البنسلين

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 15 صور
الموسوعة الحرة

البنسلينات ( P أو PCN أو PEN ) هي مجموعة من المضادات الحيوية من نوع بيتا لاكتام، تُستخلص في الأصل من فطر البنسيليوم ، وخاصةً P. chrysogenum و P. rubens . تُنتج ثمانية أنواع من البنسيليوم ، ضمن قسم Chrysogena، البنسلينات. [ 1 ] يتم تصنيع معظم البنسلينات المستخدمة سريريًا بواسطة P. chrysogenum باستخدام التخمير العميق [ 2 ] ثم تُنقى. [ 3 ] [ 4 ] تم اكتشاف عدد من البنسلينات الطبيعية، ولكن يُستخدم مركبان مُنقّيان فقط سريريًا: البنسلين G ( للاستخدام العضلي أو الوريدي ) والبنسلين V (يُعطى عن طريق الفم). كانت البنسلينات من أوائل الأدوية الفعّالة ضد العديد من الالتهابات البكتيرية التي تُسببها المكورات العنقودية والمكورات العقدية . ولا تزال تُستخدم على نطاق واسع اليوم لعلاج مختلف أنواع الالتهابات البكتيرية، على الرغم من أن العديد من أنواع البكتيريا قد طورت مقاومة لها بعد الاستخدام المكثف.

في الولايات المتحدة، يدّعي 10% من السكان وجود حساسية لديهم تجاه البنسلين ، ولكن نظرًا لانخفاض نسبة نتائج اختبارات الجلد الإيجابية بنسبة 10% مع كل عام من تجنب البنسلين، فإن 90% من هؤلاء المرضى يمكنهم في نهاية المطاف تحمله. إضافةً إلى ذلك، عادةً ما يتحمل المصابون بحساسية البنسلين السيفالوسبورينات (وهي مجموعة أخرى من مضادات بيتا لاكتام) لأن التفاعل المتبادل للغلوبولين المناعي E (IgE) لا يتجاوز 3%. [ 5 ]

اكتُشف البنسلين عام 1928 على يد الطبيب الاسكتلندي ألكسندر فليمنج كمستخلص خام من فطر البنسلين روبنز . [ 6 ] وكان سيسيل جورج باين، أحد طلاب فليمنج، أول من استخدم البنسلين بنجاح لعلاج التهاب الملتحمة الوليدي عام 1930. وفي عام 1940، عُزل المركب النقي (بنسلين إف) على يد فريق بحثي بقيادة هوارد فلوري وإرنست بوريس تشين في جامعة أكسفورد . استخدم فليمنج البنسلين النقي لأول مرة لعلاج التهاب السحايا العقدي عام 1942. [ 7 ] وتقاسم تشين وفليمنج وفلوري جائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء عام 1945 .

تُعد العديد من البنسلينات شبه الاصطناعية فعالة ضد طيف أوسع من البكتيريا: وتشمل هذه البنسلينات المضادة للمكورات العنقودية ، والبنسلينات الأمينية ، والبنسلينات المضادة للزائفة الزنجارية .

التسمية

يُعرَّف مصطلح "البنسلين" بأنه المنتج الطبيعي لفطر البنسيليوم ذي النشاط المضاد للميكروبات. [ 8 ] وقد صاغه ألكسندر فليمنج في 7 مارس 1929 عندما اكتشف الخاصية المضادة للبكتيريا لفطر البنسيليوم روبنز . [ 9 ] أوضح فليمنج في بحثه المنشور عام 1929 في المجلة البريطانية لعلم الأمراض التجريبي أنه "لتجنب تكرار عبارة "مرشح مرق العفن" المطولة نوعًا ما، سيتم استخدام اسم "البنسلين". [ 10 ] وبالتالي، يشير الاسم إلى الاسم العلمي للعفن، كما وصفه فليمنج في محاضرته عند استلامه جائزة نوبل عام 1945.

كثيراً ما يُسألني الناس عن سبب ابتكاري لاسم "البنسلين". ببساطة، اتبعتُ المنهج التقليدي تماماً، وابتكرتُ كلمةً تُفسّر أن مادة البنسلين مُستخلصة من نبات من جنس البنسيليوم، تماماً كما تم ابتكار كلمة " الديجيتالين " قبل سنوات عديدة لمادة مُستخلصة من نبات الديجيتاليس . [ 11 ]

في الاستخدام الحديث، يُستخدم مصطلح البنسلين على نطاق أوسع للإشارة إلى أي مضاد حيوي من فئة بيتا لاكتام يحتوي على حلقة ثيازوليدين ملتحمة بنواة بيتا لاكتام، وقد يكون منتجًا طبيعيًا أو غير طبيعي. [ 12 ] ومثل معظم المنتجات الطبيعية، يوجد البنسلين في فطر البنسيليوم على شكل مزيج من المكونات الفعالة ( يُعد الجنتاميسين مثالًا آخر على منتج طبيعي عبارة عن مزيج غير محدد من المكونات الفعالة). [ 8 ] ترد المكونات الفعالة الرئيسية في البنسيليوم في الجدول التالي: [ 13 ] [ 14 ]

الاسم الكيميائيالتسمية البريطانيةالتسمية الأمريكيةالفعالية مقارنة بالبنسلين جي [ 15 ]
2-بنتينيل بنسلينالبنسلين الأولالبنسلين ف [ 16 ]70-82%
بنزيل بنسلينالبنسلين 2البنسلين ج [ 17 ]100%
بارا -هيدروكسي بنزيل بنسلينالبنسلين 3البنسلين X [ 18 ]130-140%
ن -هيبتيلبنسلينالبنسلين الوريديالبنسلين ك [ 19 ]110-120%

تشمل المكونات النشطة الثانوية الأخرى لفطر البنسيليوم البنسلين O ، [ 20 ] [ 21 ] والبنسلين U1، والبنسلين U6. وقد تبين لاحقًا أن مكونات أخرى معروفة في فطر البنسيليوم الطبيعي ، مثل البنسلين A، لا تمتلك نشاطًا مضادًا حيويًا، ولا ترتبط كيميائيًا بالبنسلينات المضادة للبكتيريا. [ 8 ]

يعتمد التركيب الدقيق للبنسلين المستخلص على نوع فطر البنسيليوم المستخدم وعلى الوسط الغذائي المستخدم لزراعة هذا الفطر. [ 8 ] تنتج سلالة فليمنج الأصلية من فطر البنسيليوم روبنز بشكل أساسي البنسلين F، الذي سُمي نسبةً إلى فليمنج. إلا أن البنسلين F غير مستقر، ويصعب عزله، وينتجه الفطر بكميات ضئيلة. [ 8 ]

تُنتج السلالة التجارية الرئيسية من فطر البنسيليوم كريسوجينوم (سلالة بيوريا) البنسلين جي كمكون رئيسي عند استخدام سائل نقع الذرة كوسط زراعي. [ 8 ] وعند إضافة الفينوكسي إيثانول أو حمض الفينوكسي أسيتيك إلى الوسط الزراعي، يُنتج الفطر البنسلين في كبنسلين رئيسي بدلاً من ذلك. [ 8 ]

حمض 6-أمينوبنسيلانيك (6-APA) هو مركب مشتق من البنسلين G. يحتوي 6-APA على نواة بيتا لاكتام الموجودة في البنسلين G، ولكن بدون السلاسل الجانبية؛ ويُعدّ 6-APA مادةً أوليةً مفيدةً لتصنيع أنواع أخرى من البنسلين. هناك العديد من أنواع البنسلين شبه الاصطناعية المشتقة من 6-APA، وهي تُصنّف إلى ثلاث مجموعات: البنسلينات المضادة للمكورات العنقودية، والبنسلينات واسعة الطيف، والبنسلينات المضادة للزائفة الزنجارية. يُشار إلى جميع أنواع البنسلين شبه الاصطناعية باسم البنسلينات لأنها جميعًا مشتقة في النهاية من البنسلين G.

وحدات البنسلين

  • تُعرَّف وحدة واحدة من بنسلين جي الصوديوم بأنها 0.600 ميكروغرام. وبالتالي، فإن مليوني وحدة (2 ميغا وحدة) من بنسلين جي تساوي 1.2 غرام. [ 22 ]
  • تُعرَّف وحدة واحدة من بنسلين V بوتاسيوم بأنها 0.625 ميكروغرام. وبالتالي، فإن 400,000 وحدة من بنسلين V تساوي 250  ملغ. [ 23 ]

أصبح استخدام الوحدات لوصف البنسلين نادرًا خارج الولايات المتحدة. ولأن البنسلين الأصلي كان مزيجًا غير محدد التركيب من المركبات الفعالة (مسحوق أصفر غير متبلور)، فقد تباينت فعاليته من دفعة إلى أخرى. ولذلك، كان من غير العملي وصف غرام واحد من البنسلين، لأن فعالية غرام واحد من البنسلين من دفعة ما تختلف عن فعاليته من دفعة أخرى. ولمعالجة هذه المشكلة، بعد التصنيع، كانت كل دفعة من البنسلين تُعاير وفقًا لوحدة معروفة من البنسلين: ثم تُملأ كل قارورة زجاجية بعدد الوحدات المطلوبة. في أربعينيات القرن العشرين، كانت القارورة التي تحتوي على 5000 وحدة أكسفورد هي المعيار، [ 24 ] ولكن، اعتمادًا على الدفعة، كان من الممكن أن تحتوي على ما بين 15  و20  ملغ من البنسلين. لاحقًا، أصبح استخدام قارورة تحتوي على مليون وحدة دولية معيارًا، ويمكن أن تحتوي هذه القارورة على 2.5 إلى 3 غرامات من البنسلين الطبيعي (مزيج من البنسلين الأول والثاني والثالث والرابع وشوائب طبيعية). مع ظهور مستحضرات البنسلين جي النقي (مسحوق بلوري أبيض)، لم يعد هناك سبب يُذكر لوصف البنسلين بالوحدات، على الرغم من أن الوحدات لا تزال تُستخدم للبنزاثين بنزيل بنسلين في الولايات المتحدة.

لقد كان لـ "وحدة" البنسلين ثلاثة تعريفات سابقة، وتم اختيار كل تعريف على أنه مكافئ تقريبًا للتعريف السابق.

  • وحدة أكسفورد أو فلوري (1941). عُرّفت هذه الوحدة في الأصل بأنها أقل كمية من البنسلين المذابة في 50 مل من مستخلص اللحم والتي من شأنها تثبيط نمو سلالة قياسية من المكورات العنقودية الذهبية ( مكورات أكسفورد العنقودية ). وكان المعيار المرجعي عبارة عن كمية كبيرة من البنسلين غير النقي المحفوظ في أكسفورد . [ 25 ] ثم عدّل فريق فلوري هذا الاختبار لاحقًا ليصبح "اختبار الكأس" الأكثر قابلية للتكرار: في هذا الاختبار، يُعرّف محلول البنسلين بأنه يحتوي على وحدة واحدة/مل من البنسلين عندما ينتج عن وضع 339 ميكرولترًا من المحلول في "كأس" على طبق من الآجار الصلب منطقة تثبيط نمو قطرها 24 مليمترًا لمكورات أكسفورد العنقودية. [ 26 ] : 107 [ 27 ] [ 28 ]
  • المعيار الدولي الأول (1944). تم تخزين دفعة واحدة وزنها 8 غرامات من بنسلين جي الصوديوم البلوري النقي في المعهد الوطني للبحوث الطبية في ميل هيل ، لندن (المعيار الدولي). عُرّفت وحدة البنسلين الواحدة بـ 0.6 ميكروغرام من المعيار الدولي. كما تم تعريف "معيار عمل" غير نقي، وكان متوفرًا بكميات أكبر بكثير موزعة حول العالم: وحدة واحدة من معيار العمل تساوي 2.7 ميكروغرام (كانت الكمية لكل وحدة أكبر بكثير بسبب الشوائب). في الوقت نفسه، تم تحسين طريقة قياس الفعالية باستخدام الكأس، حيث  تم رسم حجم المنطقة مقابل منحنى مرجعي بدلاً من تحديد قطر منطقة يبلغ 24 مم، وذلك لتوفير قراءة للفعالية. [ 28 ] [ 13 ] [ 29 ]
  • المعيار الدولي الثاني (1953). تم الحصول على دفعة واحدة وزنها 30 غرامًا من بنسلين جي الصوديوم البلوري النقي، وتم تخزينها أيضًا في ميل هيل. عُرّفت وحدة البنسلين الواحدة بأنها 0.5988 ميكروغرام من المعيار الدولي الثاني. [ 30 ]

توجد وحدة قياس قديمة للبنسلين V لا تُعادل وحدة البنسلين V الحالية. والسبب هو أن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية افترضت خطأً أن فعالية البنسلين V هي نفسها فعالية البنسلين G من حيث التركيز المولي. في الواقع، البنسلين V أقل فعالية من البنسلين G، ووحدة البنسلين V الحالية تعكس هذه الحقيقة.

  • أول وحدة دولية للبنسلين الخامس (1959). عُرّفت وحدة واحدة من البنسلين الخامس بأنها 0.590 ميكروغرام من معيار مرجعي محفوظ في ميل هيل بلندن. [ 31 ] هذه الوحدة أصبحت الآن غير مستخدمة.

تم وضع معيار مماثل للبنسلين ك. [ 32 ]

الأنواع

تتكون البنسلينات من حلقة بيتا لاكتام رباعية مميزة ، بالإضافة إلى حلقة ثيازوليد وسلسلة جانبية R. السمة الرئيسية المميزة بين المتغيرات ضمن هذه العائلة هي البديل R.

