علم الوراثة الطبية

في أوروبا، يشرف الاتحاد الأوروبي للأطباء المتخصصين (UEMS) على تدريب الأطباء في مجال علم الوراثة السريرية/الطبية . وتهدف هذه المنظمة إلى توحيد معايير تدريب الأطباء المتخصصين ورفع مستواها في جميع أنحاء أوروبا. وقد وضع الاتحاد الأوروبي للأطباء المتخصصين متطلبات التدريب الأوروبية (ETR) لعلم الوراثة الطبية لتوجيه تعليم وتدريب أخصائيي علم الوراثة الطبية.

يجب على الأفراد الراغبين في الالتحاق ببرامج التدريب في علم الوراثة السريرية أن يكونوا حاصلين على شهادة دكتور في الطب ، أو في بعض البلدان، شهادة بكالوريوس الطب والجراحة (MB ChB) أو بكالوريوس الطب والجراحة (MB BS). تضمن هذه المؤهلات امتلاك المتدربين للمعرفة الطبية الأساسية اللازمة للتخصص في علم الوراثة الطبية. يتضمن برنامج التدريب الأمثل خمس سنوات: سنة واحدة من التدريب الطبي العام (الأساس المشترك، والذي يشمل عادةً مجالات مثل الممارسة العامة، وطب الأطفال، والتوليد وأمراض النساء، وعلم الأعصاب، والطب النفسي، والطب الباطني)، تليها أربع سنوات من التدريب المتخصص في علم الوراثة الطبية. يجب أن يشمل هذا التدريب المتخصص سنتين على الأقل من الرعاية السريرية للمرضى، وستة أشهر على الأقل في التشخيص المختبري الجيني. يُقيّم تقدم المتدربين من خلال برنامج منظم يبدأ بالملاحظة ويتطور إلى ممارسة مستقلة تحت الإشراف، وصولاً إلى القدرة على إدارة الحالات المعقدة بشكل مستقل.

تتضمن الشهادة النهائية تقييمًا شاملًا، قد يشمل امتحانات وطنية أو الشهادة الأوروبية في علم الوراثة الطبية وعلم الجينوم (ECMGG) . تُعد هذه الشهادة معيارًا للجودة العالية في هذا التخصص في جميع أنحاء أوروبا، وتحظى باعتراف متزايد من مختلف الهيئات التنظيمية الوطنية.

في الولايات المتحدة، يُعتمد الأطباء الممارسون لعلم الوراثة السريرية من قِبل المجلس الأمريكي لعلم الوراثة الطبية وعلم الجينوم (ABMGG). ^{[ 2 ]} وللحصول على شهادة البورد في علم الوراثة السريرية، يجب على الطبيب إكمال ما لا يقل عن 24 شهرًا من التدريب في برنامج معتمد من قِبل المجلس الأمريكي لعلم الوراثة الطبية وعلم الجينوم. ويجب على الأفراد الراغبين في الالتحاق ببرامج التدريب في علم الوراثة السريرية أن يكونوا حاصلين على شهادة دكتور في الطب (MD) أو دكتور في طب العظام (DO) (أو ما يعادلها)، وأن يكونوا قد أكملوا ما لا يقل عن 12 شهرًا من التدريب في برنامج إقامة معتمد من قِبل المجلس الأمريكي لاعتماد التعليم الطبي العالي (ACGME ) في الطب الباطني ، أو طب الأطفال ، أو طب النساء والتوليد ، أو أي تخصص طبي آخر. ^{[ 3 ]}

في أستراليا ونيوزيلندا، يُعدّ علم الوراثة السريرية برنامجًا تدريبيًا متقدمًا مدته ثلاث سنوات، مُخصّصًا لمن يحملون بالفعل مؤهلهم الطبي الأساسي ( بكالوريوس الطب والجراحة أو دكتوراه في الطب ) وأتموا بنجاح تدريبًا أساسيًا في طب الأطفال أو طب البالغين . وتشرف الكلية الملكية الأسترالية للأطباء على هذا التدريب، بينما تُساهم الجمعية الأسترالية لعلماء الوراثة السريرية في وضع المناهج الدراسية من خلال منظمتها الأم، جمعية علم الوراثة البشرية في أستراليا . ^{[ 4 ]}

تُستخدم دراسات الكروموسومات في عيادات علم الوراثة العامة لتحديد سبب تأخر النمو أو الإعاقة الذهنية، أو العيوب الخلقية، أو التشوهات الشكلية، أو التوحد. كما يُجرى تحليل الكروموسومات في مرحلة ما قبل الولادة لتحديد ما إذا كان الجنين مصابًا باختلال الصيغة الصبغية أو غيرها من إعادة ترتيب الكروموسومات. وأخيرًا، غالبًا ما تُكتشف تشوهات الكروموسومات في عينات السرطان. وقد طُوِّرت العديد من الطرق المختلفة لتحليل الكروموسومات.

• يتضمن تحليل الكروموسومات باستخدام النمط النووي استخدام صبغات خاصة تولد نطاقات فاتحة وداكنة، مما يسمح بتحديد كل كروموسوم تحت المجهر.
• يتضمن التهجين الموضعي الفلوري (FISH) وضع علامات فلورية على المجسات التي ترتبط بتسلسلات الحمض النووي المحددة، ويستخدم لتحديد اختلال الصيغة الصبغية، أو الحذف الجيني أو التضاعف، وتوصيف عمليات الانتقال الكروموسومي وتحديد أصل الكروموسومات الحلقية .
• تلوين الكروموسومات هو تقنية تستخدم مجسات فلورية خاصة بكل كروموسوم لتمييز كل كروموسوم على حدة. تُستخدم هذه التقنية بشكل شائع في علم الوراثة الخلوية للسرطان، حيث يمكن أن تحدث عمليات إعادة ترتيب معقدة للكروموسومات.
• التهجين الجينومي المقارن باستخدام المصفوفات هو تقنية جزيئية حديثة تتضمن تهجين عينة من الحمض النووي (DNA) مع شريحة زجاجية أو رقاقة مصفوفة دقيقة تحتوي على مجسات جزيئية (تتراوح من كروموسومات بكتيرية اصطناعية كبيرة بحجم 200 كيلوبايت تقريبًا إلى قليل النوكليوتيدات الصغيرة) تمثل مناطق فريدة من الجينوم. تتميز هذه الطريقة بحساسية عالية في الكشف عن الزيادات أو النقص في عدد الكروموسومات في الجينوم، ولكنها لا تكشف عن عمليات الانتقال المتوازنة أو تميز موقع المادة الوراثية المكررة (على سبيل المثال، التكرار المتتالي مقابل التكرار الإدخالي).

تُجرى الدراسات البيوكيميائية للكشف عن اختلالات الأيض في سوائل الجسم، وعادةً ما تكون في الدم (البلازما/المصل) أو البول، ولكن أيضًا في السائل النخاعي. كما تُستخدم اختبارات محددة لوظائف الإنزيمات (سواء في الكريات البيضاء، أو خلايا الجلد الليفية، أو الكبد، أو العضلات) في بعض الحالات. في الولايات المتحدة، يتضمن فحص حديثي الولادة اختبارات بيوكيميائية للكشف عن حالات قابلة للعلاج مثل غالاكتوزيميا وفينيل كيتونوريا . قد يخضع المرضى المشتبه بإصابتهم بحالة أيضية للاختبارات التالية:

