علم السموم الدوائية

يُشار إلى السمية الموجهة للهدف أيضًا باسم السمية القائمة على الآلية. وينتج هذا النوع من الآثار الجانبية عن التعرض للأدوية، وعادةً ما يكون ذلك بسبب تفاعل الدواء مع هدفه المقصود. في هذه الحالة، يكون كل من الهدف العلاجي والهدف السام متطابقين. ولتجنب السمية أثناء العلاج، غالبًا ما يلزم تغيير الدواء لاستهداف جانب مختلف من المرض أو الأعراض. ​​تُعد الستاتينات مثالًا على فئة من الأدوية التي قد يكون لها آثار سامة على الهدف العلاجي (إنزيم HMG CoA reductase ). ^{[ 1 ]}

قد تُسبب بعض الأدوية تفاعلات تحسسية، كما هو الحال مع البنسلينات . ففي بعض الأشخاص، قد يُحفز تناول البنسلين إنتاج أجسام مضادة مُحددة، مما يُؤدي إلى استجابة مناعية. وقد يُسبب تنشيط هذه الاستجابة دون داعٍ مشاكل صحية خطيرة، ويُعيق عمل الجهاز المناعي بشكل سليم. ^{[ 1 ]} وتُعد الاستجابات المناعية للتعرض للأدوية شائعة جدًا في حالات التلوث العرضي. وقد ثبت أن التاموكسيفين ، وهو مُعدِّل انتقائي لمستقبلات الإستروجين ، يُغير الاستجابة المناعية الخلطية التكيفية في سمك الدنيس. ^{[ 2 ]} في هذه الحالة، قد تُسبب الأدوية آثارًا ضارة ليس فقط لدى البشر، بل أيضًا لدى الكائنات الحية التي تتعرض لها دون قصد.

غالباً ما تحدث آثار جانبية في مواقع غير تلك المستهدفة للعلاجات الدوائية عند استخدام أدوية غير متخصصة. فإذا ارتبط دواء ما ببروتينات أو مستقبلات أو إنزيمات غير متوقعة، مما قد يؤدي إلى تغيير مسارات مختلفة عن تلك المطلوبة للعلاج، فقد تظهر آثار جانبية خطيرة لاحقة. ومن الأمثلة على ذلك دواء إيبليرينون (مضاد مستقبلات الألدوستيرون)، الذي من المفترض أن يزيد مستويات الألدوستيرون، ولكنه ثبت أنه يُسبب ضمور البروستاتا. ^{[ 3 ]}

يُعدّ التنشيط الحيوي خطوةً حاسمةً في فعالية بعض الأدوية. ففي كثير من الأحيان، لا يكون الشكل الأصلي للدواء هو الشكل الفعال، بل يحتاج إلى عملية استقلاب ليُظهر تأثيره العلاجي. وفي حالات أخرى، لا يكون التنشيط الحيوي ضروريًا لفعالية الأدوية، بل قد يُنتج وسائط تفاعلية تُسبب آثارًا جانبيةً أقوى من تلك التي يُسببها الشكل الأصلي للدواء. ويحدث التنشيط الحيوي من خلال عمل إنزيمات المرحلة الأولى من الاستقلاب، مثل السيتوكروم P450 أو البيروكسيداز . وقد تُؤدي الوسائط التفاعلية إلى فقدان وظيفة بعض المسارات الإنزيمية، أو إلى تعزيز إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية ، وكلاهما يُمكن أن يزيد من مستويات التوتر ويُخلّ بالتوازن الداخلي للجسم .

قد تحدث التفاعلات الدوائية عند تناول أدوية معينة في الوقت نفسه. وقد تكون آثارها تراكمية (حيث يكون التأثير العلاجي أكبر من تأثير كل دواء على حدة)، أو أقل من التراكمية (حيث يكون التأثير العلاجي أقل من تأثير كل دواء على حدة)، أو تغييرات وظيفية (حيث يُغير أحد الأدوية طريقة امتصاص دواء آخر وتوزيعه واستقلابه). ^{[ 4 ]} تُشكل التفاعلات الدوائية مصدر قلق بالغ للمرضى الذين يتلقون علاجات متعددة الأدوية. ^{[ 5 ]} وقد ثبت أن تناول الكلوروكين ، وهو دواء مضاد للملاريا، بالتزامن مع الستاتينات لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية يُسبب تثبيط عديدات الببتيد الناقلة للأنيونات العضوية (OATPs) ويؤدي إلى تعرض الجسم للستاتينات. ^{[ 5 ]}