ترتبط هذه السلسلة الجانبية ببقايا حمض 6-أمينوبنسيلانيك وتؤدي إلى اختلافات في الطيف المضاد للميكروبات والاستقرار والحساسية لإنزيمات بيتا لاكتاماز من كل نوع.

البنسلينات الطبيعية

تم إنتاج البنسلين جي (بنزيل بنسلين) لأول مرة من فطر البنسيليوم الموجود في الطبيعة. وقد تم تطوير سلالة الفطر المستخدمة حاليًا في تصنيع البنسلين جي عن طريق الهندسة الوراثية لتحسين إنتاجية عملية التصنيع. ولا يُستخدم أي من أنواع البنسلين الطبيعية الأخرى (F، K، N، X، O، U1، أو U6) سريريًا في الوقت الحالي.

البنسلين شبه الاصطناعي

يتم إنتاج البنسلين الخامس (فينوكسي ميثيل بنسلين) عن طريق إضافة حمض الفينوكسي أسيتيك الأولي إلى الوسط الذي يتم فيه زراعة سلالة معدلة وراثيًا من فطر البنسيليوم .

المضادات الحيوية المصنعة من 6-APA

توجد ثلاث مجموعات رئيسية من المضادات الحيوية شبه الاصطناعية الأخرى المرتبطة بالبنسلينات. يتم تصنيعها عن طريق إضافة سلاسل جانبية مختلفة إلى المركب الأولي 6-APA ، والذي يتم عزله من البنسلين G. وهذه هي المضادات الحيوية المضادة للمكورات العنقودية، والمضادات الحيوية واسعة الطيف، والمضادات الحيوية المضادة للزائفة الزنجارية.

المضادات الحيوية المضادة للمكورات العنقودية

تُسمى المضادات الحيوية المضادة للمكورات العنقودية بهذا الاسم لأنها مقاومة للتحلل بواسطة إنزيم البنسليناز الخاص بالمكورات العنقودية . ولذلك، يُشار إليها أيضاً بأنها مقاومة للبنسليناز.

المضادات الحيوية واسعة الطيف

تُسمى هذه المجموعة من المضادات الحيوية "واسعة الطيف" لأنها فعالة ضد طيف واسع من البكتيريا سالبة الغرام، مثل الإشريكية القولونية والسالمونيلا التيفية ، والتي لا يُناسبها البنسلين. ومع ذلك، أصبحت مقاومة هذه الكائنات شائعة الآن.

توجد العديد من سلائف الأمبيسيلين. وهي مركبات غير فعالة تتحلل في الأمعاء لإطلاق الأمبيسيلين. ولا يُستخدم أي من هذه السلائف حاليًا.

الإبيسيلين هو أحد أنواع الأمينوبنسلين التي لم تشهد استخدامًا سريريًا واسع النطاق.

المضادات الحيوية المضادة للزائفة الزنجارية

تُعدّ بكتيريا الزائفة الزنجارية ، وهي من الأنواع سالبة الغرام ، مقاومةً طبيعيةً للعديد من فئات المضادات الحيوية. وقد بُذلت جهودٌ حثيثةٌ في ستينيات وسبعينيات القرن الماضي لتطوير مضادات حيوية فعّالة ضدّ أنواع الزائفة . وتندرج ضمن هذه المجموعة فئتان كيميائيتان: الكاربوكسي بنسلينات واليوريدوبنسلينات. وتُعطى جميعها عن طريق الحقن، ولا يُمكن تناول أيٍّ منها عن طريق الفم.

الكاربوكسيبنسلينات
يوريدوبنسيلين

مثبطات بيتا لاكتاماز

الاستخدام الطبي

قد يشير مصطلح "البنسلين"، عند استخدامه بمفرده، إلى أحد المركبين الكيميائيين ، البنسلين جي أو البنسلين في.

الاسم الشائعالاسم الكيميائيطريقة الإعطاء
البنسلين الخامسفينوكسي ميثيل بنسلينشفوي
البنسلين جبنزيل بنسلينعن طريق الوريد عن طريق العضل

البنسلين ج

يتلف حمض المعدة البنسلين ج، لذا لا يمكن تناوله عن طريق الفم، ولكن يمكن إعطاء جرعات تصل إلى 2.4 غرام (أعلى بكثير من البنسلين ڤي). يُعطى عن طريق الحقن الوريدي أو العضلي. يمكن تحضيره على شكل ملح غير قابل للذوبان، وهناك نوعان من هذه التركيبات قيد الاستخدام حاليًا: بروكايين بنسلين وبنزاثين بنزيل بنسلين . عندما يكون من الضروري الحفاظ على تركيز عالٍ في الدم، يجب إعطاء البنسلين ج على فترات متقاربة نسبيًا، لأنه يُطرح من مجرى الدم بسرعة عن طريق الكلى.

البنسلين جي مرخص للاستخدام لعلاج تسمم الدم ، والخراج الجنبي ، والالتهاب الرئوي ، والتهاب التامور، والتهاب الشغاف ، والتهاب السحايا الناجم عن سلالات حساسة من المكورات العنقودية والمكورات العقدية. كما أنه مرخص لعلاج الجمرة الخبيثة ، وداء الشعيات ، وأمراض الوجه والرقبة، وأمراض الصدر والبطن، والعدوى المطثية ، والتسمم الوشيقي ، والغرغرينا الغازية (مع التنضير و/أو الجراحة المصاحبة حسب الحاجة)، والكزاز (كعلاج مساعد للغلوبولين المناعي البشري للكزاز)، والخناق (كعلاج مساعد لمضاد السموم وللوقاية من حالة الحامل)، والتهاب الشغاف الحمري ، وداء الفيوزوسبيروكيتوز (التهابات حادة في البلعوم الفموي والجهاز التنفسي السفلي والمنطقة التناسلية)، وعدوى الليستيريا ، والتهاب السحايا، والتهاب الشغاف، وعدوى الباستوريلا بما في ذلك تجرثم الدم والتهاب السحايا، وحمى هافرهيل ؛ وحمى عضة الجرذ وعدوى السيلان المنتشرة ، والتهاب السحايا بالمكورات السحائية و/أو تسمم الدم الناجم عن الكائنات الحية الحساسة للبنسلين والزهري. [ 33 ]

البنسلين الخامس

يمكن تناول البنسلين V عن طريق الفم لمقاومته النسبية لحمض المعدة.  ولا تكون الجرعات التي تزيد عن 500 ملغ فعالة تمامًا بسبب ضعف الامتصاص. يُستخدم لعلاج نفس أنواع العدوى البكتيرية التي يُستخدم فيها البنسلين G، وهو الشكل الأكثر شيوعًا من البنسلين. [ 34 ] مع ذلك، لا يُستخدم لعلاج أمراض تتطلب مستويات عالية من البنسلين في الدم، مثل التهاب الشغاف .

قابلية البكتيريا للإصابة

نظراً لانتشار مقاومة البنسلين، أصبحت المضادات الحيوية الأخرى الخيار المفضل للعلاج. فعلى سبيل المثال، كان البنسلين يُستخدم سابقاً كخط علاج أولي للعدوى ببكتيريا النيسرية البنية والنيسرية السحائية ، ولكنه لم يعد يُنصح باستخدامه لعلاج هذه العدوى. كما أن مقاومة البنسلين شائعة جداً في بكتيريا المكورات العنقودية الذهبية ، مما يعني أنه لا ينبغي استخدام البنسلين لعلاج العدوى الناجمة عن هذه البكتيريا إلا إذا كانت السلالة المُعدية معروفة بحساسيتها له.

بكتيرياقابل للتأثر (S)المستوى المتوسط ​​(1)مقاوم (R)
المكورات العنقودية الذهبية≤0.12 ميكروغرام/مل-≥0.25 ميكروغرام/مل
التهاب السحايا العقدية الرئوية≤0.06 ميكروغرام/مل-≥0.12 ميكروغرام/مل
العقدية الرئوية (وليس التهاب السحايا)≤2 ميكروغرام/مل≥8 ميكروغرام/مل
مجموعة المكورات العقدية الخضراء0.12 ميكروغرام/مل0.25–2 ميكروغرام/مل4 ميكروغرام/مل
الليستيريا المستوحدة≤2 ميكروغرام/مل--
عصية الجمرة الخبيثة≤0.12 ميكروغرام/مل-≥0.25 ميكروغرام/مل

تأثيرات جانبية

تشمل التفاعلات الدوائية الضارة الشائعة (≥ 1% من الأشخاص) المرتبطة باستخدام البنسلينات الإسهال ، وفرط الحساسية ، والغثيان ، والطفح الجلدي ، والتسمم العصبي ، والشرى ، والعدوى الثانوية (بما في ذلك داء المبيضات ). أما الآثار الجانبية غير الشائعة (0.1-1% من الأشخاص) فتشمل الحمى ، والقيء ، والاحمرار ، والتهاب الجلد ، والوذمة الوعائية ، والنوبات (خاصةً لدى مرضى الصرع )، والتهاب القولون الغشائي الكاذب . [ 35 ] قد يُسبب البنسلين أيضًا داء المصل أو تفاعلًا مشابهًا له لدى بعض الأفراد. داء المصل هو تفاعل فرط حساسية من النوع الثالث يحدث بعد أسبوع إلى ثلاثة أسابيع من التعرض للأدوية، بما في ذلك البنسلين. وهو ليس حساسية دوائية حقيقية، لأن الحساسية هي تفاعلات فرط حساسية من النوع الأول ، ولكن التعرض المتكرر للعامل المُسبب قد يؤدي إلى تفاعل تأقي. [ 36 ] [ 37 ] تحدث الحساسية لدى 1-10% من الأشخاص، وتظهر على شكل طفح جلدي بعد التعرض للمادة المسببة للحساسية. ويحدث التأق المناعي بوساطة الغلوبولين المناعي E لدى حوالي 0.01% من المرضى. [ 38 ] [ 35 ]

يُعدّ الألم والالتهاب في موضع الحقن من الأعراض الشائعة أيضاً عند إعطاء بنزاثين بنزيل بنسلين، وبنزيل بنسلين، وبدرجة أقل، بروكايين بنزيل بنسلين عن طريق الحقن الوريدي . تُعرف هذه الحالة باسم التهاب الجلد الشبكي أو متلازمة نيكولاو. [ 39 ] [ 40 ]

بناء

التركيب الكيميائي للبنسلين ج. يظهر الكبريت والنيتروجين في حلقة الثيازوليدين الخماسية باللونين الأصفر والأزرق على التوالي. توضح الصورة أن حلقة الثيازوليدين وحلقة بيتا لاكتام الرباعية المندمجة معها ليستا في نفس المستوى .

يُستخدم مصطلح " بينام " لوصف الهيكل الأساسي المشترك لأحد أفراد عائلة البنسلينات. لهذا الهيكل الصيغة الجزيئية RC9H11N2O4S ، حيث R هي السلسلة الجانبية المتغيرة التي تميز البنسلينات عن بعضها. تبلغ الكتلة المولية لهيكل البينام 243 غ / مول ، بينما تقترب الكتلة المولية للبنسلينات الأكبر حجمًا من 450 غ/ مول ، فعلى سبيل المثال ، تبلغ الكتلة المولية للكلوكساسيلين 436 غ/مول. يشكل 6-APA (C8H12N2O3S ) البنية الأساسية للبنسلينات. وهو يتكون من ثنائي ببتيد مغلق ناتج عن تكثيف L- سيستين و D- فالين ، مما يؤدي إلى تكوين حلقات بيتا لاكتام وثيازوليدين . [ 41 ]

السمة البنيوية الرئيسية للبنسلينات هي حلقة بيتا لاكتام رباعية الذرات؛ هذا الجزء البنيوي ضروري لنشاط البنسلين المضاد للبكتيريا. ترتبط حلقة بيتا لاكتام بحلقة ثيازوليدين خماسية الذرات . يؤدي اندماج هاتين الحلقتين إلى زيادة تفاعلية حلقة بيتا لاكتام مقارنةً بحلقات بيتا لاكتام أحادية الحلقة، لأن اندماج الحلقتين يشوه رابطة أميد بيتا لاكتام ، وبالتالي يزيل استقرار الرنين الموجود عادةً في هذه الروابط الكيميائية. [ 42 ] سلسلة جانبية أسيلية متصلة بحلقة بيتا لاكتام. [ 43 ]

تم إنتاج مجموعة متنوعة من المضادات الحيوية من نوع بيتا لاكتام عن طريق تعديل كيميائي لبنية 6-APA أثناء عملية التخليق، وتحديدًا عن طريق إجراء استبدالات كيميائية في السلسلة الجانبية الأسيلية. على سبيل المثال، احتوى أول بنسلين معدل كيميائيًا، وهو الميثيسيلين، على استبدالات بمجموعات ميثوكسي في الموضعين 2' و6' من حلقة البنزين 6-APA الموجودة في البنسلين G. [ 41 ] هذا الاختلاف يجعل الميثيسيلين مقاومًا لنشاط إنزيم بيتا لاكتاماز ، وهو إنزيم يجعل العديد من البكتيريا غير حساسة للبنسلينات بشكل طبيعي. [ 44 ]

