منبه PPAR

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة
مسارات PPAR ألفا وجاما

مُحفزات مستقبلات PPAR هي أدوية تعمل على مستقبلات مُنشطات تكاثر البيروكسيسوم . تُستخدم لعلاج أعراض متلازمة التمثيل الغذائي ، وخاصة لخفض مستويات الدهون الثلاثية وسكر الدم .

تصنيف

يُعدّ كلٌّ من PPAR-alpha و PPAR-gamma هدفين جزيئيين لعدد من الأدوية المتوفرة في الأسواق. وتشمل الفئات الرئيسية لمنشطات PPAR ما يلي:

منبهات PPAR-alpha

تم عزل مركب داخلي المنشأ، حمض 7(S)-هيدروكسي دوكوساهيكسانويك (7(S)-HDHA)، وهو مشتق دوكوسانويدي من حمض الدوكوساهيكسانويك (DHA) الدهني من نوع أوميغا-3، كربيطة داخلية المنشأ ذات ألفة عالية لمستقبل PPAR-alpha في دماغ الفئران والجرذان. يرتبط المتماثل الضوئي 7(S) بمستقبل PPAR-alpha بألفة ميكرومولية أعلى بعشرة أضعاف مقارنةً بالمتماثل الضوئي (R)، ويمكنه تحفيز تنشيط التغصنات العصبية. [ 1 ] يُعد PPARα (ألفا) الهدف الرئيسي لأدوية الفايبرات ، وهي فئة من الأحماض الكربوكسيلية الأمفيباثية ( كلوفيبرات ، جيمفيبروزيل ، سيبروفيبرات ، بيزافايبرات ، بيمافايبرات ، وفينوفايبرات ). وقد استُخدمت هذه الأدوية في الأصل لعلاج اضطرابات الكوليسترول ، ومؤخرًا لعلاج الاضطرابات التي تتميز بارتفاع مستويات الدهون الثلاثية.

منبهات PPAR-gamma

يُعدّ PPARγ (غاما) الهدف الرئيسي لفئة أدوية الثيازوليدينديونات (TZDs)، المستخدمة في علاج داء السكري وأمراض أخرى تتسم بمقاومة الأنسولين . كما يتم تنشيطه بشكل طفيف بواسطة بعض مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (مثل الإيبوبروفين ) والإندولات ، بالإضافة إلى عدد من المركبات الطبيعية. ومن بين المثبطات المعروفة العامل التجريبي GW-9662.

تُستخدم هذه الأدوية أيضاً في علاج فرط شحميات الدم المصاحب لتصلب الشرايين . وتعمل في هذه الحالة عن طريق زيادة التعبير عن بروتين ABCA1 ، الذي ينقل الكوليسترول من خارج الكبد إلى البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL). وبالتالي، يزداد امتصاص الكوليسترول وإفرازه من الكبد.

أظهرت الدراسات التي أجريت على الحيوانات دورها المحتمل في تخفيف التهاب الرئة، وخاصة في الربو. [ 2 ]

منبهات PPAR-delta

يُعدّ PPARδ (دلتا) الهدف الرئيسي لمادة كيميائية بحثية تُدعى GW501516 . وقد أظهرت الدراسات أن تنشيط PPARδ يُغيّر تفضيل الجسم للطاقة من الجلوكوز إلى الدهون. [ 3 ] في أغسطس 2024، أصبح سيلاديلبار أول مُنشّط لـ PPARδ يُعتمد للاستخدام السريري. [ 4 ]

ناهضات PPAR المزدوجة والشاملة

تُجرى حاليًا دراسات مكثفة على فئة رابعة من مُحفزات PPAR المزدوجة، تُعرف باسم "غليتازارات" ، والتي ترتبط بكلٍ من نظائر PPAR α و γ، وذلك لعلاج مجموعة أكبر من أعراض متلازمة التمثيل الغذائي. [ 5 ] [ 6 ] وتشمل هذه المركبات التجريبية: أليغليتازار ، وموراغليتازار ، وأوكسيغليتازار ، ونافيغليتازار، وتيساغليتازار . في يونيو 2013، كان ساروغليتازار أول غليتازار يُعتمد للاستخدام السريري، تبعه شيغليتازار في أكتوبر 2021. [ 7 ] [ 8 ]

