الاختراق

إذا أظهر جميع الأفراد الحاملين لنمط جيني معين الصفة المرتبطة به، يُقال إن هذا النمط الجيني يُظهر نفاذية كاملة. ^{[ 1 ]} يُعد الورم الليفي العصبي من النوع الأول (NF1) حالة وراثية سائدة تُظهر نفاذية كاملة، وبالتالي فإن كل من يرث الطفرة المسببة للمرض من هذا الجين سيُصاب بدرجة ما من أعراض NF1. ^{[ 4 ]}

يُقال إن النفاذية الجينية منخفضة إذا كانت نسبة الأفراد الذين يحملون نمطًا جينيًا معينًا والذين تظهر عليهم السمات المرتبطة به أقل من 100%، ويُرجح أن يكون ذلك ناتجًا عن مزيج من العوامل الوراثية والبيئية وعوامل نمط الحياة. ^{[ 1 ] [ 3 ]}  يُعدّ جين BRCA1 مثالًا على نمط جيني ذي نفاذية منخفضة. وبحلول سن السبعين، يُقدّر أن تصل نفاذية هذا الطفرة للإصابة بسرطان الثدي إلى حوالي 65% لدى النساء. وهذا يعني أن حوالي 65% من النساء الحاملات لهذا الجين سيُصبن بسرطان الثدي بحلول سن السبعين. ^{[ 5 ]}

• عدم النفاذية: ضمن فئة النفاذية المنخفضة، يُقال إن الأفراد الذين يحملون الطفرة دون ظهور أي علامات أو أعراض لديهم نمط جيني غير نافذ. في مثال BRCA1 المذكور أعلاه، فإن نسبة الـ 35% المتبقية التي لا تُصاب بسرطان الثدي، تحمل الطفرة، ولكنها غير نافذة. قد يؤدي هذا إلى نقل الآباء الأصحاء غير المصابين الطفرة إلى الأجيال القادمة التي قد تُصاب بالمرض. ^{[ 6 ]}

إذا ظهرت الأعراض السريرية المرتبطة بنمط جيني معين بشكل متكرر مع التقدم في العمر، يُقال إن النفاذية تعتمد على العمر. بعض الأمراض لا تظهر نفاذيتها حتى سن معينة، ثم تبدأ النفاذية بالازدياد بشكل كبير، بينما تُظهر أمراض أخرى نفاذية منخفضة في سن مبكرة وتستمر في الازدياد مع مرور الوقت. لهذا السبب، فإن العديد من الأمراض لها نفاذية تقديرية مختلفة تعتمد على العمر. ^{[ 1 ]}

يُعد تكرار سداسي النوكليوتيدات المحدد داخل جين C9orf72، والذي يُعتقد أنه سبب رئيسي للإصابة بالتصلب الجانبي الضموري (ALS) والخرف الجبهي الصدغي (FTD)، مثالًا على نمط جيني ذي نفاذية تعتمد على العمر. ويُقال إن هذا النمط الجيني لا يُظهر أي نفاذية حتى سن 35 عامًا، ويُظهر نفاذية بنسبة 50% عند سن 60 عامًا، ويُظهر نفاذية شبه كاملة عند سن 80 عامًا. ^{[ 1 ] [ 7 ]}

بالنسبة لبعض الطفرات، يظهر النمط الظاهري بشكل أكثر شيوعًا في أحد الجنسين ، وفي حالات نادرة، لا تظهر الطفرات أي تأثير في جنس معين. يُطلق على هذه الظاهرة اسم النفاذية المرتبطة بالجنس، وقد تكون ناتجة عن تباين الأليلات، أو اضطرابات يقتصر فيها ظهور المرض على أعضاء موجودة في جنس واحد فقط، مثل الخصيتين أو المبيضين، أو الجينات المستجيبة للهرمونات الجنسية. ^{[ 1 ] [ 3 ] [ 9 ]} يُعد سرطان الثدي الناتج عن طفرة BRCA2 مثالًا على مرض ذي نفاذية مرتبطة بالجنس. وقد وُجد أن النفاذية أعلى بكثير لدى النساء مقارنةً بالرجال. وبحلول سن السبعين، يُقدّر أن حوالي 86% من الإناث، مقابل 6% فقط من الذكور الذين يحملون نفس الطفرة، يُصبن بسرطان الثدي. ^{[ 9 ]}

في الحالات التي تظهر فيها الأعراض السريرية أو النمط الظاهري المرتبط بطفرة جينية في جنس واحد فقط، يُقال إن الاضطراب يقتصر على جنس معين. يُعد البلوغ المبكر العائلي المقتصر على الذكور (FMPP)، الناتج عن طفرة في جين LHCGR، مثالًا على نمط جيني يظهر فقط لدى الذكور. وهذا يعني أن الذكور الذين يحملون هذا النمط الجيني المحدد تظهر عليهم أعراض المرض، بينما لا يظهر النمط الجيني نفسه لدى الإناث. ^{[ 3 ] [ 9 ] [ 10 ]}

المُعدِّلات الجينية هي متغيرات أو طفرات جينية قادرة على تعديل النمط الظاهري للمتغير المُسبِّب للمرض الأساسي دون أن تكون مُسبِّبة للمرض بحد ذاتها. ^{[ 11 ]} على سبيل المثال، في اضطرابات الجين الواحد، يوجد جين واحد مسؤول بشكل أساسي عن تطور المرض، ولكن الجينات المُعدِّلة الموروثة بشكل منفصل يمكن أن تؤثر على النمط الظاهري. وهذا يعني أن وجود طفرة في موقع جيني مختلف عن الموقع الذي يحمل الطفرة المُسبِّبة للمرض، قد يُعيق ظهور النمط الظاهري أو يُغيِّر من تأثيرات الطفرة، وبالتالي يؤثر على النفاذية. ^{[ 1 ] [ 3 ]}