علم الأدوية

دخول البكتيريا

يستطيع البنسلين اختراق الخلايا البكتيرية بسهولة في حالة البكتيريا موجبة الجرام . ويعود ذلك إلى أن هذه البكتيريا لا تمتلك غشاءً خلويًا خارجيًا، بل تُحاط بجدار خلوي سميك . [ 45 ] جزيئات البنسلين صغيرة بما يكفي لتمر عبر الفراغات بين البروتينات السكرية في الجدار الخلوي. ولهذا السبب، تُعد البكتيريا موجبة الجرام شديدة الحساسية للبنسلين (كما يتضح من اكتشاف البنسلين لأول مرة عام 1928 [ 10 ] ). [ 46 ]

يدخل البنسلين، أو أي جزيء آخر، إلى البكتيريا سالبة الغرام بطريقة مختلفة. تتميز هذه البكتيريا بجدران خلوية أرق، لكن سطحها الخارجي مغطى بغشاء خلوي إضافي يُسمى الغشاء الخارجي. يتكون هذا الغشاء من طبقة دهنية ( سلسلة من عديد السكاريد الدهني ) تمنع مرور الجزيئات الذائبة في الماء ( المحبة للماء ) مثل البنسلين. وبذلك، يُشكل خط الدفاع الأول ضد أي مادة سامة، وهو ما يُفسر مقاومتها النسبية للمضادات الحيوية مقارنةً بالبكتيريا موجبة الغرام. [ 47 ] مع ذلك، لا يزال بإمكان البنسلين دخول البكتيريا سالبة الغرام عن طريق الانتشار عبر قنوات مائية تُسمى البورينات (بروتينات الغشاء الخارجي)، المنتشرة بين الجزيئات الدهنية، والتي تنقل المغذيات والمضادات الحيوية إلى داخل البكتيريا. [ 48 ] تتميز البورينات بحجمها الكبير الذي يسمح بانتشار معظم أنواع البنسلين، لكن معدل الانتشار عبرها يتحدد بحجم جزيئات الدواء. على سبيل المثال، البنسلين جي كبير الحجم ويدخل ببطء عبر البورينات؛ بينما ينتشر الأمبيسيلين والأموكسيسيلين الأصغر حجمًا بسرعة أكبر بكثير. [ 49 ] في المقابل، لا يستطيع الفانكومايسين الكبير الحجم المرور عبر البورينات، وبالتالي فهو غير فعال ضد البكتيريا سالبة الغرام. [ 50 ] يختلف حجم البورينات وعددها باختلاف أنواع البكتيريا. ونتيجةً لهذين العاملين - حجم البنسلين والبورين - قد تكون البكتيريا سالبة الغرام غير حساسة أو ذات درجات متفاوتة من الحساسية لأنواع معينة من البنسلين. [ 51 ]

آلية العمل

البكتيريا سالبة الجرام التي تحاول النمو والانقسام في وجود البنسلين تفشل في ذلك، وبدلاً من ذلك ينتهي بها الأمر إلى التخلص من جدران خلاياها. [ 52 ]
يعمل البنسلين والمضادات الحيوية الأخرى من نوع بيتا لاكتام عن طريق تثبيط البروتينات الرابطة للبنسلين ، والتي تحفز عادةً الربط المتقاطع لجدران الخلايا البكتيرية.

يقضي البنسلين على البكتيريا عن طريق تثبيط اكتمال عملية تخليق الببتيدوغليكان ، المكون البنيوي لجدار الخلية البكتيرية . ويُثبط البنسلين تحديدًا نشاط الإنزيمات اللازمة لربط الببتيدوغليكان خلال المرحلة الأخيرة من عملية تخليق جدار الخلية. ويتم ذلك عن طريق الارتباط ببروتينات ربط البنسلين التي تحتوي على حلقة بيتا لاكتام، وهي بنية موجودة في جزيئات البنسلين. [ 53 ] [ 54 ] يؤدي هذا إلى إضعاف جدار الخلية نتيجةً لانخفاض عدد الروابط المتشابكة، مما يسمح بتدفق الماء بشكل غير مُنضبط إلى داخل الخلية لعدم قدرتها على الحفاظ على التدرج الأسموزي الصحيح. وينتج عن ذلك تحلل الخلية وموتها.

تُعيد البكتيريا تشكيل جدران خلاياها الببتيدوغليكانية باستمرار، فتبني وتُفكك أجزاءً منها في آنٍ واحد أثناء نموها وانقسامها. خلال المراحل الأخيرة من التخليق الحيوي للببتيدوغليكان، يتكون خماسي ببتيد حمض N- أسيتيل موراميك ثنائي فوسفات اليوريدين (UDP-MurNAc)، حيث يكون الحمضان الأمينيان الرابع والخامس من نوع D- ألانيل- D- ألانين. يتم نقل D- ألانين (بتحفيز من إنزيم DD- ترانسبيبتيداز ) ( بروتينات ربط البنسلين هي من هذا النوع). [ 49 ] تعتمد السلامة الهيكلية لجدار الخلية البكتيرية على الترابط المتقاطع بين UDP-MurNAc و N- أسيتيل جلوكوزامين. [ 55 ] يعمل البنسلين وغيره من المضادات الحيوية من نوع بيتا لاكتام كبديل لثنائي الببتيد D- ألانين- D- ألانين في UDP-MurNAc نظرًا لتشابههما البنيوي. يرتبط إنزيم DD- ترانسبيبتيداز بعد ذلك بحلقة بيتا لاكتام الرباعية للبنسلين بدلًا من UDP-MurNAc. [ 49 ] ونتيجة لذلك، يُعطَّل إنزيم DD- ترانسبيبتيداز، ويُمنع تكوين الروابط المتشابكة بين UDP-MurNAc و N- أسيتيل جلوكوزامين، مما يؤدي إلى اختلال التوازن بين إنتاج جدار الخلية وتحلله، وبالتالي موت الخلية سريعًا. [ 56 ]

تستمر الإنزيمات التي تحلل الروابط المتشابكة للببتيدوغليكان في العمل، حتى في غياب الإنزيمات التي تُكوّن هذه الروابط. يُضعف هذا جدار الخلية البكتيرية، ويزداد الضغط الأسموزي دون تعويض، مما يؤدي في النهاية إلى موت الخلية ( انحلال الخلية ). إضافةً إلى ذلك، يُحفز تراكم سلائف الببتيدوغليكان تنشيط إنزيمات التحلل المائي والتحلل الذاتي لجدار الخلية البكتيرية، والتي تُواصل هضم الببتيدوغليكان في جدار الخلية. يزيد صغر حجم البنسلينات من فعاليتها، إذ يسمح لها باختراق كامل عمق جدار الخلية. وهذا على عكس المضادات الحيوية من نوع جليكوبروتين، مثل فانكومايسين وتيكوبلانين ، اللذين يفوق حجمهما حجم البنسلينات بكثير. [ 57 ]

تُسمى البكتيريا موجبة الجرام بالبروتوبلاستات عندما تفقد جدرانها الخلوية. أما البكتيريا سالبة الجرام فلا تفقد جدرانها الخلوية بالكامل، وتُسمى بالكرويوبلاستات بعد معالجتها بالبنسلين. [ 52 ]

يُظهر البنسلين تأثيرًا تآزريًا مع الأمينوغليكوزيدات ، إذ أن تثبيط تخليق الببتيدوغليكان يُسهّل اختراق الأمينوغليكوزيدات لجدار الخلية البكتيرية، مما يسمح لها بتعطيل تخليق البروتين البكتيري داخل الخلية. وينتج عن ذلك انخفاض الحد الأدنى للتركيز القاتل للبكتيريا الحساسة. [ 58 ]

تُثبّط البنسلينات، كغيرها من المضادات الحيوية من فئة بيتا لاكتام، انقسام البكتيريا، بما فيها البكتيريا الزرقاء ، بالإضافة إلى انقسام السيانيلات، وهي العضيات الضوئية في الطحالب الزرقاء ، وانقسام البلاستيدات الخضراء في النباتات اللاوعائية . في المقابل، لا تؤثر البنسلينات على بلاستيدات النباتات الوعائية المتطورة . يدعم هذا نظرية التكافل الداخلي لتطور انقسام البلاستيدات في النباتات البرية. [ 59 ]

تُنتج بعض البكتيريا إنزيمات تُحلل حلقة بيتا لاكتام، تُسمى بيتا لاكتاماز ، مما يُكسبها مقاومة للبنسلين. لذلك، تُعدّل بعض أنواع البنسلين أو تُعطى مع أدوية أخرى لمكافحة البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية أو للمرضى الذين يعانون من نقص المناعة. يُعطي استخدام حمض الكلافولانيك أو تازوباكتام، وهما من مثبطات بيتا لاكتاماز، مع البنسلين، فعاليةً للبنسلين ضد البكتيريا المُنتجة لبيتا لاكتاماز. ترتبط مثبطات بيتا لاكتاماز بشكلٍ لا رجعة فيه بإنزيم بيتا لاكتاماز، مانعةً إياه من تحليل حلقات بيتا لاكتام في جزيء المضاد الحيوي. بديلًا عن ذلك، يُعد فلوكلوكساسيلين بنسلينًا مُعدلًا فعالًا ضد البكتيريا المُنتجة لبيتا لاكتاماز بفضل سلسلة جانبية أسيلية تحمي حلقة بيتا لاكتام من بيتا لاكتاماز. [ 38 ]

الحركية الدوائية

يرتبط البنسلين ببروتينات البلازما بنسبة منخفضة. وتعتمد التوافر الحيوي للبنسلين على نوعه: فالبنسلين G يتميز بتوافر حيوي منخفض، أقل من 30%، بينما يتميز البنسلين V بتوافر حيوي أعلى، يتراوح بين 60 و70%. [ 60 ]

يتميز البنسلين بنصف عمر قصير ويُطرح عن طريق الكلى. [ 60 ] وهذا يعني ضرورة تناوله أربع مرات على الأقل يوميًا للحفاظ على مستويات كافية منه في الدم. ولذلك، أوصت الكتيبات القديمة لاستخدام البنسلين بحقنه كل ثلاث ساعات، ووُصفت عملية تحديد الجرعة بأنها أشبه بمحاولة ملء حوض استحمام بدون سدادة. [ 8 ] لم يعد هذا ضروريًا نظرًا لتوافر جرعات أكبر بكثير من البنسلين بسهولة وبتكلفة زهيدة؛ ومع ذلك، يوصي بعض المختصين باستخدام التسريب الوريدي المستمر للبنسلين لهذا السبب. [ 61 ]

مقاومة

عندما اكتشف ألكسندر فليمنج البنسلين الخام عام 1928، لاحظ أن العديد من البكتيريا لا تتأثر به. [ 10 ] وقد أدرك إرنست تشين وإدوارد أبراهام هذه الظاهرة أثناء محاولتهما تحديد آلية عمل البنسلين بدقة. ففي عام 1940، اكتشفا أن البكتيريا غير الحساسة، مثل الإشريكية القولونية، تُنتج إنزيمات مُحددة قادرة على تحليل جزيئات البنسلين، مما يجعلها مقاومة لهذا المضاد الحيوي. وأطلقا على هذا الإنزيم اسم البنسليناز . [ 62 ] يُصنف البنسليناز الآن ضمن مجموعة إنزيمات تُسمى بيتا لاكتاماز. وتوجد هذه الإنزيمات بشكل طبيعي في العديد من أنواع البكتيريا الأخرى، كما تُنتجها العديد من البكتيريا عند تعرضها المستمر للمضادات الحيوية. وفي معظم أنواع البكتيريا، يمكن أن تحدث المقاومة من خلال ثلاث آليات مختلفة  : انخفاض نفاذية البكتيريا، وانخفاض ألفة ارتباط بروتينات ربط البنسلين (PBPs)، أو تدمير المضاد الحيوي من خلال إنتاج إنزيم بيتا لاكتاماز. [ 63 ] باستخدام أي من هذه، عادةً ما تطور البكتيريا مقاومة للمضادات الحيوية المختلفة، وهي ظاهرة تسمى مقاومة الأدوية المتعددة .

