مستقبلات جاما المنشطة لمكاثرات البيروكسيسوم

مستقبلات جاما المنشطة لمكاثرات البيروكسيسوم ( PPAR-γ أو PPARG )، والمعروفة أيضًا باسم مستقبلات مقاومة الأنسولين العكسية للجليتازون ، أو NR1C3 (المستقبلات النووية من العائلة الفرعية 1، المجموعة C، العضو 3)، هي مستقبلات نووية من النوع الثاني تعمل كعامل نسخ ، ويتم ترميزها في البشر بواسطة جين PPARG . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

يتواجد PPARG بشكل رئيسي في الأنسجة الدهنية والقولون والخلايا البلعمية. تم الكشف عن شكلين متماثلين من PPARG في الإنسان والفأر: PPAR-γ1 (الموجود في جميع الأنسجة تقريبًا باستثناء العضلات) وPPAR-γ2 (الموجود في الغالب في الأنسجة الدهنية والأمعاء). ^{[ 8 ] [ 9 ]}

يشفر هذا الجين أحد أفراد عائلة مستقبلات PPAR ( مستقبلات منشطة لمكاثرات البيروكسيسوم ) الفرعية من المستقبلات النووية. تشكل مستقبلات PPAR ثنائيات غير متجانسة مع مستقبلات الريتينويد X (RXRs)، وتنظم هذه الثنائيات غير المتجانسة نسخ جينات متنوعة. تُعرف ثلاثة أنواع فرعية من مستقبلات PPAR: PPAR-ألفا ، و PPAR-دلتا ، وPPAR-غاما. البروتين الذي يشفره هذا الجين هو PPAR-غاما، وهو منظم لتكوين الخلايا الدهنية . وقد وُصفت نسخ بديلة مُتغايرة تُشفر أشكالًا بروتينية مختلفة. ^{[ 10 ]}

يمكن تنظيم نشاط PPARG عبر الفسفرة من خلال مسار MEK/ERK. يُقلل هذا التعديل من النشاط النسخي لـ PPARG ويؤدي إلى تعديلات جينية مرتبطة بداء السكري، مما ينتج عنه مقاومة الأنسولين. على سبيل المثال، تُثبط فسفرة السيرين 112 وظيفة PPARG، وتُعزز قدرة الخلايا الليفية على التمايز إلى خلايا دهنية. ^{[ 11 ]}

ينظم PPARG تخزين الأحماض الدهنية واستقلاب الجلوكوز. وتحفز الجينات التي ينشطها PPARG امتصاص الدهون وتكوين الخلايا الدهنية. وتفتقر الفئران المعدلة وراثيًا التي تفتقر إلى PPARG إلى الأنسجة الدهنية، مما يثبت أن PPARG منظم رئيسي لتكوين الخلايا الدهنية . ^{[ 12 ]}

يزيد PPARG من حساسية الأنسولين عن طريق تعزيز تخزين الأحماض الدهنية في الخلايا الدهنية (مما يقلل من سمية الدهون )، وعن طريق تعزيز إطلاق الأديونيكتين من الخلايا الدهنية، وعن طريق تحفيز FGF21 ، ^{[ 12 ]} وعن طريق تعزيز إنتاج فوسفات ثنائي نيوكليوتيد الأدينين لحمض النيكوتينيك من خلال زيادة تنظيم إنزيم CD38 . ^{[ 13 ]}

يعزز PPARG تنشيط الخلايا البلعمية M2 المضادة للالتهابات في الفئران. ^{[ 14 ]}

يحفز الأديونيكتين نقل الكوليسترول العكسي بوساطة ABCA1 عن طريق تنشيط PPAR-γ و LXRα/β . ^{[ 15 ]}

ترتبط العديد من العوامل الطبيعية مباشرة بمستقبلات PPAR gamma وتنشطها. وتشمل هذه العوامل أحماض دهنية متعددة غير مشبعة متنوعة مثل حمض الأراكيدونيك ومستقلبات حمض الأراكيدونيك مثل بعض أفراد عائلة حمض 5-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك وحمض 5-أوكسو-إيكوساتيتراينويك ، على سبيل المثال، 5-أوكسو-15( S )-HETE و5-أوكسو-ETE أو عائلة حمض 15-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك بما في ذلك 15( S )-HETE و15( R )-HETE و15( S )-HpETE، ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]} ومركب رباعي هيدروكانابينول (THC) النباتي ، ^{[ 19 ]} ومستقلبه THC-COOH ، ونظيره الاصطناعي حمض الأجوليميك (AJA). ^{[ 20 ]} قد يكون تنشيط مستقبلات PPAR gamma بواسطة هذه الروابط وغيرها مسؤولاً عن تثبيط نمو خلايا سرطان الثدي والمعدة والرئة والبروستاتا وغيرها من الخلايا السرطانية المزروعة. ^{[ 21 ] [ 22 ]}

خلال التكوين الجنيني، يُعبَّر عن PPARG بشكل ملحوظ في البداية في الوسادة الدهنية البنية بين الكتفين. ^{[ 23 ]} يؤدي نقص PPARG إلى موت الجنين في اليوم العاشر والنصف من الحمل (E10.5)، نتيجةً لتشوهات الأوعية الدموية في المشيمة، حيث لا تخترق الأوعية الدموية الجنينية الأوعية الدموية الجنينية، ويحدث تمدد وتمزق في الجيوب الدموية للأم. ^{[ 24 ]} يمكن الكشف عن تعبير PPARG في المشيمة في وقت مبكر من اليوم الثامن والنصف من الحمل (E8.5) ويستمر طوال فترة الحمل، ويتركز بشكل أساسي في خلايا الأرومة المغذية الأولية في المشيمة البشرية. ^{[ 23 ]} يُعد PPARG ضروريًا لتكوين النسيج الظهاري للأرومة المغذية، وهو أمر بالغ الأهمية لتكوين الأوعية الدموية السليمة في المشيمة. تعمل منشطات PPARG على تثبيط غزو الأرومة المغذية خارج الزغابات. كما يُعد PPARG ضروريًا لتراكم قطرات الدهون في المشيمة. ^{[ 11 ]}

وقد ثبت أن مستقبلات جاما المنشطة لمكاثرات البيروكسيسوم تتفاعل مع:

تم استخدام ناهضات PPAR-gamma في علاج فرط شحميات الدم وفرط سكر الدم . ^{[ 35 ] [ 36 ]}

تُفعّل العديد من الأدوية المُحسّسة للأنسولين (وخاصةً الثيازوليدينديونات ) المستخدمة في علاج داء السكري مستقبلات PPARG كوسيلة لخفض مستوى الجلوكوز في الدم دون زيادة إفراز الأنسولين من البنكرياس. ويكون تفعيل مستقبلات PPARG أكثر فعالية في علاج مقاومة الأنسولين في العضلات الهيكلية منه في علاج مقاومة الأنسولين في الكبد. ^{[ 37 ]}

• نظام الإندوكانابينويد
• الإندوكاناينويدوم

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .