سمية الكبد

الباراسيتامول ، المعروف أيضاً باسم الأسيتامينوفين، ويُباع تحت اسمي تايلينول وبانادول، عادةً ما يكون جيد التحمل عند تناوله بالجرعة الموصوفة، إلا أن الجرعة الزائدة هي السبب الأكثر شيوعاً لأمراض الكبد الناتجة عن الأدوية والفشل الكبدي الحاد على مستوى العالم. ^{[ 12 ]} لا يعود تلف الكبد إلى الدواء نفسه، بل إلى مستقلب سام ( N- أسيتيل- p- بنزوكينون إيمين ( NAPQI )) تنتجه إنزيمات السيتوكروم P-450 في الكبد. ^{[ 13 ]} في الظروف الطبيعية، يُزال سمية هذا المستقلب عن طريق اقترانه بالجلوتاثيون في تفاعل المرحلة الثانية. عند تناول جرعة زائدة، تتولد كمية كبيرة من NAPQI، مما يُعيق عملية إزالة السمية ويؤدي إلى تلف خلايا الكبد. كما يلعب أكسيد النيتريك دوراً في إحداث السمية. ^{[ 14 ]} يتأثر خطر إصابة الكبد بعدة عوامل، منها الجرعة المتناولة، وتناول الكحول أو أدوية أخرى بالتزامن، والفاصل الزمني بين تناول المادة السامة وإعطاء الترياق، وغيرها. وتختلف الجرعة السامة للكبد اختلافًا كبيرًا من شخص لآخر، ويُعتقد غالبًا أنها أقل لدى مدمني الكحول المزمنين. ^{[ 15 ] [ 16 ]} يُعد قياس مستوى المادة السامة في الدم مهمًا لتقييم التشخيص، حيث تشير المستويات المرتفعة إلى تشخيص أسوأ. ويمكن أن يُحد إعطاء الأسيتيل سيستئين ، وهو طليعة الجلوتاثيون، من شدة تلف الكبد عن طريق امتصاص مادة NAPQI السامة. ويمكن لمن يُصابون بفشل كبدي حاد أن يتعافوا تلقائيًا، ولكن قد يحتاجون إلى زراعة كبد إذا ظهرت عليهم علامات تشخيصية سيئة ، مثل اعتلال الدماغ أو اضطراب التخثر (انظر معايير كلية كينجز ). ^{[ 17 ]}

على الرغم من أن المسكنات الفردية نادرًا ما تُسبب تلفًا في الكبد نظرًا لاستخدامها الواسع، فقد برزت مضادات الالتهاب غير الستيرويدية كمجموعة رئيسية من الأدوية التي تُظهر سمية كبدية. وقد تم توثيق كل من التفاعلات المرتبطة بالجرعة والتفاعلات الفردية. ^{[ 18 ]} يرتبط الأسبرين والفينيل بيوتازون بسمية كبدية جوهرية؛ وقد ارتبطت التفاعلات الفردية بالإيبوبروفين، والسولينداك، والفينيل بيوتازون، والبيروكسيكام، والديكلوفيناك، والإندوميثاسين.

سُميت الجلوكوكورتيكويدات بهذا الاسم نسبةً إلى تأثيرها على آلية استقلاب الكربوهيدرات، حيث تُعزز تخزين الجليكوجين في الكبد. يُعد تضخم الكبد أحد الآثار الجانبية النادرة للاستخدام طويل الأمد للستيرويدات لدى الأطفال. ^{[ 19 ]} أما التأثير الكلاسيكي للاستخدام المطول لدى كل من البالغين والأطفال فهو التدهن الكبدي . ^{[ 20 ]}

يُعد الإيزونيازيد (INH) أحد أكثر الأدوية استخدامًا لعلاج السل ؛ ويرتبط بارتفاع طفيف في إنزيمات الكبد لدى ما يصل إلى 20% من المرضى، وتسمم كبدي حاد لدى 1-2% من المرضى. ^{[ 21 ]}

توجد أيضًا حالاتٌ ارتبطت فيها أدويةٌ أخرى مشتقةٌ من الهيدرازين ، مثل مضاد الاكتئاب إيبرونيازيد من مثبطات أكسيداز أحادي الأمين ، بتلف الكبد. ^{[ 22 ] [ 23 ]} وقد ارتبط فينيلزين بنتائج غير طبيعية لاختبارات وظائف الكبد. ^{[ 24 ]} كما يمكن أن تنشأ آثارٌ سامةٌ من المضادات الحيوية، مثل أموكسيسيلين/حمض الكلافولانيك . ^{[ 25 ] [ 26 ]}

يرتبط العلاج بالميثيمازول أو البروبيل ثيوراسيل لفرط نشاط الغدة الدرقية عادةً بارتفاع إنزيمات الكبد. وللتمييز بين فرط نشاط الغدة الدرقية وتلف الكبد الناتج عن الدواء، يُنصح بفحص إنزيمات الكبد الأساسية قبل بدء العلاج. ^{[ 27 ]} إذا كان تلف الكبد الناتج عن علاج مضادات الغدة الدرقية كبيرًا، فيمكن في معظم الحالات التحول إلى دواء بديل. ^{[ 28 ]} وقد أدت حالات الفشل الكبدي الحاد التي تم الإبلاغ عنها مع البروبيل ثيوراسيل إلى إصدار تحذير تنظيمي، ^{[ 29 ]} وإلى وضع إرشادات توصي بالميثيمازول كخط علاج أول لمضادات الغدة الدرقية. ^{[ 27 ]}

تشمل الأمثلة الفطر المحتوي على ألفا-أمانيتين ، والكافا، والعفن المنتج للأفلاتوكسين. قلويدات البيروليزيدين ، الموجودة في بعض النباتات، قد تكون سامة. ^{[ 30 ] [ 31 ]} يُعد مستخلص الشاي الأخضر سببًا متزايدًا لفشل الكبد نظرًا لإضافته إلى المزيد من المنتجات. ^{[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]}

تشمل الأمثلة: فاكهة الأكي ، الباجياوليان ، الكافور ، الكوبالترا ، السيكاسين ، الغارسينيا ، ^{[ 35 ]} أوراق الكافا ، قلويدات البيروليزيدين ، أوراق كستناء الحصان ، الناردين ، السنفيتون . ^{[ 36 ] [ 37 ]} العلاجات العشبية الصينية: جين بو هوان ، الإيفيدرا ، شو وو بيان ، باي شيان بي . ^{[ 38 ] [ 39 ]}

وتشمل الأمثلة الزرنيخ ، ورابع كلوريد الكربون ، وكلوريد الفينيل . ^{[ 40 ]}

يُخضع جسم الإنسان معظم المركبات، وليس جميعها، لعمليات كيميائية متنوعة (أي الأيض ) لجعلها قابلة للتخلص منها. يشمل ذلك تحولات كيميائية لـ (أ) تقليل ذوبانها في الدهون و (ب) تغيير نشاطها البيولوجي. على الرغم من أن جميع أنسجة الجسم تقريبًا لديها قدرة ما على استقلاب المواد الكيميائية، فإن الشبكة الإندوبلازمية الملساء في الكبد هي "مركز التصفية الأيضية" الرئيسي لكل من المواد الكيميائية الداخلية (مثل الكوليسترول ، والهرمونات الستيرويدية، والأحماض الدهنية ، والبروتينات ) والمواد الخارجية (مثل الأدوية والكحول). ^{[ 43 ]} إن الدور المحوري الذي يلعبه الكبد في تصفية المواد الكيميائية وتحويلها يجعله عرضة للتلف الناتج عن الأدوية.

عادةً ما تُقسّم عملية استقلاب الأدوية إلى مرحلتين: المرحلة الأولى والمرحلة الثانية . تهدف المرحلة الأولى عمومًا إلى تحضير الدواء للمرحلة الثانية. مع ذلك، يمكن استقلاب العديد من المركبات مباشرةً في المرحلة الثانية أو إخراجها دون حدوث أي تفاعلات في هذه المرحلة. تشمل المرحلة الأولى الأكسدة والاختزال والتحلل المائي والترطيب ، بالإضافة إلى العديد من التفاعلات الكيميائية النادرة الأخرى. تميل هذه العمليات إلى زيادة ذوبان الدواء في الماء، وقد تُنتج نواتج أيضية أكثر نشاطًا كيميائيًا و/أو قد تكون سامة. تحدث معظم تفاعلات المرحلة الثانية في السيتوسول ، وتتضمن الاقتران مع المركبات الداخلية عبر إنزيمات ناقلة . عادةً ما تكون المرحلة الأولى أكثر ملاءمةً للتخلص من الدواء.