قد تكون آلية مقاومة المضادات الحيوية معقدة للغاية. في حالة انخفاض نفاذية البكتيريا، تختلف الآليات بين البكتيريا موجبة الغرام وسالبة الغرام. في البكتيريا موجبة الغرام، يعود انسداد البنسلين إلى تغيرات في جدار الخلية. على سبيل المثال، تُعزى مقاومة المكورات العنقودية الذهبية للفانكومايسين إلى زيادة تخليق الببتيدوغليكان، مما يجعل جدار الخلية أكثر سمكًا ويمنع دخول البنسلين بفعالية. [ 46 ] أما في البكتيريا سالبة الغرام، فتُعزى المقاومة إلى اختلافات طفرية في بنية وعدد البورينات. [ 51 ] في بكتيريا مثل الزائفة الزنجارية ، يوجد عدد قليل من البورينات؛ بينما في بكتيريا مثل أنواع الأمعائيات ، والإشريكية القولونية ، والكلبسيلة الرئوية ، توجد بورينات معدلة، مثل البورينات غير المتخصصة (مثل مجموعتي OmpC وOmpF) التي لا تستطيع نقل البنسلين. [ 64 ]

تتفاوت مقاومة المضادات الحيوية الناتجة عن تغيرات بروتينات ربط البنسلين (PBP) بشكل كبير. ومن الأمثلة الشائعة على ذلك بكتيريا المكورات الرئوية (Streptococcus pneumoniae) ، حيث توجد طفرة في جين PBP، مما يؤدي إلى انخفاض قدرة بروتينات PBP الطافرة على الارتباط بالبنسلينات. [ 65 ] يوجد ستة بروتينات PBP طافرة في بكتيريا المكورات الرئوية ، منها PBP1a وPBP2b وPBP2x، وأحيانًا PBP2a، وهي المسؤولة عن انخفاض قدرة الارتباط. [ 66 ] تستطيع بكتيريا المكورات العنقودية الذهبية (S. aureus) تنشيط جين كامن ينتج بروتين PBP مختلفًا، يُسمى PBD2، والذي يتميز بانخفاض قدرة ارتباطه بالبنسلينات. [ 67 ] وهناك سلالة أخرى من بكتيريا المكورات العنقودية الذهبية تُسمى المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين (MRSA)، وهي مقاومة ليس فقط للبنسلين ومضادات بيتا لاكتام الأخرى، بل أيضًا لمعظم المضادات الحيوية. تطورت السلالة البكتيرية بعد إدخال الميثيسيلين عام ١٩٥٩. [ ٤٤ ] في المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين ( MRSA)، تُنتج الطفرات في جينات ( نظام mec ) بروتينًا متغيرًا يُسمى PBP2a (يُسمى أيضًا PBP2')، [ ٦٨ ] بينما تُنتج أربعة بروتينات PBP طبيعية. يتميز PBP2a بضعف ارتباطه بالبنسلين، كما يفتقر إلى نشاط غليكوزيل ترانسفيراز اللازم لتخليق الببتيدوغليكان الكامل (الذي تقوم به بروتينات PBP الطبيعية الأربعة). [ ٦٦ ] في بكتيريا هيليكوباكتر سينايدي ، توجد طفرات متعددة في جينات مختلفة تُنتج متغيرات من بروتينات PBP. [ ٦٩ ]

يُعدّ التحلل الإنزيمي بواسطة إنزيمات بيتا لاكتاماز أهم آلية لمقاومة البنسلين، [ 70 ] ويُوصف بأنه "أكبر تهديد لاستخدام البنسلين". [ 71 ] وكانت هذه أول آلية مُكتشفة لمقاومة البنسلين. خلال التجارب التي أُجريت عام 1940 لاختبار تنقية البنسلين ونشاطه البيولوجي، وُجد أن بكتيريا الإشريكية القولونية غير حساسة له. [ 72 ] وقد اكتُشف أن السبب هو إنتاج إنزيم البنسليناز (ومن هنا جاء اسم أول إنزيم بيتا لاكتاماز معروف) في بكتيريا الإشريكية القولونية، والذي يُحلل البنسلين بسهولة. [ 62 ] يوجد أكثر من 2000 نوع من إنزيمات بيتا لاكتاماز، لكل منها تسلسل فريد من الأحماض الأمينية، وبالتالي نشاط إنزيمي فريد. [ 71 ] جميعها قادرة على تحليل حلقات بيتا لاكتام، لكن مواقع استهدافها الدقيقة تختلف. [ 73 ] تُفرز هذه المواد على سطح البكتيريا بكميات كبيرة في البكتيريا موجبة الجرام، ولكن بكميات أقل في البكتيريا سالبة الجرام. لذلك، في حالة العدوى البكتيرية المختلطة، تستطيع البكتيريا موجبة الجرام حماية الخلايا سالبة الجرام التي تكون حساسة للبنسلين. [ 49 ]

توجد آليات غير عادية في بكتيريا الزائفة الزنجارية ، حيث يمكن أن تحدث مقاومة بوساطة الأغشية الحيوية وتكوين خلايا مستعصية متعددة المقاومة للأدوية . [ 74 ]

تاريخ

اكتشاف

عينة من عفن البنسيليوم قدمها ألكسندر فليمنج إلى دوغلاس ماكلويد، 1935

بدأت التقارير في أواخر القرن التاسع عشر بالظهور حول الخصائص المضادة للبكتيريا لفطر البنسيليوم ، لكن العلماء لم يتمكنوا من تحديد الآلية المسؤولة عن هذا التأثير. [ 75 ] وكان الطبيب الاسكتلندي ألكسندر فليمنج، في مستشفى سانت ماري بلندن (الذي أصبح الآن جزءًا من إمبريال كوليدج )، أول من أثبت أن فطر البنسيليوم روبنز يمتلك خصائص مضادة للبكتيريا. [ 76 ] في 3 سبتمبر 1928، لاحظ فليمنج بالصدفة أن التلوث الفطري لمزرعة بكتيرية ( المكورات العنقودية الذهبية ) أدى إلى قتل البكتيريا. وقد أكد هذه الملاحظة بتجربة جديدة في 28 سبتمبر 1928. [ 77 ] [ 78 ] ونشر فليمنج نتائج تجربته عام 1929، وأطلق على المادة المضادة للبكتيريا (مستخلص الفطر) اسم البنسلين. [ 10 ]

حدد سي جيه لا توش الفطر على أنه Penicillium rubrum (أعاد تشارلز ثوم تصنيفه لاحقًا إلى P. notatum و P. chrysogenum ، ولكن تم تصحيحه لاحقًا إلى P. rubens ). [ 79 ] أبدى فليمنج تفاؤلًا مبدئيًا بأن البنسلين سيكون مطهرًا مفيدًا، نظرًا لفعاليته العالية وسميته المنخفضة مقارنةً بالمطهرات الأخرى في ذلك الوقت، وأشار إلى قيمته المختبرية في عزل بكتيريا Bacillus influenzae (التي تُسمى الآن Haemophilus influenzae ). [ 80 ] [ 10 ]

لم ينجح فليمنج في إقناع أحد بأهمية اكتشافه. [ 80 ] ويعود ذلك في الغالب إلى صعوبة عزل البنسلين، ما جعل تطويره كدواء يبدو مستحيلاً. ويُعتقد أنه لو نجح فليمنج في استقطاب اهتمام علماء آخرين بعمله، لكان من الممكن تطوير البنسلين قبل ذلك بسنوات. [ 80 ]

وقد تم الاعتراف بأهمية عمله من خلال وضع معلم تاريخي كيميائي دولي في متحف مختبر ألكسندر فليمنج في لندن في 19 نوفمبر 1999. [ 81 ]

التطوير والتطبيق الطبي

تقاسم هوارد فلوري (في الصورة) وألكسندر فليمنج وإرنست تشين جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب عام 1945 لعملهم على البنسلين.

في عام 1930، نجح سيسيل جورج باين، وهو أخصائي علم الأمراض في المستشفى الملكي في شيفيلد ، في علاج التهاب الملتحمة الوليدي ، وهو عدوى بكتيرية تصيب الرضع، باستخدام البنسلين (مستخلص فطري) في 25 نوفمبر 1930. [ 82 ] [ 83 ] [ 84 ]

في عام ١٩٤٠، أحرز العالم الأسترالي هوارد فلوري (الذي أصبح لاحقًا البارون فلوري) وفريق من الباحثين ( إرنست تشين ، وإدوارد أبراهام ، وآرثر دنكان غاردنر ، ونورمان هيتلي ، ومارغريت جينينغز ، وجين أور-إيوينغ ، وآرثر غوردون ساندرز) في كلية السير ويليام دان لعلم الأمراض بجامعة أكسفورد تقدمًا في إنتاج البنسلين المركز من مرق مزارع الفطريات، والذي أظهر فعالية مبيدة للجراثيم في المختبر وفي الجسم الحي . [ ٨٥ ] [ ٨٦ ] وفي عام ١٩٤١، عالجوا شرطيًا يُدعى ألبرت ألكسندر مصابًا بعدوى حادة في الوجه؛ تحسنت حالته، ولكن نفدت إمدادات البنسلين وتوفي. بعد ذلك، تم علاج العديد من المرضى الآخرين بنجاح. [ ٨٧ ] وفي ديسمبر ١٩٤٢، كان الناجون من حريق كوكو نات غروف في بوسطن ، الولايات المتحدة، أول مرضى حروق يُعالجون بنجاح بالبنسلين. [ ٨٨ ]

كان أول استخدام ناجح للبنسلين النقي عام 1942 عندما شفى فليمنج هاري لامبرت من عدوى في الجهاز العصبي ( التهاب السحايا العقدي ) كانت ستودي بحياته لولا ذلك. في ذلك الوقت، لم يكن فريق أكسفورد قادرًا إلا على إنتاج كمية ضئيلة. وقدّم فلوري طواعيةً العينة الوحيدة المتاحة إلى فليمنج. أظهر لامبرت تحسنًا ملحوظًا بدءًا من اليوم التالي للعلاج، وشُفي تمامًا في غضون أسبوع. [ 89 ] [ 90 ] نشر فليمنج تجربته السريرية في مجلة لانسيت عام 1943. [ 7 ] في أعقاب هذا الإنجاز الطبي، شكّل مجلس الوزراء الحربي البريطاني لجنة البنسلين في 5 أبريل 1943، والتي أفضت إلى مشاريع للإنتاج الضخم . [ 91 ] [ 92 ]

إنتاج متسلسل

فني مختبر يرش عفن البنسلين في قوارير سائل نقع الذرة، إنجلترا، 1943
ملصق يعود إلى حقبة الحرب العالمية الثانية، من موقع بناء مصنع للبنسلين. ويؤكد وجود قبر عسكري على أهمية الموقع، حيث كانت الحاجة إلى البنسلين ملحة في زمن الحرب.

بعد إثبات جدوى التطبيق الطبي، وجد فريق أكسفورد أنه من المستحيل إنتاج كميات كافية للاستخدام في مختبرهم. [ 87 ] وبعد فشلهم في إقناع حكومة جلالة الملك ، سافر فلوري وهيتلي إلى الولايات المتحدة في يونيو 1941 حاملين عينات العفن الخاصة بهما، بهدف إقناع الحكومة الفيدرالية الأمريكية بإنتاجه على نطاق واسع. [ 93 ] [ 94 ] وتواصلوا مع مختبر الأبحاث الإقليمي الشمالي (NRRL، الذي يُعرف الآن بالمركز الوطني لأبحاث الاستخدام الزراعي ) التابع لوزارة الزراعة الأمريكية في بيوريا، إلينوي ، حيث كانت تتوفر مرافق التخمير على نطاق واسع. [ 95 ] [ 94 ] وتلا ذلك مباشرةً زراعة كميات كبيرة من العفن والبحث عن أنواع أفضل منه. [ 93 ]

في 14 مارس 1942، عُولجت أول مريضة من تسمم الدم العقدي بالبنسلين الأمريكي الصنع من إنتاج شركة ميرك. [ 96 ] استُخدم نصف إجمالي الكمية المنتجة آنذاك لعلاج تلك المريضة، آن ميلر. [ 97 ] وبحلول يونيو 1942، كانت كمية البنسلين الأمريكي المتوفرة تكفي لعلاج عشرة مرضى فقط. [ 98 ] وفي يوليو 1943، وضع مجلس الإنتاج الحربي خطة لتوزيع مخزون البنسلين على نطاق واسع على قوات الحلفاء المقاتلة في أوروبا. [ 99 ] سمحت نتائج أبحاث التخمير على سائل نقع الذرة في مختبر أبحاث الإشعاع الوطني للولايات المتحدة بإنتاج 2.3  مليون جرعة في الوقت المناسب لغزو نورماندي في ربيع عام 1944. وبعد بحث عالمي في عام 1943، وُجد أن ثمرة شمام متعفنة في سوق بمدينة بيوريا بولاية إلينوي تحتوي على أفضل سلالة من العفن للإنتاج باستخدام عملية نقع الذرة. [ 100 ] أمكن إنتاج ستة أضعاف كمية البنسلين مقارنةً باستخدام فطر فليمنج. [ 94 ] اقترح جاسبر هـ. كين ، العالم في شركة فايزر ، استخدام طريقة التخمير في خزانات عميقة لإنتاج كميات كبيرة من البنسلين ذي الجودة الصيدلانية. [ 101 ] [ 26 ] : 109 نتج الإنتاج على نطاق واسع عن تطوير المهندسة الكيميائية مارغريت هاتشينسون روسو لمحطة تخمير في خزانات عميقة . [ 102 ] كنتيجة مباشرة للحرب ومجلس إنتاج الحرب، بحلول يونيو 1945،  كان يتم إنتاج أكثر من 646 مليار وحدة سنويًا. [ 99 ]

قدّم جي. ريموند ريتو إسهامًا كبيرًا في المجهود الحربي الأمريكي من خلال تقنياته لإنتاج كميات تجارية من البنسلين، حيث جمع بين معرفته ببذور الفطر ووظيفة جهاز فصل الكريمة شاربلز. [ 103 ] وبحلول عام 1943، كان مختبر ريتو ينتج معظم البنسلين في العالم. وخلال الحرب العالمية الثانية، أحدث البنسلين فرقًا كبيرًا في عدد الوفيات وحالات البتر الناجمة عن الجروح المصابة بين قوات الحلفاء، حيث أنقذ ما يُقدّر بنحو 12-15% من الأرواح. [ 104 ] إلا أن توفره كان محدودًا للغاية، نظرًا لصعوبة تصنيع كميات كبيرة منه، وسرعة تصفية الكلى له، مما استلزم تناوله بشكل متكرر. حصل أندرو جاكسون موير على براءة اختراع لطرق الإنتاج الضخم للبنسلين في عام 1945. [ 105 ] [ 106 ] [ 107 ] لم يحصل فلوري على براءة اختراع للبنسلين، بعد أن نصحه السير هنري ديل بأن القيام بذلك سيكون غير أخلاقي. [ 87 ]

يُفرز البنسلين بنشاط، ويتم التخلص من حوالي 80% من جرعة البنسلين من الجسم في غضون ثلاث إلى أربع ساعات من تناولها. في الواقع، خلال الحقبة المبكرة لاستخدام البنسلين، كان الدواء نادرًا جدًا وذا قيمة عالية لدرجة أنه أصبح من الشائع جمع بول المرضى المعالجين، وذلك لعزل البنسلين الموجود في البول وإعادة استخدامه. [ 108 ] لم يكن هذا حلاً مُرضيًا، لذا بحث الباحثون عن طريقة لإبطاء إفراز البنسلين. كانوا يأملون في إيجاد جزيء يُنافس البنسلين على ناقل الأحماض العضوية المسؤول عن الإفراز، بحيث يُفرز الناقل الجزيء المُنافس بشكل تفضيلي، ويحتفظ الجسم بالبنسلين. وقد أثبت مُدرّ حمض اليوريك، البروبينسيد، ملاءمته. عند إعطاء البروبينسيد والبنسلين معًا، يُثبّط البروبينسيد إفراز البنسلين تنافسيًا، مما يزيد من تركيز البنسلين ويُطيل مفعوله. في نهاية المطاف، أدى ظهور تقنيات الإنتاج الضخم والبنسلينات شبه الاصطناعية إلى حل مشكلات الإمداد، فتراجع استخدام البروبينسيد. [ 108 ] ومع ذلك، لا يزال البروبينسيد مفيدًا في علاج بعض أنواع العدوى التي تتطلب تركيزات عالية جدًا من البنسلينات. [ 109 ]

بعد الحرب العالمية الثانية، كانت أستراليا أول دولة تُتيح استخدام البنسلين للأفراد المدنيين. وفي الولايات المتحدة، أصبح البنسلين متاحًا للجمهور في 15 مارس 1945. [ 110 ]

تقاسم فليمنج وفلوري وتشين جائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء لعام 1945 لتطوير البنسلين.