الأسيتامينوفين (APAP) دواء شائع الاستخدام لتسكين الألم. وقد ثبت أن الجرعات العالية منه تُسبب تسممًا كبديًا حادًا بعد تحوله الحيوي إلى مركبات وسيطة تفاعلية. يُستقلب الأسيتامينوفين بواسطة إنزيم CYP2E1 لإنتاج NAPQI ، الذي يُسبب بدوره إجهادًا تأكسديًا كبيرًا نتيجة زيادة أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). ^{[ 7 ]} يمكن أن تُسبب أنواع الأكسجين التفاعلية تلفًا خلويًا بطرق متعددة، منها تلف الحمض النووي والميتوكوندريا، ونقص إنزيمات مضادات الأكسدة مثل الجلوتاثيون . أما فيما يتعلق بالتفاعلات الدوائية، فيُنشط الأسيتامينوفين مستقبل CAR ، وهو مستقبل نووي يُشارك في إنتاج إنزيمات الأيض، مما يزيد من استقلاب الأدوية الأخرى. قد يؤدي ذلك إما إلى استمرار المركبات الوسيطة التفاعلية/نشاط الدواء لفترة أطول من اللازم، أو إلى التخلص من الدواء بشكل أسرع من المعتاد، مما يمنع حدوث أي تأثيرات علاجية. يحفز الإيثانول إنزيمات CYP2E1 في الكبد، مما قد يؤدي إلى زيادة تكوين NAPQI بالإضافة إلى ما يتكون بواسطة الأسيتامينوفين. ^{[ 7 ]}

الأسبرين هو أحد مضادات الالتهاب غير الستيرويدية المستخدمة لعلاج الالتهاب والألم. قد تؤدي الجرعات الزائدة أو العلاج بالتزامن مع مضادات الالتهاب غير الستيرويدية الأخرى إلى تأثيرات تراكمية، مما قد يؤدي إلى زيادة الإجهاد التأكسدي ونشاط أنواع الأكسجين التفاعلية. كما أن التعرض المزمن للأسبرين قد يؤدي إلى تسمم الجهاز العصبي المركزي، وفي النهاية يؤثر على وظائف الجهاز التنفسي. ^{[ 8 ]}

تُوصف مضادات الاكتئاب منذ خمسينيات القرن الماضي، وقد ازداد انتشارها بشكل ملحوظ منذ ذلك الحين. توجد فئات عديدة من الأدوية المضادة للاكتئاب، مثل مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs)، ومثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAOIs)، ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات . تعمل العديد من هذه الأدوية، وخاصة مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية، عن طريق تثبيط استقلاب أو إعادة امتصاص النواقل العصبية لعلاج الاكتئاب والقلق. قد يؤدي التعرض المزمن أو الجرعات الزائدة من هذه الأدوية إلى فرط استثارة السيروتونين والجهاز العصبي المركزي، وتغيرات في الوزن، وفي الحالات الشديدة، إلى الانتحار. ^{[ 8 ]}

يُعدّ دوكسوروبيسين دواءً فعالاً للغاية في علاج السرطان، ولكنه يُسبب قصور القلب الاحتقاني أثناء علاج الأورام. ^{[ 7 ]} يعمل دوكسوروبيسين كعامل فصل، حيث يُثبّط الأداء السليم للمركب الأول من سلسلة نقل الإلكترون في الميتوكوندريا. ويؤدي ذلك إلى إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) وتثبيط إنتاج الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP). وقد ثبت أن دوكسوروبيسين سام بشكل انتقائي لأنسجة القلب، على الرغم من رصد بعض السمية في أنسجة أخرى أيضاً. ^{[ 7 ]} أما الأدوية الأخرى المضادة للسرطان، مثل الفلورويوراسيل والتاكسانات ، فهي فعالة للغاية في علاج الأورام والحد من انتشارها، ولكنها تُسبب معدلات عالية من اضطرابات نظم القلب واحتشاء عضلة القلب. ^{[ 9 ]}