يُعدّ التعرّض لعوامل بيئية ونمط الحياة ، مثل المواد الكيميائية والنظام الغذائي وتناول الكحول والمخدرات والتوتر ، من العوامل التي قد تؤثر على انتشار المرض. ^{[ 1 ] [ 12 ]} فعلى سبيل المثال، تناولت العديد من الدراسات طفرات جيني BRCA1 وBRCA2، المرتبطة بزيادة خطر الإصابة بسرطان الثدي والمبيض لدى النساء، وبحثت في ارتباطاتها بعوامل بيئية وسلوكية معدّلة، مثل الحمل ، وتاريخ الرضاعة الطبيعية ، والتدخين ، والنظام الغذائي، وما إلى ذلك. ^{[ 13 ]}

أحيانًا، لا تنجم التغيرات الجينية التي قد تُسبب أمراضًا وراثية وسمات ظاهرية عن تغيرات مرتبطة مباشرةً بتسلسل الحمض النووي ، بل عن تغيرات فوق جينية مثل مثيلة الحمض النووي أو تعديلات الهيستون . لذا، قد تكون الاختلافات فوق الجينية أحد العوامل المساهمة في انخفاض النفاذية. ^{[ 1 ] [ 6 ] [ 14 ]}  أظهرت دراسة أُجريت على توأمين متطابقين جينيًا ، حيث شُخِّص أحدهما بسرطان الدم (اللوكيميا) ثم لاحقًا بسرطان الغدة الدرقية ، بينما لم يُسجَّل لدى الآخر أي أمراض، أن التوأم المصاب لديه مستويات مثيلة مرتفعة لجين BRCA1. وخلص البحث إلى أن العائلة لم تُشخَّص لديها أي متلازمة معروفة لإصلاح الحمض النووي أو أي أمراض وراثية أخرى في الأجيال الأربعة الماضية، ولم تُكتشف أي اختلافات جينية بين التوأمين المتطابقين في المنطقة التنظيمية لجين BRCA1. يشير هذا إلى أن التغيرات اللاجينية الناجمة عن عوامل بيئية أو سلوكية كان لها دور رئيسي في حدوث فرط مثيلة المحفز لجين BRCA1 في التوأم المصاب، مما تسبب في الإصابة بالسرطان. ^{[ 15 ]}

قد تتأثر تقديرات النفاذية بانحياز التحديد إذا لم تكن عملية أخذ العينات منهجية. ^{[ 16 ]} تقليديًا، يُستخدم نهج قائم على النمط الظاهري يركز على الأفراد المصابين بحالة معينة وأفراد أسرهم لتحديد النفاذية. مع ذلك، قد يصعب تعميم هذه التقديرات على عامة السكان لأن أفراد الأسرة قد يشتركون في عوامل وراثية و/أو بيئية أخرى قد تؤثر على ظهور المرض، مما يؤدي إلى انحياز التحديد والمبالغة في تقدير النفاذية. تُعد الدراسات السكانية واسعة النطاق، التي تستخدم بيانات التسلسل الجيني والنمط الظاهري من مجموعات كبيرة من الناس، طريقة مختلفة لتحديد النفاذية. توفر هذه الطريقة انحيازًا تصاعديًا أقل مقارنةً بالدراسات القائمة على الأسر، وتكون أكثر دقة كلما زاد حجم عينة السكان. مع ذلك، قد تحتوي هذه الدراسات على انحياز نحو المشاركين الأصحاء، مما قد يؤدي إلى انخفاض تقديرات النفاذية. ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}

سيُظهر النمط الجيني ذو النفاذية الكاملة دائمًا السمات الظاهرية السريرية المرتبطة بطفرته (مع الأخذ في الاعتبار التعبير الجيني)، ولكن غالبًا ما تكون العلامات أو الأعراض التي تظهر على فرد مصاب معين مشابهة لسمات ظاهرية أخرى غير مرتبطة. وبالنظر إلى تأثير العوامل البيئية أو السلوكية، وكيفية تأثيرها على سبب الطفرة أو التغير فوق الجيني، فقد توصلنا إلى فهم كيفية وصول مسارات مختلفة إلى نفس النمط الظاهري. عندما تُلاحظ أنماط ظاهرية متشابهة ولكن بأسباب مختلفة، يُطلق عليها اسم "المحاكاة الظاهرية" . تحدث المحاكاة الظاهرية عندما تُسبب العوامل البيئية و/أو السلوكية مرضًا يُحاكي النمط الظاهري لمرض وراثي. وبسبب المحاكاة الظاهرية، يتطلب تحديد درجة نفاذية المرض الوراثي معرفة كاملة بالأفراد المشاركين في الدراسات، والعوامل التي ربما تكون قد تسببت في مرضهم أو لم تتسبب فيه. ^{[ 6 ]}

على سبيل المثال، يصف بحث جديد حول اعتلال عضلة القلب الضخامي ( HCM )، استنادًا إلى تقنية تُسمى التصوير بالرنين المغناطيسي القلبي (CMR)، كيف أن العديد من الأمراض الوراثية التي تُظهر نفس السمات الظاهرية لاعتلال عضلة القلب الضخامي، هي في الواقع حالات مشابهة ظاهريًا. في السابق، كان يتم تشخيص هذه الحالات المشابهة ظاهريًا وعلاجها جميعًا، لاعتقادهم أنها ناتجة عن نفس السبب، ولكن بفضل أساليب التشخيص الجديدة، أصبح من الممكن الآن التمييز بينها وعلاجها بكفاءة أكبر. ^{[ 19 ]}