تحديد البنية والتخليق الكلي

نموذج دوروثي هودجكين لبنية البنسلين

اقترح إدوارد أبراهام التركيب الكيميائي للبنسلين لأول مرة عام 1942 [ 85 ] ، ثم تم تأكيده عام 1945 باستخدام تقنية حيود الأشعة السينية بواسطة دوروثي كروفوت هودجكين ، التي كانت تعمل أيضاً في جامعة أكسفورد. [ 111 ] وفي عام 1964، حصلت على جائزة نوبل في الكيمياء لهذا الاكتشاف ولاكتشافات أخرى في مجال تحديد التركيب.

أنجز الكيميائي جون سي. شيهان، في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا (MIT)، أول عملية تخليق كيميائي للبنسلين عام 1957. [ 112 ] [ 113 ] [ 114 ] وكان شيهان قد بدأ دراساته في تخليق البنسلين عام 1948، وخلال هذه الدراسات، طوّر طرقًا جديدة لتخليق الببتيدات ، بالإضافة إلى مجموعات حماية جديدة - وهي مجموعات تحجب تفاعلية بعض المجموعات الوظيفية. [ 114 ] [ 115 ] ورغم أن التخليق الأولي الذي طوره شيهان لم يكن مناسبًا للإنتاج الضخم للبنسلين، إلا أن أحد المركبات الوسيطة في تخليق شيهان كان حمض 6-أمينوبنسيلانيك (6-APA)، وهو نواة البنسلين. [ 112 ] [ 113 ] [ 114 ] [ 116 ]

اكتُشف مركب 6-APA على يد باحثين في مختبرات بيتشام للأبحاث (التي عُرفت لاحقًا باسم مجموعة بيتشام ) في مقاطعة سري عام 1957 (ونُشرت النتائج عام 1959). [ 117 ] وقد أتاح ربط مجموعات مختلفة بنواة 6-APA في البنسلين ابتكار أشكال جديدة من البنسلينات أكثر تنوعًا وفعالية. [ 118 ]

تطورات من البنسلين

أدى النطاق المحدود للأمراض التي يمكن علاجها، أو ما يُعرف بـ"طيف فعالية" البنسلينات، إلى جانب ضعف فعالية فينوكسي ميثيل بنسلين المُتناول عن طريق الفم، إلى البحث عن مشتقات من البنسلين قادرة على علاج نطاق أوسع من العدوى. وقد أتاح عزل 6-أمينوبروبيل أسيتيل بروبانول (6-APA)، وهو النواة الأساسية للبنسلين، تحضير بنسلينات شبه اصطناعية، مع تحسينات عديدة مقارنةً ببنزيل بنسلين (من حيث التوافر الحيوي، وطيف الفعالية، والثبات، والتحمل).

كان أول تطور رئيسي هو الأمبيسيلين في عام 1961، والذي قدم طيفًا أوسع من الفعالية مقارنةً بالبنسلينات الأصلية. وأسفرت التطورات اللاحقة عن بنسلينات مقاومة لإنزيم بيتا لاكتاماز، بما في ذلك فلوكلوكساسيلين، وديكلوكساسيلين، وميثيسيلين. وكانت هذه البنسلينات مهمة لفعاليتها ضد أنواع البكتيريا المنتجة لإنزيم بيتا لاكتاماز، لكنها لم تكن فعالة ضد سلالات المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين (MRSA) التي ظهرت لاحقًا. [ 119 ]

ومن التطورات الأخرى في سلسلة البنسلينات الحقيقية، البنسلينات المضادة للزائفة، مثل الكاربنیسیلین والتيكارسیلین والبيبيراسيلین، المفيدة لفعاليتها ضد البكتيريا سالبة الغرام. ومع ذلك، فإن أهمية حلقة بيتا لاكتام كانت كبيرة لدرجة أن المضادات الحيوية ذات الصلة، بما في ذلك الميسيلينام والكاربابينيم، والأهم من ذلك، السيفالوسبورينات، لا تزال تحتفظ بها في مركز تركيبها. [ 120 ]

إنتاج

مفاعل حيوي (مفاعل تخمير) يعود تاريخه إلى عام 1957، كان يُستخدم لزراعة فطر البنسيليوم .

يُنتَج البنسلين عن طريق تخمير أنواع مختلفة من السكريات بواسطة فطر البنسيليوم روبنز . [ 121 ] ينتج عن عملية التخمير البنسلين كمستقلب ثانوي عندما يُثبَّط نمو الفطر بفعل الإجهاد. [ 121 ] يخضع المسار الحيوي الموضح أدناه لتثبيط ارتدادي يتضمن تثبيط إنزيم هوموسيترات سينثاز بواسطة الناتج الثانوي ل- لايسين . [ 122 ]

α-كيتوجلوتارات + AcCoA ← هوموسيترات ← L -α-حمض أمينوديبيك ← L -ليسين + β-لاكتام

تُزرع خلايا البنسيليوم باستخدام تقنية تُسمى الزراعة شبه المستمرة ، حيث تتعرض الخلايا باستمرار للإجهاد اللازم لتحفيز إنتاج البنسلين. في حين أن استخدام الجلوكوز كمصدر للكربون يثبط إنزيمات التخليق الحيوي للبنسلين، فإن اللاكتوز لا يُحدث أي تأثير، وتتغلب مستويات الرقم الهيدروجيني القلوية على هذا التنظيم. كما أن زيادة الفوسفات ، والأكسجين المتاح ، واستخدام الأمونيوم كمصدر للنيتروجين تثبط إنتاج البنسلين، بينما يمكن للميثيونين أن يعمل كمصدر وحيد للنيتروجين/الكبريت مع تأثيرات محفزة. [ 123 ]

تم تطبيق أسلوب التطور الموجه في التقنية الحيوية لإنتاج عدد كبير من سلالات البنسيليوم عن طريق الطفرات . وتشمل هذه التقنيات تفاعل البوليميراز المتسلسل المعرض للخطأ ، وإعادة ترتيب الحمض النووي ، وتقنية ITCHY، وتفاعل البوليميراز المتسلسل لتداخل السلاسل .

التخليق الحيوي

التخليق الحيوي للبنسلين جي

تم استنساخ وتسلسل مجموعة الجينات الحيوية للبنسلين لأول مرة في عام 1990. [ 124 ] بشكل عام، هناك ثلاث خطوات رئيسية ومهمة للتخليق الحيوي للبنسلين G (بنزيل بنسلين).