تمت الموافقة على استخدام إيلافبرانور، وهو مُحفِّز مزدوج لمستقبلات PPARα/δ، سريريًا في يونيو 2024. [ 9 ] بالإضافة إلى ذلك، يستمر البحث والتطوير لمُحفِّزات جديدة لمستقبلات PPAR γ/δ لاستخدامات علاجية إضافية ، فضلًا عن مُحفِّزات شاملة تعمل على جميع الأشكال الثلاثة. [ 10 ] [ 11 ]

من المعروف أن دواء تيلميسارتان المضاد لارتفاع ضغط الدم يمتلك نشاطًا جزئيًا مزدوجًا كمحفز لمستقبلات PPAR γ/δ في الجسم الحي . كما أنه ينشط مستقبلات PPAR-α في المختبر . [ 12 ]

بحث

يُعدّ تنشيط مستقبلات PPARα و PPARγ أحد المسارات البحثية الحديثة نسبيًا في مجال الأدوية لعلاج الاكتئاب والإدمان . [ 13 ] وقد ثبت تورط مسارات الإشارات التي تتوسطها TLR4 و NF-κB في تطور الإدمان على العديد من المخدرات، مثل المواد الأفيونية والكوكايين، ولذلك فهي أهداف جذابة للعلاج الدوائي. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] على الرغم من وجود عدد كبير من الأبحاث ما قبل السريرية التي تُظهر إمكانات واعدة في النماذج الحيوانية لعلاج الإدمان على المخدرات، بما في ذلك الكحول والنيكوتين والكوكايين والمواد الأفيونية والميثامفيتامين، إلا أن الأدلة البشرية لا تزال محدودة، حيث لا يزال عدد التجارب التي تبحث في استخدام منشطات PPAR على البشر قليلًا، وحتى الآن (حتى عام 2020) لم تكن النتائج واعدة بشكل خاص. هناك العديد من الفرضيات المقترحة لضعف ترجمة نتائج الأبحاث من الحيوانات إلى البشر، مثل فعالية وانتقائية روابط PPAR، والاختلافات المرتبطة بالجنس، والاختلافات بين الأنواع في توزيع وإشارات PPAR. [ 17 ]

