مثبط الأروماتاز

مثبطات الأروماتاز ​​( AIs ) هي فئة من الأدوية التي تثبط إنزيم الأروماتاز ، المسؤول عن تحويل الأندروجينات إلى إستروجينات . ^{[ 1 ]} تُستخدم هذه الأدوية بشكل أساسي في علاج سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات ، وخاصةً لدى النساء بعد انقطاع الطمث ، ^{[ 2 ]} ولكن يمكن استخدامها أيضًا لدى النساء قبل انقطاع الطمث عند دمجها مع العلاج المثبط للمبيض. ^{[ 3 ]} كما تُستخدم مثبطات الأروماتاز ​​لدى الرجال لعلاج حالات مثل التثدي وأنواع السرطان الحساسة للهرمونات ، ^{[ 4 ]} وقد تُستخدم خارج نطاق الاستخدام المعتمد للتحكم في مستويات الإستروجين أثناء العلاج بالتستوستيرون . ^{[ 5 ]} بالإضافة إلى ذلك، تُستخدم أحيانًا للوقاية الكيميائية لدى الأفراد المعرضين لخطر الإصابة بسرطان الثدي. ^{[ 6 ]}

إنزيم الأروماتاز ​​هو الإنزيم الذي يحفز خطوة أساسية في عملية الأروماتة في تخليق الإستروجين . فهو يحول حلقة الإينون في سلائف الأندروجين، مثل التستوستيرون، إلى فينول، مُكملاً بذلك عملية تخليق الإستروجين. ولذلك، تُعد مثبطات الأروماتاز ​​مثبطات لتخليق الإستروجين . ولأن سرطانات الثدي والمبيض الإيجابية للهرمونات تعتمد على الإستروجين في نموها، تُستخدم مثبطات الأروماتاز ​​إما لمنع إنتاج الإستروجين أو لمنع تأثيره على المستقبلات.

تشمل الآثار الجانبية لدى النساء زيادة خطر الإصابة بهشاشة العظام واضطرابات المفاصل مثل التهاب المفاصل ، والتهاب المفاصل التنكسي ، وآلام المفاصل . لا يبدو أن الرجال يُظهرون نفس الآثار الضارة على صحة العظام. ^{[ 13 ]} تُوصف البايفوسفونات أحيانًا للوقاية من هشاشة العظام الناجمة عن مثبطات الأروماتاز، ولكن لها أيضًا أثر جانبي خطير آخر، وهو نخر عظم الفك . نظرًا لأن الستاتينات لها تأثير مقوي للعظام، فإن الجمع بين الستاتين ومثبط الأروماتاز ​​قد يساعد في الوقاية من الكسور ومخاطر القلب والأوعية الدموية المشتبه بها، دون احتمال التسبب في نخر عظم الفك. ^{[ 14 ]} تشمل الأحداث الضائرة الأكثر شيوعًا المرتبطة باستخدام مثبطات الأروماتاز ​​انخفاض معدل نضج العظام ونموها، والعقم ، والسلوك العدواني، وقصور الغدة الكظرية ، والفشل الكلوي ، وتساقط الشعر ، ^{[ 15 ] [ 16 ]} واختلال وظائف الكبد. المرضى الذين يعانون من تشوهات في الكبد أو الكلى أو الغدة الكظرية هم أكثر عرضة للإصابة بالأحداث الضائرة. ^{[ 17 ]}

تعمل مثبطات الأروماتاز ​​عن طريق تثبيط عمل إنزيم الأروماتاز ، الذي يحول الأندروجينات إلى إستروجينات من خلال عملية تُسمى الأروماتة. وبما أن أنسجة الثدي تُحفز بواسطة الإستروجينات، فإن تقليل إنتاجها يُعد وسيلةً لكبح عودة ورم الثدي. المصدر الرئيسي للإستروجين هو المبيضان لدى النساء قبل انقطاع الطمث ، بينما لدى النساء بعد انقطاع الطمث، يُنتج معظم الإستروجين في الجسم في الأنسجة الطرفية (خارج الجهاز العصبي المركزي )، بالإضافة إلى بعض المواقع في الجهاز العصبي المركزي في مناطق مختلفة من الدماغ . يُنتج الإستروجين ويعمل موضعيًا في هذه الأنسجة، ولكن أي إستروجين متداول في الدم، والذي يُحدث تأثيرات إستروجينية جهازية لدى الرجال والنساء، هو نتيجة لتسرب الإستروجين من عملية التمثيل الغذائي الموضعية وانتشاره إلى الدورة الدموية . ^{[ 18 ]}

