي تؤدي إلى حذف أو تقليل وظيفة جين CDKN2A بزيادة خطر الإصابة بمجموعة واسعة من أنواع السرطان، كما تُلاحظ تغيرات هذا الجين بشكل متكرر في خطوط الخلايا السرطانية . ^{[ 17 ] [ 18 ]} ومن الأمثلة على ذلك:

غالباً ما يرتبط سرطان البنكرياس الغدي بطفرات في جين CDKN2A. ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]}

بالإضافة إلى ارتفاع خطر الإصابة بسرطان الجلد (الميلانوما)، فإن حاملي الطفرات الجينية في جين CDKN2A لديهم مخاطر متزايدة للإصابة بسرطانات البنكرياس والرئة والحنجرة والبلعوم الفموي. كما أن تدخين التبغ يزيد من قابلية حاملي هذه الطفرات للإصابة بأنواع أخرى من السرطانات غير الميلانوما. ^{[ 22 ]}

تُلاحظ حالات الحذف المتماثل للجين p16 بشكل متكرر في خطوط خلايا سرطان المريء وسرطان المعدة . ^{[ 23 ]}

ترتبط الطفرات الجرثومية في جين CDKN2A بزيادة القابلية للإصابة بسرطان الجلد . ^{[ 24 ]}

ارتبط فرط مثيلة جينات كابتة الأورام بأنواع مختلفة من السرطانات. في عام 2013، كشف تحليل تلوي عن زيادة في معدل مثيلة الحمض النووي لجين p16 في سرطان المريء. ومع ازدياد درجة تمايز الورم، ازداد معدل مثيلة الحمض النووي لجين p16.

تُظهر عينات أنسجة سرطان الخلايا الحرشفية الفموية الأولي (OSCC) غالبًا فرط مثيلة في مناطق المحفز لجين p16. وتُظهر الخلايا السرطانية زيادة ملحوظة في تراكم المثيلة في جزر CpG في منطقة المحفز لجين p16. يؤدي هذا التغير فوق الجيني إلى فقدان وظيفة جين كابت الورم من خلال آليتين محتملتين: أولًا، يمكن للمثيلة أن تُثبط نسخ الجين فعليًا، وثانيًا، يمكن للمثيلة أن تؤدي إلى استقطاب عوامل النسخ التي تكبح عملية النسخ. تُسبب كلتا الآليتين النتيجة النهائية نفسها: انخفاض تنظيم التعبير الجيني، مما يؤدي إلى انخفاض مستويات بروتين p16. وقد اقتُرح أن هذه العملية مسؤولة عن تطور أشكال مختلفة من السرطان، حيث تُعد آلية بديلة لحذف الجين أو طفرته. ^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]}

أظهرت الدراسات أن إيجابية p16 تُعد مؤشراً إيجابياً في تشخيص سرطان الخلايا الحرشفية البلعومية الفموية. ^{[ 31 ]} في تحليل تجريبي استرجاعي لمرضى سرطان البلعوم الفموي في المرحلتين الثالثة والرابعة، تم تقييم حالة فيروس الورم الحليمي البشري (HPV)، ووجد أن معدلات البقاء على قيد الحياة لمدة 3 سنوات بلغت 82.4% (95% CI، من 77.2 إلى 87.6) في المجموعة الفرعية الإيجابية لفيروس الورم الحليمي البشري، و57.1% (95% CI، من 48.1 إلى 66.1) في المجموعة الفرعية السلبية لفيروس الورم الحليمي البشري، بينما بلغت معدلات البقاء على قيد الحياة الخالية من التطور لمدة 3 سنوات 73.7% (95% CI، من 67.7 إلى 79.8) و43.4% (95% CI، من 34.4 إلى 52.4) على التوالي. يُعدّ مستوى بروتين p16 مؤشرًا تنبؤيًا هامًا لدرجة أن نظام تصنيف AJCC قد عُدّل ليشمل مستوى p16 في تصنيف مجموعة سرطان الخلايا الحرشفية البلعومية الفموية. ^{[ 32 ]} مع ذلك، قد يكون لدى بعض الأشخاص مستويات مرتفعة من p16 ولكن نتائج اختبار فيروس الورم الحليمي البشري (HPV) سلبية، والعكس صحيح. يُعرف هذا بالسرطان غير المتوافق. تبلغ نسبة البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات للأشخاص الذين تكون نتائج اختبارهم إيجابية لكل من HPV وp16 81%، بينما تتراوح بين 53-55% في حالة السرطان غير المتوافق، و40% لمن تكون نتائج اختبارهم سلبية لكليهما. ^{[ 33 ] [ 34 ]}

يُستخدم التعبير عن البروتين p16 كعلامة حيوية للتنبؤ بمآل بعض أنواع السرطان. ويعود ذلك إلى اختلاف تأثير أنواع السرطان المختلفة على التعبير عن p16: فالسرطانات التي تُفرط في التعبير عن p16 عادةً ما تكون ناجمة عن فيروس الورم الحليمي البشري (HPV)، بينما السرطانات التي ينخفض ​​فيها التعبير عن p16 عادةً ما تكون ناجمة عن أسباب أخرى. بالنسبة لمرضى سرطان الخلايا الحرشفية البلعومية، فقد ثبت أن استخدام الكيمياء النسيجية المناعية للكشف عن وجود العلامة الحيوية p16 هو أقوى مؤشر على مسار المرض. ويرتبط وجود هذه العلامة الحيوية بتوقعات أفضل للشفاء، وذلك وفقًا لمعدل البقاء على قيد الحياة الخاص بالسرطان (CSS)، ومعدل البقاء على قيد الحياة الخالي من الانتكاس (RFS)، والسيطرة الموضعية الإقليمية (LRC)، بالإضافة إلى قياسات أخرى. كما يجري تقييم ظهور فرط مثيلة p16 كعلامة حيوية محتملة للتنبؤ بمآل سرطان البروستاتا. ^{[ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]}

يُعد حذف p16 الذي تم الكشف عنه بواسطة FISH في تكاثرات الخلايا المتوسطة الظهارية السطحية مؤشراً على وجود ورم الظهارة المتوسطة الغازي الكامن . ^{[ 38 ]}

مع تزايد الإجماع حول قوة البروتين p16 كعلامة حيوية للكشف عن السرطان وتحديد مآله، تزداد أهمية تقنية التلوين المناعي النسيجي للبروتين p16. ^{[ 13 ] [ 35 ] [ 40 ]}

أكثر من ثلث سرطانات الخلايا الحرشفية في المثانة البولية تُظهر تعبيرًا عن البروتين p16. ويُظهر هذا التعبير في سرطانات الخلايا الحرشفية في المثانة البولية بغض النظر عن الجنس. ولا يُمكن الاعتماد على التعبير المناعي النسيجي للبروتين p16 وحده للتمييز بين سرطانات الخلايا الحرشفية الناشئة من عنق الرحم وتلك الناشئة من المثانة البولية. ^{[ 41 ]}

تزداد تركيزات بروتين p16INK4a بشكل ملحوظ مع تقدم الأنسجة في العمر. ويُعتبر p16INK4a، إلى جانب بيتا-جالاكتوزيداز المرتبط بالشيخوخة ، مؤشرًا حيويًا للشيخوخة الخلوية . ^{[ 42 ]} لذا، يُمكن استخدام p16INK4a كفحص دم لقياس سرعة شيخوخة أنسجة الجسم على المستوى الجزيئي. ^{[ 43 ]} والجدير بالذكر أن دراسة حديثة للشيخوخة الخلوية المُستحثة بمعالجات متعددة على عدة سلالات خلوية لم تُصنّف p16 ضمن "البصمة الأساسية" لعلامات الشيخوخة. ^{[ 44 ]}

وقد استُخدم كهدف لتأخير بعض التغيرات المرتبطة بالشيخوخة لدى الفئران. ^{[ 45 ]}

يرتبط ازدياد التعبير عن بروتين p16INK4a خلال الشيخوخة بانخفاض وظائف الخلايا السلفية في المنطقة تحت البطينية، التي تُنتج طوال الحياة خلايا عصبية جديدة تهاجر إلى البصلة الشمية، مما يُقلل من تكوين الخلايا العصبية الشمية. ^{[ 46 ]} لا يؤثر حذف جين p16INK4a على تكوين الخلايا العصبية في منطقة تكوين الخلايا العصبية الأخرى لدى البالغين، وهي التلفيف المسنن في الحصين. ^{[ 46 ]} مع ذلك، فقد ثبت مؤخرًا أن p16INK4a يحمي الخلايا الجذعية والسلفية في التلفيف المسنن من النضوب بعد التعرض لمحفز قوي لتكوين الخلايا العصبية، أي الجري. ^{[ 47 ]} في الواقع، بعد حذف جين p16INK4a، تُنشط الخلايا الجذعية في التلفيف المسنن بشكل كبير عند الجري، بينما لا تتأثر هذه الخلايا بالجري في حالة وجود p16INK4a من النوع البري. ^{[ 47 ]} لذلك، يلعب بروتين p16Ink4a دورًا في الحفاظ على الخلايا الجذعية في التلفيف المسنن بعد التحفيز، وذلك من خلال الاحتفاظ باحتياطي من قدرتها على التجدد الذاتي أثناء الشيخوخة. ونظرًا لأن التلفيف المسنن يلعب دورًا محوريًا في تكوين الذاكرة المكانية والسياقية، فإن بروتين p16INK4a يُعتقد أنه يساهم في الحفاظ على الوظائف الإدراكية أثناء الشيخوخة.