  • تتمثل الخطوة الأولى في تكثيف ثلاثة أحماض أمينية - حمض L -α-أمينوأديبك، و L- سيستين، و L- فالين - لتكوين ثلاثي ببتيد . [ 125 ] [ 126 ] [ 127 ] قبل التكثيف، يجب أن يخضع الحمض الأميني L- فالين لعملية تحويل فراغي ليصبح D- فالين. [ 128 ] [ 129 ] يُسمى ثلاثي الببتيد المكثف δ-( L -α-أمينوأديبيل)- L- سيستين- D- فالين (ACV). يُحفز كل من تفاعل التكثيف والتحويل الفراغي بواسطة إنزيم δ-( L -α-أمينوأديبيل)- L- سيستين- D- فالين سينثاز (ACVS)، وهو إنزيم سينثاز ببتيد غير ريبوسومي (NRPS).
  • تتمثل الخطوة الثانية في التخليق الحيوي للبنسلين ج في التحويل التأكسدي للأسيكلوفير الخطي إلى المركب الوسيط ثنائي الحلقة إيزوبنسلين ن بواسطة إنزيم إيزوبنسلين ن سينثاز (IPNS)، الذي يُشفّر بواسطة الجين pcbC . [ 125 ] [ 126 ] يُعد إيزوبنسلين ن مركبًا وسيطًا ضعيفًا جدًا، لأنه لا يُظهر نشاطًا مضادًا حيويًا قويًا. [ 128 ]
  • تتمثل الخطوة الأخيرة في تفاعل نقل الأميد بواسطة إنزيم إيزوبنسلين N-أسيل ترانسفيراز ، حيث تُزال السلسلة الجانبية ألفا-أمينوأديبيل من إيزوبنسلين N وتُستبدل بسلسلة جانبية فينيل أسيتيل . يُشفّر هذا التفاعل بواسطة الجين penDE ، وهو جين فريد من نوعه في عملية إنتاج البنسلينات. [ 125 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ هوبراكن ج، فريسفاد ج.س، سيفرت ك.أ، أوفري د.ب، توثيل د.م، فالديز ج.ج، وآخرون  . (ديسمبر 2012). "أنواع جديدة من فطر البنسيليوم المنتجة للبنسلين ونظرة عامة على قسم كريسوجينا" . بيرسونيا - علم الوراثة الجزيئية وتطور الفطريات . 29 (1): 78-100 . doi : 10.3767/003158512X660571 . PMC 3589797. PMID 23606767 .  
  2. ↑ "المعالم الكيميائية التاريخية الوطنية للجمعية الكيميائية الأمريكية. إنتاج البنسلين من خلال التخمير في خزانات عميقة" . الجمعية الكيميائية الأمريكية . 12 يونيو 2008. مؤرشف من الأصل في 24 أكتوبر 2020. تم الاطلاع عليه في 15 يونيو 2022 .
  3. ↑ باريرو سي، غارسيا-إسترادا سي (أبريل 2019). " علم البروتينات وفطر البنسيليوم كريسوجينوم: كشف أسرار إنتاج البنسلين". مجلة علم البروتينات . 198. إلسيفير: 119-131 . doi : 10.1016/j.jprot.2018.11.006 . PMID 30414515. S2CID 53250114 .  
  4. ↑ ميستروفيتش ت (29 أغسطس 2018). "إنتاج البنسلين" . أخبار العلوم الطبية والحياة . مؤرشف من الأصل في 4 أبريل 2023. تم الاطلاع عليه في 15 يونيو 2022 .
  5. ↑ وانات م، أنثيرينز س، بتلر س س، سافيتش ل، سافيتش س، بافيت ش هـ، وآخرون . (يونيو 2021). "إدارة حساسية البنسلين في الرعاية الصحية الأولية: دراسة نوعية مع المرضى وأطباء الرعاية الصحية الأولية" . مجلة BMC Family Practice . 22 (1) 112. doi : 10.1186/s12875-021-01465-1 . PMC 8194168. PMID 34116641 .   
  6. ↑ لالشانداما ك (2020). "إعادة تقييم مخاط فليمنج والعفن" . رؤية العلوم . 20 (1): 29-42 . doi : 10.33493/scivis.20.01.03 .
  7. 1 2 فليمنج أ (1943). "التهاب السحايا العقدي المعالج بالبنسلين". مجلة لانسيت . 242 (6267): 434-38 . doi : 10.1016/S0140-6736(00)87452-8 .
  8. 1 2 3 4 5 6 7 8 روبنسون، ف. أ. (يوليو 1947). "كيمياء البنسلين". المحلل . 72 (856): 274-276 . Bibcode : 1947Ana....72..274R . doi : 10.1039/an9477200274 . PMID 20259048 . 
  9. ↑ ديغينز، ف. و. (1999). "التاريخ الحقيقي لاكتشاف البنسلين، مع دحض المعلومات المغلوطة في الأدبيات". المجلة البريطانية للعلوم الطبية الحيوية . 56 (2): 83-93 . PMID 10695047 . 
  10. 1 2 3 4 5 فليمنج أ (1929). "حول التأثير المضاد للبكتيريا لمزارع البنسيليوم، مع إشارة خاصة إلى استخدامها في عزل بكتيريا الإنفلونزا " . المجلة البريطانية لعلم الأمراض التجريبي . 10 (3): 226-36 . PMC 2048009 . أُعيد طبعه بعنوان: فليمنج أ (1980). "كلاسيكيات في الأمراض المعدية: حول التأثير المضاد للبكتيريا لمزارع البنسيليوم، مع إشارة خاصة إلى استخدامها في عزل بكتيريا الإنفلونزا بواسطة ألكسندر فليمنج، أُعيد طبعه من المجلة البريطانية لعلم الأمراض التجريبي 10: 226-236، 1929" . مراجعات الأمراض المعدية . 2 (1): 129-139 . doi : 10.1093/clinids/2.1.129 . PMC 2041430. PMID 6994200 .  
  11. ↑ فليمنج أ (1945). "محاضرة نوبل" . www.nobelprize.org . مؤرشف (PDF) من الأصل في 31 مارس 2018. تم الاطلاع عليه في 19 يوليو 2020 .
  12. ↑ باتريك جي إل (2017). الكيمياء الطبية ( الطبعة السادسة). أكسفورد، المملكة المتحدة: مطبعة جامعة أكسفورد. ص 425. ISBN   978-0-19-874969-1.
  13. 1 2 "توصيات المؤتمر الدولي للبنسلين". مجلة ساينس . 101 (2611): 42-43 . 12-01-1945. Bibcode : 1945Sci...101...42 . doi : 10.1126/science.101.2611.42 . PMID 17758593 . 
  14. ↑ لجنة البحوث الطبية، مجلس البحوث الطبية (1945). "كيمياء البنسلين". مجلة ساينس . 102 (2660 ) . الجمعية الأمريكية لتقدم العلوم: 627-29 . Bibcode : 1945Sci...102..627M . doi : 10.1126/science.102.2660.627 . ISSN 0036-8075 . JSTOR 1673446. PMID 17788243 .   
  15. ↑ إيجل، هـ. (يوليو 1946). "الفعالية النسبية للبنسلينات F وG وK وX ضد اللولبيات والمكورات العقدية في المختبر" . مجلة علم البكتيريا . 52 (1): 81-88 . doi : 10.1128/JB.52.1.81-88.1946 . PMC 518141. PMID 16561156 .  
  16. ↑ "بنسلين إف" . PubChem . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية للطب. مؤرشف من الأصل بتاريخ 7 مايو 2021. تم الاطلاع عليه بتاريخ 26 ديسمبر 2020 .
  17. ↑ "بنسلين جي" . PubChem . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية للطب. مؤرشف من الأصل بتاريخ 25-12-2020 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 26-12-2020 .
  18. ↑ "بنسلين X" . PubChem . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية للطب. مؤرشف من الأصل بتاريخ 2021-05-05 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2020-12-26 .
  19. ↑ "بنسلين ك" . PubChem . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية للطب. مؤرشف من الأصل بتاريخ 2021-05-06 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2020-12-26 .
  20. ↑ "بنسلين O" . PubChem . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية للطب. مؤرشف من الأصل بتاريخ 2021-05-05 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2020-12-26 .
  21. ↑ فيشمان إل إس، هيويت دبليو إل (سبتمبر 1970). "البنسلينات الطبيعية". العيادات الطبية لأمريكا الشمالية . 54 (5): 1081-99 . doi : 10.1016/S0025-7125(16)32579-2 . PMID 4248661 . 
  22. ↑ شركة جينوس للأدوية (30 نوفمبر 2020). "بنزيل بنسلين الصوديوم 1200 ملغ مسحوق للحقن" . موسوعة الأدوية الإلكترونية . شركة داتا فارم المحدودة. مؤرشف من الأصل بتاريخ 15 يناير 2021. تم الاطلاع عليه بتاريخ 28 ديسمبر 2020 .
  23. ↑ شركة ساندوز المحدودة. "بنسلين-في كيه" (ملف PDF) . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. مؤرشف (ملف PDF) من الأصل بتاريخ 21 يناير 2021. تم الاطلاع عليه بتاريخ 28 ديسمبر 2020 .
  24. ↑ "البنسلين، 5000 وحدة أكسفورد" . المتحف الوطني للتاريخ الأمريكي . مركز بيرينغ، واشنطن العاصمة. مؤرشف من الأصل بتاريخ 6 مايو 2021. تم الاطلاع عليه بتاريخ 28 ديسمبر 2020 .
  25. ↑ روبنسون ، جي إل (فبراير 1947). "البنسلين في الممارسة العامة" . مجلة الدراسات الطبية العليا . 23 (256): 86-92 . doi : 10.1136/pgmj.23.256.86 . PMC 2529492. PMID 20284177 .  
  26. 1 2 غرينوود د (2008). الأدوية المضادة للميكروبات: سجل انتصار طبي في القرن العشرين . أكسفورد، المملكة المتحدة: مطبعة جامعة أكسفورد. ص 107. ISBN  978-0-19-953484-5.
  27. ↑ أبراهام إي بي، تشين إي، فليتشر سي إم، غاردنر إيه دي، هيتلي إن جي، جينينغز إم إيه، وآخرون (1941). "ملاحظات إضافية حول البنسلين". لانسيت . 238 (6155): 177-189 . Bibcode : 1941Lanc..238..177A . doi : 10.1016/S0140-6736(00)72122-2 . 
  28. 1 2 فوستر ، جيه دبليو، وودروف، إتش بي (أغسطس 1943). "الجوانب الميكروبيولوجية للبنسلين: 1. طرق التحليل" . مجلة علم البكتيريا . 46 (2): 187-202 . doi : 10.1128/JB.46.2.187-202.1943 . PMC 373803. PMID 16560688 .  
  29. ↑ هارتلي، ب. (يونيو 1945). "المعيار العالمي ووحدة البنسلين". مجلة ساينس . 101 (2634): 637-38 . Bibcode : 1945Sci...101..637H . doi : 10.1126/science.101.2634.637 . PMID 17844083 . 
  30. ↑ همفري جيه إتش، موسيت إم في، بيري دبليو إل (1953). "المعيار الدولي الثاني للبنسلين" . نشرة منظمة الصحة العالمية . 9 (1): 15-28 . PMC 2542105. PMID 13082387 .  
  31. ↑ همفري جيه إتش، لايتباون جيه دبليو، موسيت إم في (1959). "المعيار الدولي للفينوكسي ميثيل بنسلين" . نشرة منظمة الصحة العالمية . 20 (6): 1221-27 . PMC 2537888. PMID 14405369 .  
  32. ↑ همفري جيه إتش، لايتباون جيه دبليو (1954). " المستحضر المرجعي الدولي للبنسلين ك" . نشرة منظمة الصحة العالمية . 10 (6): 895-99 . PMC 2542178. PMID 13199652 .  
  33. ↑ "حقن بنسلين جي بوتاسيوم، دستور الأدوية الأمريكي" (ملف PDF) . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. يوليو 2016. مؤرشف (ملف PDF) من الأصل بتاريخ 1 أبريل 2021. تم الاطلاع عليه بتاريخ 28 ديسمبر 2020 .
  34. ↑ باندي ن، كاسكيلا م (2020)، "مضادات بيتا لاكتام الحيوية" ، ستات بيرلز ، تريجر آيلاند، فلوريدا: ستات بيرلز للنشر، PMID 31424895 ، مؤرشف من الأصل في 15 ديسمبر 2020 ، تم استرجاعه في 5 يناير 2021 
  35. 1 2 روسي س، محرر. (2006). دليل الأدوية الأسترالي . أديلايد: دليل الأدوية الأسترالي. ISBN 978-0-9757919-2-9.
  36. ↑ بهاتاشاريا، س. (يناير 2010). "حقائق حول حساسية البنسلين: مراجعة" . مجلة التكنولوجيا الصيدلانية المتقدمة والبحوث . 1 (1): 11-17 . doi : 10.4103/2231-4040.70513 . PMC 3255391. PMID 22247826 .  
  37. ↑ بلومنتال كيه جي، بيتر جيه جي، تروبيانو جيه إيه، فيليبس إي جيه (يناير 2019). "حساسية المضادات الحيوية" . لانسيت . 393 ( 10167): 183-198 . Bibcode : 2019Lanc..393..183B . doi : 10.1016/S0140-6736(18)32218-9 . PMC 6563335. PMID 30558872 .  
  38. 1 2 هيتشينغز أ، لونسديل د، بوراج د، بيكر إي (2015). أفضل 100 دواء: علم الصيدلة السريرية والوصفات الطبية العملية . تشرشل ليفينغستون. ص 174-181 . ISBN  978-0-7020-5516-4.
  39. ↑ كيم كيه كيه، تشاي دي إس (2015). "متلازمة نيكولاو: مراجعة أدبية" . المجلة العالمية للأمراض الجلدية . 4 (2): 103. doi : 10.5314/wjd.v4.i2.103 .
  40. ↑ سابوتو ف، بروني ج (1998). "[متلازمة نيكولاو الناجمة عن مستحضرات البنسلين: مراجعة الأدبيات بحثًا عن عوامل الخطر المحتملة]". طب الأطفال والطب والجراحة . 20 (2): 105-23 . PMID 9706633 . 
  41. 1 2 فيرنانديز ر، أمادور ب، برودينسيو س (2013). "بيتا لاكتامات: التركيب الكيميائي، وآلية العمل، وآليات المقاومة" . مراجعات في علم الأحياء الدقيقة الطبية . 24 (1): 7-17 . doi : 10.1097/MRM.0b013e3283587727 . hdl : 10400.22/7041 .
  42. ↑ نيكولاو (1996)، ص 43.
  43. ↑ فيشر جيه إف، موباشيري إس (أكتوبر 2009). "ثلاثة عقود من إنزيم أسيل بيتا لاكتاماز من الفئة أ" . مجلة علوم البروتين والببتيد الحالية . 10 (5): 401-407 . doi : 10.2174/138920309789351967 . PMC 6902449. PMID 19538154 .  
  44. 1 2 موريل إي إيه، بالكن دي إم (ديسمبر 2010). "المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين: ممرض منتشر يسلط الضوء على الحاجة إلى تطوير مضادات ميكروبية جديدة" . مجلة ييل لعلم الأحياء والطب . 83 (4): 223-33 . PMC 3002151. PMID 21165342 .  