يوجد نوعان من مثبطات الأروماتاز ​​المعتمدة لعلاج سرطان الثدي: ^{[ 19 ]}

• تشكل مثبطات الستيرويد غير القابلة للعكس، مثل إكسيميستان (أروماسين)، رابطة دائمة ومعطلة مع إنزيم الأروماتاز.
• تعمل مثبطات غير الستيرويد ، مثل التريازول أناستروزول (أريميدكس) وليتروزول (فيمارا)، على تثبيط تخليق الإستروجين من خلال المنافسة العكسية.

تشمل مثبطات الأروماتاز ​​(AIs) ما يلي:

بدأ تطوير مثبطات الأروماتاز ​​لأول مرة من خلال عمل عالمة الصيدلة البريطانية أنجيلا برودي في كلية الطب بجامعة ميريلاند ، حيث أثبتت فعالية الفورميستان في التجارب السريرية في عام 1982. ^{[ 21 ]} تم تسويق الدواء لأول مرة في عام 1994. ^{[ 22 ]}

أُجريت دراسات وأبحاث لدراسة استخدام مثبطات الأروماتاز ​​لتحفيز الإباضة، وكذلك لكبح إنتاج الإستروجين. ^{[ 23 ]} وقد ثبت أن مثبطات الأروماتاز ​​قادرة على عكس الانخفاضات المرتبطة بالعمر في هرمون التستوستيرون، بما في ذلك قصور الغدد التناسلية الأولي . ^{[ 24 ]} كما ثبت أن مستخلصات بعض أنواع الفطر تثبط الأروماتاز ​​عند تقييمها بواسطة فحوصات إنزيمية ، حيث أظهر الفطر الأبيض أعلى قدرة على تثبيط هذا الإنزيم. ^{[ 25 ] [ 26 ]} وقد استُخدمت مثبطات الأروماتاز ​​تجريبياً أيضاً في علاج المراهقين الذين يعانون من تأخر البلوغ. ^{[ 27 ]}

تشير الأبحاث إلى أن فطر المائدة الشائع يمتلك خصائص مضادة للأروماتاز ^{​​[ 28 ]} ، وبالتالي نشاطًا محتملاً مضادًا للإستروجين. في عام 2009، كشفت دراسة مقارنة بين الحالات والشواهد حول العادات الغذائية لـ 2018 امرأة في جنوب شرق الصين أن النساء اللواتي تناولن أكثر من 10 غرامات من الفطر الطازج أو أكثر من 4 غرامات من الفطر المجفف يوميًا انخفض لديهن معدل الإصابة بسرطان الثدي بنسبة 50% تقريبًا. كما انخفض معدل الإصابة بسرطان الثدي لدى النساء الصينيات اللواتي تناولن الفطر والشاي الأخضر بنسبة 90%. ^{[ 29 ]} مع ذلك، كانت الدراسة صغيرة نسبيًا (2018 مريضة مشاركة) ومقتصرة على النساء الصينيات في جنوب شرق الصين.

وقد تبين أن مستخلص عشبة الداميانا (Turnera diffusa) يثبط نشاط الأروماتاز، بما في ذلك المركبين المعزولين بينوسيمبرين وأكاسيتين . ^{[ 30 ] [ 31 ]}

^{[ 32 ]}

• مثبط CYP17A1
• العلاج بحرمان الإستروجين
• مُحطِّم انتقائي لمستقبلات الإستروجين

• الوسائط المتعلقة بمثبطات الأروماتاز ​​على ويكيميديا ​​كومنز