• يُجرى التحليل الكمي للأحماض الأمينية عادةً باستخدام تفاعل النينهيدرين، متبوعًا بالتحليل الكروماتوغرافي السائل لقياس كمية الأحماض الأمينية في العينة (سواءً كانت بولًا أو بلازما/مصلًا أو سائلًا نخاعيًا). يُستخدم قياس الأحماض الأمينية في البلازما أو المصل في تقييم اضطرابات استقلاب الأحماض الأمينية، مثل اضطرابات دورة اليوريا ، ومرض البول ذي رائحة شراب القيقب ، ومرض بيلة الفينيل كيتون . كما يُمكن أن يكون قياس الأحماض الأمينية في البول مفيدًا في تشخيص بيلة السيستين أو متلازمة فانكوني الكلوية ، كما هو الحال في داء السيستين .
• يمكن إجراء تحليل الأحماض العضوية في البول باستخدام طرق كمية أو نوعية، ولكن في كلتا الحالتين يُستخدم الاختبار للكشف عن إفراز الأحماض العضوية غير الطبيعية. تُنتج هذه المركبات عادةً أثناء استقلاب الجسم للأحماض الأمينية والأحماض الدهنية ذات السلسلة الفردية، ولكنها تتراكم لدى المرضى الذين يعانون من حالات استقلابية معينة .
• يكشف تحليل مزيج الأسيل كارنيتين عن مركبات مثل الأحماض العضوية والأحماض الدهنية المرتبطة بالكارنيتين. ويُستخدم هذا الاختبار للكشف عن الاضطرابات المتعلقة باستقلاب الأحماض الدهنية، بما في ذلك نقص إنزيم أسيل-CoA ديهيدروجيناز متوسط ​​السلسلة (MCAD) .
• يُعد البيروفات واللاكتات من نواتج الأيض الطبيعي، وخاصة أثناء الأيض اللاهوائي . تتراكم هذه المركبات عادةً أثناء ممارسة الرياضة أو نقص التروية، ولكنها ترتفع أيضًا لدى المرضى الذين يعانون من اضطرابات في استقلاب البيروفات أو اضطرابات الميتوكوندريا.
• الأمونيا هي ناتج نهائي لعملية استقلاب الأحماض الأمينية، وتتحول في الكبد إلى يوريا من خلال سلسلة من التفاعلات الإنزيمية تُعرف بدورة اليوريا . ولذلك، يمكن الكشف عن ارتفاع مستوى الأمونيا لدى المرضى الذين يعانون من اضطرابات دورة اليوريا ، وكذلك في حالات أخرى تتضمن فشل الكبد .
• يتم إجراء اختبارات الإنزيمات لمجموعة واسعة من الاضطرابات الأيضية لتأكيد التشخيص المشتبه به بناءً على اختبارات الفحص.

• يُستخدم تسلسل الحمض النووي لتحليل تسلسل الحمض النووي الجينومي لجين معين بشكل مباشر. وبشكل عام، لا يتم تحليل سوى أجزاء الجين التي تُشفّر البروتين المُعبَّر عنه ( الإكسونات ) وكميات ضئيلة من المناطق غير المترجمة المجاورة والإنترونات . ولذلك، على الرغم من أن هذه الاختبارات تتميز بدقة وحساسية عاليتين، إلا أنها لا تُحدد بشكل روتيني جميع الطفرات التي قد تُسبب المرض.
• يستخدم تحليل مثيلة الحمض النووي لتشخيص بعض الاضطرابات الوراثية التي تحدث بسبب خلل في الآليات اللاجينية مثل البصمة الجينية والتضاعف الأحادي الأبوي .
• تقنية ساوثرن بلوت هي تقنية قديمة تعتمد على الكشف عن أجزاء الحمض النووي المفصولة حسب الحجم باستخدام الرحلان الكهربائي الهلامي، ويتم الكشف عنها باستخدام مجسات موسومة إشعاعيًا. كان هذا الاختبار يُستخدم بشكل روتيني للكشف عن الحذف أو التضاعف في حالات مثل ضمور دوشين العضلي، ولكنه يُستبدل حاليًا بتقنيات التهجين الجينومي المقارن عالية الدقة . مع ذلك، لا تزال تقنية ساوثرن بلوت مفيدة في تشخيص الاضطرابات الناتجة عن تكرارات ثلاثية النوكليوتيدات .

بشكل عام، تنشأ الاضطرابات الأيضية من نقص في الإنزيمات التي تعطل مسارات الأيض الطبيعية. على سبيل المثال، في المثال الافتراضي:

أ ⟶ ب ⟶ ج ⟶ د AAAA ⟶ ببببب ⟶ CCCCCCCCCC ⟶ (لا د) XYZXY | (لا يوجد أو غير كافٍ Z) إييييي