تُعدّ مجموعة من الإنزيمات الموجودة في الشبكة الإندوبلازمية، والمعروفة باسم السيتوكروم P-450 ، أهم عائلة من الإنزيمات المُستقلِبة في الكبد. لا يُعتبر السيتوكروم P-450 إنزيمًا واحدًا، بل يتألف من عائلة وثيقة الصلة تضم 50 نظيرًا ؛ ستة منها تُستقلب 90% من الأدوية. ^{[ 44 ] [ 45 ]} يوجد تنوّع هائل في نواتج جينات P-450 الفردية، وهذا التنوّع يسمح للكبد بإجراء الأكسدة على مجموعة واسعة من المواد الكيميائية (بما في ذلك معظم الأدوية) في المرحلة الأولى. ثلاث خصائص مهمة لنظام P-450 لها دور في السمية الناتجة عن الأدوية:

1. التنوع الجيني:

يتميز كل بروتين من بروتينات P-450 بخصائص فريدة، ويُفسر (إلى حد ما) التباين في استقلاب الأدوية بين الأفراد. ينبغي أخذ الاختلافات الجينية ( تعدد الأشكال ) في استقلاب P-450 بعين الاعتبار عندما يُظهر المرضى حساسية أو مقاومة غير معتادة لتأثيرات الأدوية عند الجرعات المعتادة. كما يُعد هذا التعدد مسؤولاً عن تباين استجابة الأدوية بين المرضى من خلفيات عرقية مختلفة.

2. التغير في نشاط الإنزيم:

تؤثر العديد من المواد على آلية عمل إنزيم السيتوكروم P-450. تتفاعل الأدوية مع عائلة الإنزيمات هذه بعدة طرق. ^{[ 48 ]} تُصنف الأدوية التي تُعدّل إنزيم السيتوكروم P-450 إما كمثبطات أو كمحفزات. تعمل مثبطات الإنزيم على منع النشاط الأيضي لواحد أو أكثر من إنزيمات P-450، ويحدث هذا التأثير عادةً بشكل فوري. أما المحفزات، فتزيد من نشاط P-450 عن طريق زيادة إنتاج الإنزيم، أو، في حالة CYP2E1، عن طريق منع تحلله في البروتيازوم . وعادةً ما يكون هناك تأخير قبل أن يزداد نشاط الإنزيم. ^{[ 45 ]}

3. التثبيط التنافسي:

قد تشترك بعض الأدوية في نفس التخصص تجاه إنزيم P-450، مما يؤدي إلى تثبيط تنافسي لعملية استقلابها الحيوي. وقد ينتج عن ذلك تراكم الأدوية التي يتم استقلابها بواسطة هذا الإنزيم. كما قد يقلل هذا النوع من التفاعل الدوائي من معدل إنتاج المستقلبات السامة.

تُسبب المواد الكيميائية مجموعة واسعة من الإصابات الكبدية السريرية والمرضية . تُستخدم المؤشرات الحيوية (مثل ناقلة أمين الألانين ، والفوسفاتاز القلوي، والبيليروبين ) عادةً للدلالة على تلف الكبد. يُعرَّف تلف الكبد بأنه ارتفاع في أحد العوامل التالية: (أ) مستوى ناقلة أمين الألانين (ALT ) لأكثر من ثلاثة أضعاف الحد الأعلى الطبيعي، (ب) مستوى الفوسفاتاز القلوي (ALP ) لأكثر من ضعف الحد الأعلى الطبيعي، أو (ج) مستوى البيليروبين الكلي لأكثر من ضعف الحد الأعلى الطبيعي، وذلك عند اقترانه بارتفاع ناقلة أمين الألانين أو الفوسفاتاز القلوي. ^{[ 49 ] [ 50 ]} يُصنَّف تلف الكبد إلى نوعين: خلوي (يتميز بارتفاع أولي في ناقلة أمين الألانين ) وركودي (يتميز بارتفاع أولي في الفوسفاتاز القلوي). مع ذلك، لا يُستبعد وجود أنواع متداخلة من الإصابات، وغالبًا ما تُصادف أنواع مختلطة منها.

سيتم مناقشة الأنماط النسيجية المرضية المحددة لإصابة الكبد الناتجة عن الضرر الناجم عن الأدوية أدناه.