مراجع

  1. ↑ جياباو ليو وآخرون  (2022). "حمض أوميغا-3 الدهني الهيدروكسيلي 7(S)-HDHA هو ربيطة عالية الألفة لمستقبلات PPARα، وينظم مورفولوجيا الخلايا العصبية في الدماغ" . ساينس سيغنالينغ . 15 (741) eabo1857. doi : 10.1126/scisignal.abo1857 . PMID 35857636 . 
  2. ↑ غو، إم إكس؛ ليو، إكس سي؛ جيانغ، إل (2013). "تأثير مستقبلات جاما المنشطة لمكاثرات البيروكسيسوم على تكاثر خلايا العضلات الملساء في مجرى الهواء لدى الفئران المصابة بالربو". المجلة الصينية لطب الأطفال المعاصر . 15 (7): 583-587 . doi : 10.7499/j.issn.1008-8830.2013.07.018 (غير نشطة في 12 يوليو 2025). PMID 23866284 . {{cite journal}}: صيانة CS1: رقم التعريف الرقمي غير نشط اعتبارًا من يوليو 2025 ( رابط )
  3. ↑ ب. برونماير وآخرون (2006). "تفعيل مستقبلات PPAR-δ في العضلات الهيكلية المعزولة للفئران يُحوّل تفضيل الوقود من الجلوكوز إلى الأحماض الدهنية" . مجلة داء السكري . 49 (11): 2713-2722 . doi : 10.1007/s00125-006-0357-6 . PMID 16960684. S2CID 31757997 .   
  4. ↑ «الموافقات على الأدوية الجديدة لعام 2024» . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) . 1 أكتوبر 2024. مؤرشف من الأصل في 19 أبريل 2024. تم الاطلاع عليه في 29 نوفمبر 2024 .
  5. ↑ فييفيه سي، فروشار جي سي، ستيلز بي (2006). "محفزات PPARalpha وPPARgamma المزدوجة لعلاج داء السكري من النوع الثاني ومتلازمة التمثيل الغذائي". الرأي الحالي في علم الأدوية . 6 (6): 606-14 . doi : 10.1016/j.coph.2006.06.009 . PMID 16973418 . 
  6. ↑ بالاكومار ب، روز م، غانتي س س، كريشان ب، سينغ م (2007). "محفزات PPAR المزدوجة: هل تفتح صندوق باندورا؟". أبحاث علم الأدوية . 56 (2): 91-98 . doi : 10.1016/j.phrs.2007.03.002 . PMID 17428674 . 
  7. ↑ https://www.wallstreet-online.de/nachricht/6228479-zydus-gelingt-durchbruch-lipaglyn-wirkstoff-indien-markt-gelangt (بالألمانية)
  8. ↑ "شركة Chipscreen Biosciences تعلن عن موافقة الهيئة الوطنية للمنتجات الطبية على دواء جديد Bilessglu® (أقراص شيغليتازار الصوديوم) لعلاج (مرض السكري من النوع 2) في الصين" (بيان صحفي).
  9. ↑ "موجز إدارة الغذاء والدواء الأمريكية : 11 يونيو 2024" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ( بيان صحفي). 11 يونيو 2024. مؤرشف من الأصل في 11 يونيو 2024. تم الاطلاع عليه في 12 يونيو 2024 .
  10. ↑ ستيلز ب، فروشار جيه سي (2005). "الأدوار العلاجية لمنشطات مستقبلات منشطات البيروكسيسوم" . داء السكري . 54 (8): 2460-70 . doi : 10.2337/diabetes.54.8.2460 . PMID 16046315 . 
  11. ↑ نيفن دي كيه، فاين دي، لويد دي جي (2011). "الاستهداف العقلاني لأنواع فرعية من مستقبلات تنشيط تكاثر البيروكسيسوم". الكيمياء الطبية الحالية . 18 (36): 5598-623 . doi : 10.2174/092986711798347243 . PMID 22172067 . 
  12. ↑ عائشة، م.أ؛ زودي، ك.أ؛ تسفاي، ب.أ؛ جبريكيرستوس، س.ت؛ برهي، د.ف (2020). "التأثير المضاد لداء السكري للتلميسارتان من خلال نشاطه الجزئي كمحفز لمستقبلات PPARγ" . داء السكري، متلازمة التمثيل الغذائي والسمنة: الأهداف والعلاج . 13 : 3627-3635 . doi : 10.2147/DMSO.S265399 . PMC 7567533. PMID 33116714 .  
  13. ↑ لي فول ب، دي سيانو ب، بانليليو إل في، غولدبيرغ إس آر، سيكوتشيوبو آر (2013). "محفزات مستقبلات منشطات البيروكسيسوم (PPAR) كأدوية جديدة واعدة لعلاج إدمان المخدرات: أدلة ما قبل السريرية" . أهداف الأدوية الحالية . 14 (7): 768-776 . doi : 10.2174/1389450111314070006 . PMC 3826450. PMID 23614675 .  
  14. ↑ باشتيل ر، هاتشينسون إم آر، وانغ إكس، رايس كيه سي، ماير إس إف، واتكينز إل آر (2015). " استهداف آثار تعاطي المخدرات: الإمكانات التطبيقية لمستقبل تول-لايك 4" . أهداف الأدوية في اضطرابات الجهاز العصبي المركزي . 14 (6): 692-9 . doi : 10.2174/1871527314666150529132503 . PMC 5548122. PMID 26022268 .  
  15. ↑ نينينغ إس إي، شانك جيه آر (2013). "دور عامل النسخ النووي كابا بي في إدمان المخدرات: ما وراء الالتهاب" . الكحول والإدمان على الكحول . 14 (7): 768-776 . doi : 10.1093/alcalc/agw098 . PMC 6410896. PMID 28043969 .  
  16. ↑ روسو إس جيه، ويلكنسون إم بي، مازي-روبيسون إم إس، ديتز دي إم، ماز آي، كريشنان في، رينثال دبليو، غراهام إيه، بيرنباوم إس جي، غرين تي إيه، روبيسون بي، ليسليونغ إيه، بيروتي إل آي، بولانوس سي إيه، كومار إيه، كلارك إم إس، نوماير جيه إف، نيف آر إل، بهاكار إيه إل، باركر بي إيه، نيستلر إي جيه (2009). "إشارات العامل النووي كابا بي تنظم مورفولوجيا الخلايا العصبية ومكافأة الكوكايين" . مجلة علم الأعصاب . 29 (11): 3529-3537 . doi : 10.1523 / jneurosci.6173-08.2009 . PMC 2677656. PMID 19295158 .  
  17. ↑ ماثيسون، جاستن؛ لو فول، برنارد (مايو 2020). "الإمكانات العلاجية لمُحفزات مستقبلات مُنشطات مُكاثرات البيروكسيسوم (PPAR) في اضطرابات تعاطي المواد: توليف للأدلة قبل السريرية والبشرية" . الخلايا . 9 ( 5): 1196. doi : 10.3390/cells9051196 . PMC 7291117. PMID 32408505 .