يُستقلب المركب "أ" إلى المركب "ب" بواسطة الإنزيم "س"، ويُستقلب المركب "ب" إلى المركب "ج" بواسطة الإنزيم "ص"، ويُستقلب المركب "ج" إلى المركب "د" بواسطة الإنزيم "ع". في حال غياب الإنزيم "ع"، سيغيب المركب "د"، بينما تتراكم المركبات "أ" و"ب" و"ج". قد تنجم آلية حدوث هذه الحالة المرضية عن نقص المركب "د"، إذا كان ضروريًا لوظيفة خلوية معينة، أو عن التسمم الناتج عن زيادة المركبات "أ" و"ب" و/أو "ج"، أو عن التسمم الناتج عن زيادة المركب "هـ" الذي يوجد عادةً بكميات ضئيلة ولا يتراكم إلا عند زيادة المركب "ج". يمكن علاج هذا الاضطراب الأيضي من خلال تناول مكملات غذائية تحتوي على المركب "د" والحد من تناول المركبات "أ" و"ب" و/أو "ج"، أو عن طريق العلاج بدواء يُعزز التخلص من فائض المركبات "أ" و"ب" و"ج" و"هـ". هناك نهج آخر يمكن اتباعه وهو العلاج باستبدال الإنزيم، حيث يتم إعطاء المريض حقنة من الإنزيم المفقود "Z" أو العلاج بالعامل المساعد لزيادة فعالية أي نشاط متبقٍ للإنزيم "Z".

• نظام عذائي

يُعدّ التقييد الغذائي وتناول المكملات الغذائية من الإجراءات الأساسية المُتّبعة في العديد من الاضطرابات الأيضية المعروفة، بما في ذلك غالاكتوزيميا ، وبيلة ​​الفينيل كيتون (PKU)، وداء البول ذي رائحة شراب القيقب ، وحموضة البول العضوية، واضطرابات دورة اليوريا . قد يصعب على المريض وأسرته الالتزام بهذه الأنظمة الغذائية المُقيّدة، ويتطلّب ذلك استشارة دقيقة مع أخصائي تغذية مُتخصّص في الاضطرابات الأيضية. يتغيّر تركيب النظام الغذائي تبعًا لاحتياجات الطفل النامي من السعرات الحرارية، كما يلزم إيلاء عناية خاصة أثناء الحمل إذا كانت المرأة مُصابة بأحد هذه الاضطرابات.

• دواء

تشمل الأساليب الطبية تعزيز النشاط الإنزيمي المتبقي (في الحالات التي يُنتج فيها الإنزيم ولكنه لا يعمل بشكل صحيح)، وتثبيط إنزيمات أخرى في المسار الكيميائي الحيوي لمنع تراكم مركب سام، أو تحويل مركب سام إلى شكل آخر يمكن إخراجه. ومن الأمثلة على ذلك استخدام جرعات عالية من البيريدوكسين (فيتامين ب6) لدى بعض مرضى بيلة الهوموسيستين لتعزيز نشاط إنزيم سيستاثيون سينثاز المتبقي، وإعطاء البيوتين لاستعادة نشاط العديد من الإنزيمات المتأثرة بنقص البيوتينيداز ، والعلاج بـ NTBC في حالة تيروسينيميا لتثبيط إنتاج سكسينيل أسيتون الذي يسبب سمية الكبد، واستخدام بنزوات الصوديوم لتقليل تراكم الأمونيا في اضطرابات دورة اليوريا .

• العلاج باستبدال الإنزيمات

تُعالج بعض أمراض التخزين الليزوزومي بحقن إنزيم مُعاد التركيب (يُنتج في المختبر)، مما يُقلل من تراكم المركبات في مختلف الأنسجة. ومن الأمثلة على ذلك داء غوشيه ، وداء فابري ، وداء عديد السكاريد المخاطي ، وداء تخزين الغليكوجين من النوع الثاني . وتُحدّ فعالية هذه العلاجات بقدرة الإنزيم على الوصول إلى المناطق المُصابة ( إذ يمنع الحاجز الدموي الدماغي الإنزيم من الوصول إلى الدماغ، على سبيل المثال)، وقد تُصاحبها أحيانًا ردود فعل تحسسية. وتختلف الفعالية السريرية طويلة الأمد لعلاجات استبدال الإنزيم اختلافًا كبيرًا بين الأمراض المختلفة.

• حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين في متلازمة مارفان ومتلازمة لويز-ديتز
• زرع نخاع العظم
• العلاج الجيني