  45. ↑ سيلهافي تي جيه، كاهن دي ، ووكر إس (مايو 2010). "غلاف الخلية البكتيرية" . وجهات نظر كولد سبرينغ هاربور في علم الأحياء . 2 (5) a000414. doi : 10.1101/cshperspect.a000414 . PMC 2857177. PMID 20452953 .  
  46. 1 2 لامبرت، ب. أ. (2002). "نفاذية الخلايا وامتصاص المبيدات الحيوية والمضادات الحيوية في البكتيريا موجبة الجرام والمتفطرات". مجلة علم الأحياء الدقيقة التطبيقية . 92 (ملحق): 46S– 54S . doi : 10.1046/j.1365-2672.92.5s1.7.x . PMID 12000612. S2CID 24067247 .  
  47. ↑ فيرغالي ج، بودرينكو إي في، ماسي م، مويني إل، أكوستا-غوتيريز إس، نايسميث جيه إتش، وآخرون . (مارس 2020). " البورينات وانتقال الجزيئات الصغيرة عبر الغشاء الخارجي للبكتيريا سالبة الغرام" (ملف PDF) . مجلة نيتشر ريفيوز. علم الأحياء الدقيقة . 18 ( 3): 164-176 . doi : 10.1038/s41579-019-0294-2 . PMID 31792365. S2CID 208520700. مؤرشف (ملف PDF) من الأصل بتاريخ 22 أكتوبر 2021. تم الاطلاع عليه بتاريخ 30 يوليو 2021 .   
  48. ↑ ماسي م، وينترهالتر م، باجيس ج م (2019). "بورينات الغشاء الخارجي". جدران الخلايا البكتيرية والأغشية . الكيمياء الحيوية دون الخلوية. المجلد 92. الصفحات 79-123 . doi : 10.1007/978-3-030-18768-2_4 . ISBN   978-3-030-18767-5PMID 31214985 . S2CID 195066847 .​  
  49. 1 2 3 4 سواريس جي إم، فيغيريدو إل سي، فافيري إم، كورتيلي إس سي، دوارتي بي إم، فيريس إم (2012). " آليات عمل المضادات الحيوية الجهازية المستخدمة في علاج أمراض اللثة وآليات مقاومة البكتيريا لهذه الأدوية" . مجلة العلوم الفموية التطبيقية . 20 (3): 295-309 . doi : 10.1590/s1678-77572012000300002 . PMC 3881775. PMID 22858695 .  
  50. ↑ أنتونوبليس أ، زانغ إكس، فيغنر تي، ويندر بي إيه، سيغلسكي إل (سبتمبر 2019). "مركب فانكومايسين-أرجينين يثبط نمو الإشريكية القولونية المقاومة للكاربابينيم ويستهدف تخليق جدار الخلية" . مجلة ACS للكيمياء الحيوية . 14 (9): 2065-2070 . doi : 10.1021/acschembio.9b00565 . PMC 6793997. PMID 31479234 .  
  51. 1 2 بريجه ز، جوبه ب، كرمان ر (مارس 2020). "مقاومة البكتيريا سالبة الغرام للمضادات الحيوية الحالية وسبل التغلب عليها" . مجلة Molecules . 25 (6): 1340. doi : 10.3390/molecules25061340 . PMC 7144564. PMID 32187986 .  
  52. 1 2 كوشني تي بي، أودريسكول إن إتش، لامب إيه جيه (ديسمبر 2016). "التغيرات المورفولوجية والبنية الدقيقة في الخلايا البكتيرية كمؤشر على آلية عمل مضادات البكتيريا" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 73 (23): 4471-92 . doi : 10.1007/s00018-016-2302-2 . hdl : 10059/2129 . PMC 11108400. PMID 27392605. S2CID 2065821. مؤرشف من الأصل في 2017-10-07 . تم الاسترجاع في 2019-10-10 .   
  53. ↑ يوكوم آر آر، راسموسن جيه آر، سترومينجر جيه إل (مايو 1980). "آلية عمل البنسلين. يقوم البنسلين بأستلة الموقع النشط لإنزيم كاربوكسي ببتيداز دي-ألانين في بكتيريا العصوية المحبة للحرارة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 255 (9): 3977-3986 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)85621-1 . PMID 7372662 . 
  54. ↑ "بنزيل بنسلين" . www.drugbank.ca . مؤرشف من الأصل بتاريخ 23 يناير 2019. تم الاطلاع عليه بتاريخ 22 يناير 2019 .
  55. ↑ ديميستر كي إي، ليانغ إتش، جنسن إم آر، جونز زد إس، دامبروسيو إي إيه، سكينتو إس إل، وآخرون . (أغسطس 2018). "تخليق أحماض N-أسيتيل موراميك وظيفية لدراسة إعادة تدوير جدار الخلية البكتيرية والتخليق الحيوي" . مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 140 (30): 9458-9465 . Bibcode : 2018JAChS.140.9458D . doi : 10.1021/ jacs.8b03304 . PMC 6112571. PMID 29986130 .   
  56. ↑ غوردون إي، موز ن، دوي إي، ديدبيرغ أو (يونيو 2000). "البنية البلورية لبروتين ربط البنسلين 2x من المكورات الرئوية وشكله الإنزيمي الأسيل: دلالته في مقاومة الأدوية". مجلة البيولوجيا الجزيئية . 299 (2): 477-485 . doi : 10.1006/jmbi.2000.3740 . PMID 10860753 . 
  57. ↑ فان بامبيكي إف، لامبرت دي، مينجوت-لوكليرك إم بي، تولكينز بي (1999). آلية العمل (ملف PDF) . مؤرشف (ملف PDF) من الأصل بتاريخ 25 يناير 2022. تم الاطلاع عليه بتاريخ 13 مارس 2014 .
  58. ↑ وينستانلي تي جي، هاستينغز جي جي (فبراير 1989). "التآزر بين البنسلين والأمينوغليكوزيد وتأثير ما بعد المضاد الحيوي على المكورات المعوية". مجلة العلاج الكيميائي المضاد للميكروبات . 23 (2): 189-199 . doi : 10.1093/jac/23.2.189 . PMID 2708179 . 
  59. ↑ كاستن ب، ريسكي ر (30 مارس 1997). "مضادات بيتا لاكتام تثبط انقسام البلاستيدات الخضراء في طحلب (Physcomitrella patens) ولكن ليس في الطماطم (Lycopersicon esculentum)" . مجلة فسيولوجيا النبات . 150 ( 1-2 ): 137-140 . Bibcode : 1997JPPhy.150..137K . doi : 10.1016/S0176-1617(97)80193-9 . مؤرشف من الأصل في 21 يوليو 2011. تم الاسترجاع في 30 مارس 2009 .
  60. 1 2 ليفيسون إم إي، ليفيسون جيه إتش (ديسمبر 2009). "الحركية الدوائية والديناميكية الدوائية للعوامل المضادة للبكتيريا" . عيادات الأمراض المعدية في أمريكا الشمالية . 23 (4): 791-815 ، vii. doi : 10.1016/j.idc.2009.06.008 . PMC 3675903. PMID 19909885 .  
  61. ↑ والتون، أ. ل.، هاودن، ب. ب.، غرايسون، ل. م.، كورمان، ت. م. (مايو 2007). "العلاج المنزلي بالبنسلين بالتسريب المستمر للعدوى الخطيرة الناجمة عن مسببات الأمراض الحساسة للبنسلين". المجلة الدولية للعوامل المضادة للميكروبات . 29 (5): 544-548 . doi : 10.1016/j.ijantimicag.2006.10.018 . PMID 17398076 . 
  62. 1 2 أبراهام إي بي، تشين إي (1940). "إنزيم من البكتيريا قادر على تدمير البنسلين. 1940" . مراجعات الأمراض المعدية . 10 (4): 677-678 . Bibcode : 1940Natur.146..837A . doi : 10.1038 / 146837a0 . PMID 3055168. S2CID 4070796 .  
  63. ↑ رايس إل بي (فبراير 2012). "آليات المقاومة والأهمية السريرية لمقاومة البيتا لاكتام، والجليكوببتيدات، والفلوروكينولونات" . وقائع مايو كلينك . 87 (2): 198-208 . doi : 10.1016 / j.mayocp.2011.12.003 . PMC 3498059. PMID 22305032 .  
  64. ↑ باجيس، جيه إم، جيمس، سي إي، وينترهالتر، إم (ديسمبر 2008). "البورين والمضاد الحيوي النافذ: حاجز انتشار انتقائي في البكتيريا سالبة الغرام" . مراجعات الطبيعة. علم الأحياء الدقيقة . 6 (12): 893-903 . doi : 10.1038/nrmicro1994 . PMID 18997824. S2CID 6969441. مؤرشف من الأصل في 31 مايو 2013. تم الاسترجاع في 10 ديسمبر 2024 .  رابط بديل
  65. ↑ جاكوبس إم آر (مايو 1999). "المكورات الرئوية المقاومة للأدوية: خيارات المضادات الحيوية الرشيدة". المجلة الأمريكية للطب . 106 (5A): 19S– 25S، مناقشة 48S–52S. doi : 10.1016/s0002-9343(98)00351-9 . PMID 10348060 . 
  66. 1 2 زابون أ، كونتريراس-مارتيل س، فيرنيه ت (مارس 2008). "بروتينات ربط البنسلين ومقاومة بيتا لاكتام" . مجلة FEMS لاستعراضات علم الأحياء الدقيقة . 32 (2): 361-85 . Bibcode : 2008FEMMR..32..361Z . doi : 10.1111/j.1574-6976.2007.00095.x . PMID 18248419 . 
  67. ↑ بيكوك إس جيه، باترسون جي كي (2015). "آليات مقاومة الميثيسيلين في المكورات العنقودية الذهبية" (ملف PDF) . المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 84 (1): 577-601 . Bibcode : 2015ARBio..84..577P . doi : 10.1146/annurev-biochem-060614-034516 . PMID 26034890 . 
  68. ↑ ريغيرت دبليو (2009). "المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين (MRSA): الجوانب الجزيئية لمقاومة المضادات الحيوية والضراوة". علوم المختبرات السريرية . 22 (2): 115-119 . PMID 19534446 . 
  69. ↑ ريمبارا إي، موري إس، كيم إتش، سوزوكي إم، شيباياما كيه (فبراير 2018). "الطفرات في الجينات المشفرة لبروتينات ربط البنسلين ومضخات التدفق الخارجي تلعب دورًا في مقاومة بيتا لاكتام في هيليكوباكتر سينايدي" . العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي . 62 (2) e02036-17. doi : 10.1128/AAC.02036-17 . PMC 5786776. PMID 29203490 .  
  70. ↑ توكي سي إل، هينشليف بي، براغينتون إي سي، كولينسو سي كيه، هيرفونين في إتش، تاكيباياشي واي، وآخرون . (أغسطس 2019). "إنزيمات بيتا لاكتاماز ومثبطات بيتا لاكتاماز في القرن الحادي والعشرين" . مجلة البيولوجيا الجزيئية . 431 (18): 3472-3500 . Bibcode : 2019JMBio.431.3472T . doi : 10.1016 / j.jmb.2019.04.002 . PMC 6723624. PMID 30959050 .   
  71. 1 2 بونومو، ر. أ. (يناير 2017). "إنزيمات بيتا لاكتاماز: التركيز على التحديات الحالية" . مجلة كولد سبرينغ هاربور لوجهات النظر في الطب . 7 (1) a025239. doi : 10.1101/cshperspect.a025239 . PMC 5204326. PMID 27742735 .  
  72. ↑ ديفيز ج، ديفيز د (سبتمبر 2010). " أصول وتطور مقاومة المضادات الحيوية" . مراجعات علم الأحياء الدقيقة والبيولوجيا الجزيئية . 74 (3): 417-33 . doi : 10.1128/MMBR.00016-10 . PMC 2937522. PMID 20805405 .  
  73. ↑ بوش ك (أكتوبر 2018). "وجهات نظر الماضي والحاضر حول إنزيمات بيتا لاكتاماز" . العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي . 62 (10) e01076-18. doi : 10.1128/AAC.01076-18 . PMC 6153792. PMID 30061284 .  
  74. ↑ بانغ ز، راودونيس ر، جليك ب ر، لين ت ج، تشينغ ز (2019). "مقاومة المضادات الحيوية في الزائفة الزنجارية: الآليات والاستراتيجيات العلاجية البديلة" . التقدم في التكنولوجيا الحيوية . 37 (1): 177-192 . doi : 10.1016/j.biotechadv.2018.11.013 . PMID 30500353 . 
  75. ↑ دوغيرتي تي جيه، بوتشي إم جيه (2011). اكتشاف وتطوير المضادات الحيوية . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 79-80 . 
  76. ↑ لاندو ر، أكيلاديليس ب، سكريابين أ (1999). الابتكار الصيدلاني: إحداث ثورة في صحة الإنسان . مؤسسة التراث الكيميائي. ص 162. 
  77. ↑ هافن كيه إف (1994). عجائب العلوم: 50 قراءة رائعة في 5 دقائق . ليتلتون، كولورادو: مكتبات غير محدودة. ص 182. ISBN  978-1-56308-159-0.
  78. ↑ جاينز ر (2017). "اكتشاف البنسلين - رؤى جديدة بعد أكثر من 75 عامًا من الاستخدام السريري". الأمراض المعدية الناشئة . 23 : 849-853 . doi : 10.3201/eid2305.161556 .
  79. ^ هوبراكن ج، فريسفاد جي سي، سامسون را (يونيو 2011). "سلالة فليمنج المنتجة للبنسلين ليست Penicillium chrysogenum بل P. Rubens" . فطر IMA . 2 (1): 87-95 . دوى : 10.5598/imafungus.2011.02.01.12 . بمك 3317369 . بميد 22679592 .  
  80. 1 2 3 لاكس إي (2004). العفن في معطف الدكتور فلوري: قصة معجزة البنسلين . هولت بيبرباكس. ISBN 978-0-8050-7778-0.
  81. ↑ "اكتشاف وتطوير البنسلين" . المعالم الكيميائية التاريخية الدولية . الجمعية الكيميائية الأمريكية. مؤرشف من الأصل في 28 يونيو 2019. تم الاطلاع عليه في 21 أغسطس 2018 .
  82. ↑ واينرايت م، سوان هـ ت (يناير 1986). "سي جي باين وأقدم السجلات السريرية الباقية لعلاج البنسلين" . التاريخ الطبي . 30 (1): 42-56 . doi : 10.1017/S0025727300045026 . PMC 1139580. PMID 3511336 .  
  83. ↑ هاوي ج (يوليو 1986). "البنسلين: 1929-1940" . المجلة الطبية البريطانية . 293 (6540): 158-159 . doi : 10.1136/ bmj.293.6540.158 . PMC 1340901. PMID 3089435 .  
  84. ↑ واينرايت م (يناير 1987). " تاريخ الاستخدام العلاجي للبنسلين الخام" . التاريخ الطبي . 31 (1): 41-50 . doi : 10.1017/s0025727300046305 . PMC 1139683. PMID 3543562 .  