أحيانًا يكون الارتباط بين المرض ومتغير جيني غير شائع أكثر دقة. يُعد التركيب الجيني للأمراض الشائعة عاملًا مهمًا في تحديد مدى تأثير أنماط التباين الجيني على الاختلافات بين المجموعات في النتائج الصحية. ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} وفقًا لفرضية المرض الشائع/المتغير الشائع ، تلعب المتغيرات الشائعة الموجودة في السكان الأسلاف قبل انتشار الإنسان الحديث من أفريقيا دورًا مهمًا في الأمراض البشرية. ^{[ 20 ]} يبدو أن المتغيرات الجينية المرتبطة بمرض الزهايمر، وتجلط الأوردة العميقة، وداء كرون، والسكري من النوع الثاني تتوافق مع هذا النموذج. ^{[ 21 ]} ومع ذلك، لم يتم إثبات عمومية النموذج بعد، وفي بعض الحالات، هناك شك في ذلك. ^{[ 18 ] [ 22 ] [ 23 ]} يبدو أن بعض الأمراض، مثل العديد من أنواع السرطان الشائعة، لا يتم وصفها جيدًا بواسطة نموذج المرض الشائع/المتغير الشائع. ^{[ 24 ]}

ثمة احتمال آخر يتمثل في أن الأمراض الشائعة تنشأ جزئيًا بفعل تضافر متغيرات نادرة منفردة. ^{[ 25 ] [ 26 ]} معظم الأليلات المرتبطة بالأمراض التي تم اكتشافها حتى الآن نادرة، والمتغيرات النادرة أكثر عرضة من المتغيرات الشائعة للتوزيع التفاضلي بين المجموعات المتميزة بأصولها. ^{[ 24 ] [ 27 ]} مع ذلك، قد تحمل المجموعات مجموعات مختلفة، وإن كانت متداخلة، من المتغيرات النادرة، مما يقلل من التباينات بين المجموعات في معدل الإصابة بالمرض.

قد يؤثر عدد المتغيرات الجينية المساهمة في مرض ما، والتفاعلات بين هذه المتغيرات، على توزيع الأمراض بين المجموعات. وتشير الصعوبة التي وُوجهت في تحديد الأليلات المساهمة في الأمراض المعقدة، وفي تكرار الارتباطات الإيجابية، إلى أن العديد من الأمراض المعقدة تنطوي على عدد كبير من المتغيرات الجينية، وليس عددًا معتدلًا من الأليلات، وأن تأثير أي متغير جيني معين قد يعتمد بشكل حاسم على الخلفية الجينية والبيئية. ^{[ 22 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]} إذا كان هناك حاجة إلى العديد من الأليلات لزيادة قابلية الإصابة بمرض ما، فإن احتمالية تركز التركيبة الجينية اللازمة في مجموعة معينة بفعل الانحراف الوراثي فقط ضئيلة. ^{[ 31 ]}

يُعدّ ضبط التداخل بين البنية الفرعية للسكان ، والتعرضات البيئية، والنتائج الصحية، أحد المجالات التي تُشكّل فيها فئات السكان اعتباراتٍ مهمة في أبحاث علم الوراثة. قد تُنتج دراسات الارتباط نتائجَ مُضلّلة إذا اختلفت ترددات الأليلات بين الحالات والضوابط لجيناتٍ لا علاقة لها بالمرض قيد الدراسة، ^{[ 32 ]} مع أن حجم هذه المشكلة في دراسات الارتباط الجيني محلّ نقاش. ^{[ 33 ] [ 34 ]} وقد طُوّرت طرقٌ مُختلفة للكشف عن البنية الفرعية للسكان ومراعاتها، ^{[ 35 ] [ 36 ]} إلا أن تطبيق هذه الطرق عمليًا قد يكون صعبًا. ^{[ 37 ]}

يمكن أيضًا الاستفادة من البنية الفرعية للسكان في دراسات الارتباط الجيني. ^{[ 38 ]} فعلى سبيل المثال، قد تُظهر المجموعات السكانية التي تمثل مزيجًا حديثًا من مجموعات أسلاف منفصلة جغرافيًا اختلالًا في التوازن الارتباطي على نطاق أوسع بين أليلات الاستعداد والعلامات الجينية مقارنةً بالمجموعات السكانية الأخرى. ^{[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]} ويمكن للدراسات الجينية استخدام هذا الاختلال في التوازن الارتباطي الناتج عن الاختلاط للبحث عن أليلات الأمراض باستخدام عدد أقل من العلامات مقارنةً بالحالات الأخرى. كما يمكن لدراسات الارتباط الاستفادة من التجارب المتباينة للمجموعات العرقية أو الإثنية، بما في ذلك مجموعات المهاجرين، للبحث عن التفاعلات بين أليلات معينة وعوامل بيئية قد تؤثر على الصحة. ^{[ 43 ] [ 44 ]}