  85. 1 2 جونز دي إس، جونز جيه إتش (2014-12-01). "السير إدوارد بينلي أبراهام، الحاصل على وسام الإمبراطورية البريطانية. 10 يونيو 1913 - 9 مايو 1999" . مذكرات السيرة الذاتية لزملاء الجمعية الملكية . 60 : 5-22 . doi : 10.1098/rsbm.2014.0002 . ISSN 0080-4606 . S2CID 71557916. مؤرشف من الأصل في 26 نوفمبر 2023. تم الاسترجاع في 10 مايو 2017 .  
  86. ↑ «إرنست ب. تشين - محاضرة نوبل: التركيب الكيميائي للبنسلينات» . www.nobelprize.org . مؤرشف من الأصل بتاريخ 30 أبريل 2017. تم الاطلاع عليه بتاريخ 10 مايو 2017 .
  87. 1 2 3 "صنع البنسلين: نورمان هيتلي يتذكر" . ساينس ووتش . تومسون ساينتيفيك . 2007. مؤرشف من الأصل في 21 فبراير 2007. تم الاطلاع عليه في 13 فبراير 2007 .
  88. ↑ ليفي، إس. بي. (2002). مفارقة المضادات الحيوية: كيف يُدمر سوء استخدام المضادات الحيوية قدراتها العلاجية . دار دا كابو للنشر. الصفحات 5-7 . ISBN  978-0-7382-0440-6.
  89. ↑ بينيت، جيه دبليو، وتشونغ، كيه تي (2001). "ألكسندر فليمنج واكتشاف البنسلين". التقدم في علم الأحياء الدقيقة التطبيقي . 49. إلسيفير: 163-184 . doi : 10.1016/s0065-2164(01)49013-7 . ISBN 978-0-12-002649-4PMID 11757350​​ 
  90. ↑ كيرنز إتش، ليوين دبليو إس، دوثي إي إس، سميث إتش (1944). "التهاب السحايا بالمكورات الرئوية المعالج بالبنسلين". مجلة لانسيت . 243 (6299): 655-59 . doi : 10.1016/S0140-6736(00)77085-1 .
  91. ↑ ماثيوز، ج. أ. (2008). "ميلاد عصر التكنولوجيا الحيوية: البنسلين في أستراليا، 1943-1980" . بروميثيوس . 26 (4): 317-333 . doi : 10.1080/08109020802459306 . S2CID 143123783 . 
  92. ↑ بالدري، ب. (1976). المعركة ضد البكتيريا: نظرة جديدة . أرشيف مطبعة جامعة كامبريدج. ص 115. ISBN  978-0-521-21268-7أُرشف من المصدر الأصلي بتاريخ 2021-05-05 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2020-12-31 .
  93. ١ ٢ بوشيه إتش دبليو، تالبوت جي إتش، بنجامين دي كيه، برادلي جيه، غيدوس آر جيه، جونز آر إن، وآخرون (يونيو ٢٠١٣). "١٠ × ٢٠ تقدم - تطوير أدوية جديدة فعالة ضد العصيات سالبة الغرام: تحديث من جمعية الأمراض المعدية الأمريكية" . الأمراض المعدية السريرية . ٥٦ (١٢): ١٦٨٥-١٦٩٤ . doi : 10.1093/cid/cit152 . PMC 3707426. PMID 23599308 .   
  94. 1 2 3 براون أ (ديسمبر 2024). "قالب معجزة للغاية". سميثسونيان . 55 (6): 32.
  95. ↑ كارول أ (2014-06-02). "هنا حيث: البنسلين يصل إلى بيوريا" . HistoryNet . مؤرشف من الأصل في 2021-01-07 . تم الاسترجاع في 2021-01-04 .
  96. ↑ غروسمان ، سي إم (يوليو 2008). "أول استخدام للبنسلين في الولايات المتحدة". حوليات الطب الباطني . 149 (2): 135-136 . doi : 10.7326/0003-4819-149-2-200807150-00009 . PMID 18626052. S2CID 40197907 .  
  97. ↑ روثمان، ل. (14 مارس 2016). "تاريخ البنسلين: ماذا حدث لأول مريض أمريكي؟" . مجلة تايم . مؤرشف من الأصل في 17 مارس 2019. تم الاطلاع عليه في 12 مارس 2019 .
  98. ↑ مايلر جيه إس، ماسون بي. "البنسلين: دواء الحرب المعجزة وإنتاجه في بيوريا، إلينوي" . lib.niu.edu. مؤرشف من الأصل في 7 أكتوبر 2018. تم الاطلاع عليه في 11 فبراير 2008 .
  99. 1 2 باراسكاندولا ج (1980). تاريخ المضادات الحيوية: ندوة . المعهد الأمريكي لتاريخ الصيدلة رقم 5. ISBN 978-0-931292-08-8.
  100. ↑ "تاريخ البنسلين والمضادات الحيوية" . ThoughtCo . مؤرشف من الأصل بتاريخ 2023-04-08 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2024-06-09 .
  101. ↑ ليرر، س. (2006). مستكشفو الجسد: اختراقات دراماتيكية في الطب من العصور القديمة إلى العلوم الحديثة ( الطبعة الثانية). نيويورك: آي يونيفرس. ص 329-330 . ISBN   978-0-595-40731-6.
  102. ↑ مادهافان ج (20 أغسطس 2015). فكّر كمهندس . منشورات ون وورلد. الصفحات 83-85 ، 91-93 . ISBN  978-1-78074-637-1أُرشف من الأصل بتاريخ 23 مارس 2017. تم الاطلاع عليه بتاريخ 20 نوفمبر 2016 .
  103. ↑ "لوحة تذكارية تاريخية لـ جي. ريموند ريتو" . ExplorePAhistory.com . مؤرشفة من الأصل في 5 يناير 2020. تم الاطلاع عليها في 27 يونيو 2019 .
  104. ↑ غويوت د (2017). "الإرث الجراحي للحرب العالمية الثانية. الجزء الثاني: عصر المضادات الحيوية" (ملف PDF) . مجلة فني الجراحة . 109 : 257-264 . مؤرشف (ملف PDF) من الأصل بتاريخ 5 مايو 2021. تم الاطلاع عليه بتاريخ 8 يناير 2021 .
  105. ↑ براءة الاختراع الأمريكية رقم 2442141 ، موير إيه جيه، "طريقة إنتاج البنسلين"، الصادرة في 25 مارس 1948، والمخصصة لوزارة الزراعة الأمريكية 
  106. ↑ براءة الاختراع الأمريكية رقم 2443989 ، موير إيه جيه، "طريقة إنتاج البنسلين"، الصادرة في 22 يونيو 1948، والمخصصة لوزارة الزراعة الأمريكية 
  107. ↑ براءة الاختراع الأمريكية رقم 2476107 ، موير إيه جيه، "طريقة إنتاج البنسلين"، الصادرة في 12 يوليو 1949، والمخصصة لوزارة الزراعة الأمريكية 
  108. 1 2 سيلفرثورن، د. يو. (2004). علم وظائف الأعضاء البشرية: منهج متكامل ( الطبعة الثالثة). أبر سادل ريفر، نيو جيرسي: بيرسون إديوكيشن. ISBN  978-0-8053-5957-2.
  109. ↑ لوكي باز د، لكبار إ، تاتيفين ب (مارس 2021). "مراجعة لاستراتيجيات العلاج الحالية لالتهاب الشغاف المعدي". مراجعة الخبراء للعلاج المضاد للعدوى . 19 (3): 297-307 . doi : 10.1080/14787210.2020.1822165 . PMID 32901532. S2CID 221572394 .  
  110. ↑ "اكتشاف وتطوير البنسلين" . الجمعية الكيميائية الأمريكية . 1999. مؤرشف من الأصل في 3 يناير 2015. تم الاطلاع عليه في 4 يناير 2015 .
  111. ↑ «جائزة نوبل في الكيمياء 1964» . NobelPrize.org . مؤرشف من الأصل بتاريخ 16 يوليو 2017. تم الاطلاع عليه بتاريخ 9 مايو 2022 .
  112. 1 2 شيهان جيه سي، هنري-لوغان كيه آر (5 مارس 1957). "التخليق الكلي للبنسلين الخامس". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 79 (5): 1262-1263 . Bibcode : 1957JAChS..79.1262S . doi : 10.1021/ja01562a063 .
  113. 1 2 شيهان جيه سي، هنري-لوغانم كيه آر (20 يونيو 1959). "التخليق الكلي للبنسلين الخامس". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 81 (12): 3089-3094 . Bibcode : 1959JAChS..81.3089S . doi : 10.1021/ja01521a044 .
  114. 1 2 3 كوري إي جيه ، روبرتس جيه دي . "مذكرات سيرية: جون كلارك شيهان" . مطبعة الأكاديمية الوطنية. مؤرشف من الأصل في 3 مارس 2016. تم الاطلاع عليه في 28 يناير 2013 .
  115. ↑ نيكولاو كيه سي ، فورلوميس دي، وينسينجر إن، باران بي إس (يناير 2000). "فن وعلم التخليق الكلي في فجر القرن الحادي والعشرين". Angewandte Chemie . 39 (1): 44–122 . doi : 10.1002/(SICI)1521-3773(20000103)39:1 < 44::AID-ANIE44 > 3.0.CO ; 2-L . PMID 10649349 . 
  116. ↑ «وفاة البروفيسور جون سي. شيهان عن عمر يناهز 76 عامًا» . أخبار معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا . 1 أبريل 1992. مؤرشف من الأصل في 30 يونيو 2008. تم الاطلاع عليه في 28 يناير 2013 .
  117. ↑ باتشيلور، ف. ر.، دويل، ف. ب.، نايلر، ج. هـ.، رولينسون، ج. ن. (يناير 1959). "تخليق البنسلين: حمض 6-أمينوبنسيلانيك في تخمير البنسلين". مجلة نيتشر . 183 (4656): 257-258 . Bibcode : 1959Natur.183..257B . doi : 10.1038/183257b0 . PMID 13622762. S2CID 4268993 .  
  118. ↑ رولينسون جي إن، جيديس إيه إم (يناير 2007). "الذكرى الخمسون لاكتشاف حمض 6-أمينوبنسيلانيك (6-APA)". المجلة الدولية للعوامل المضادة للميكروبات . 29 (1): 3-8 . doi : 10.1016/j.ijantimicag.2006.09.003 . PMID 17137753 . 
  119. ↑ كولي إي دبليو، ماكنكول إم دبليو، براكن بي إم (مارس 1965). "المكورات العنقودية المقاومة للميثيسيلين في مستشفى عام". لانسيت . 1 (7385): 595-597 . doi : 10.1016/S0140-6736(65)91165-7 . PMID 14250094 . 
  120. ↑ جيمس سي دبليو، جورك-ترنر سي (يناير 2001). "التفاعل المتبادل للمضادات الحيوية من نوع بيتا لاكتام" . وقائع المؤتمر . 14 (1): 106-107 . doi : 10.1080/08998280.2001.11927741 . PMC 1291320. PMID 16369597 .  
  121. 1 2 Kosalková K، Sánchez-Orejas IC، Cueto L، García-Estrada C (2021). "تخمر البنسيليوم أقحوان وتحليل البنزيل بنسلين بواسطة الاختبار الحيوي و HPLC". في Barreiro C، Barredo JL (محرران). العلاجات المضادة للميكروبات . طرق في البيولوجيا الجزيئية. المجلد. 2296. نيويورك، نيويورك: سبرينغر الولايات المتحدة. ص 195 – 207. دوى : 10.1007 / 978-1-0716-1358-0_11 . رقم ISBN   978-1-0716-1357-3PMID 33977449​​ 
  122. ^ Luengo JM، Revilla G، López MJ، Villanueva JR، Martín JF (ديسمبر 1980). "تثبيط وقمع سينسيز الهوموسيترات بواسطة ليسين في البنسيليوم كريسوجينوم" . مجلة علم البكتيريا . 144 (3): 869-76 . دوى : 10.1128/jb.144.3.869-876.1980 . بمك 294747 . بميد 6777369 .  
  123. ↑ أوزسينغيز ج، ديمان أ.ل. (2013-03-01). "التطورات الحديثة في التخليق الحيوي للبنسلينات والسيفالوسبورينات والكلافام وتنظيمه". مجلة التقدم في التكنولوجيا الحيوية . 31 (2): 287-311 . doi : 10.1016/j.biotechadv.2012.12.001 . hdl : 11511/46869 . PMID 23228980 . 
  124. ↑ دييز ب، غوتيريز س، باريدو جيه إل، فان سولينجن ب، فان دير فورت إل إتش، مارتن جيه إف (سبتمبر 1990). "مجموعة جينات التخليق الحيوي للبنسلين. تحديد وتوصيف جين pcbAB الذي يرمز إلى إنزيم ألفا-أمينوأديبيل-سيستئينيل-فالين سينثيتاز وارتباطه بجيني pcbC وpenDE" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 265 (27): 16358-16365 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)46231-4 . PMID 2129535 . 
  125. 1 2 3 العبدالله ق، براكاج أ.أ، جيرك أ، بلاتنر هـ، سبورت ب، تونشر أ (2004). "تنظيم التخليق الحيوي للبنسلين في الفطريات الخيطية". في براكاج أ.أ (محرر). التكنولوجيا الحيوية الجزيئية للمضادات الحيوية بيتا لاكتام الفطرية ومُصنِّعات الببتيد ذات الصلة . التقدم في الهندسة الكيميائية الحيوية/التكنولوجيا الحيوية. المجلد 88. الصفحات 45-90. doi : 10.1007 / b99257 . ISBN   978-3-540-22032-9PMID 15719552​​ 
  126. 1 2 براكاج، أ.أ. (سبتمبر 1998). "التنظيم الجزيئي لتخليق بيتا لاكتام في الفطريات الخيطية" . مراجعات علم الأحياء الدقيقة والبيولوجيا الجزيئية . 62 (3 ) : 547-585 . Bibcode : 1998MMBR...62..547B . doi : 10.1128/MMBR.62.3.547-585.1998 . PMC 98925. PMID 9729600 .  
  127. ↑ سكوفيلد سي جيه، بالدوين جيه إي، بايفورد إم إف، كليفتون آي، هاجدو جيه، هينسجينز سي، وآخرون . (ديسمبر 1997). "بروتينات مسار التخليق الحيوي للبنسلين". الرأي الحالي في البيولوجيا التركيبية . 7 (6): 857-64 . doi : 10.1016/s0959-440x(97)80158-3 . PMID 9434907 .  
  128. 1 2 مارتين جيه إف، جوتيريز إس، فرنانديز إف جيه، فيلاسكو جيه، فييرو إف، ماركوس إيه تي، وآخرون . (سبتمبر 1994). "التعبير عن الجينات ومعالجة الإنزيمات للتخليق الحيوي للبنسلينات والسيفالوسبورينات". أنتوني فان ليفينهوك . 65 (3): 227-243 . دوى : 10.1007 / BF00871951 . بميد 7847890 . S2CID 25327312 .   
  129. ↑ بيكر، دبليو إل، ولونيرجان، جي تي (ديسمبر 2002). "كيمياء بعض مشتقات فلوريسكامين-أمين ذات الصلة بالتخليق الحيوي للبنزيل بنسلين عن طريق التخمر". مجلة التكنولوجيا الكيميائية والتكنولوجيا الحيوية . 77 (12): 1283-1288 . Bibcode : 2002JCTB...77.1283B . doi : 10.1002/jctb.706 .

للمزيد من القراءة

  • دوركهايمر دبليو، بلومباخ جيه، لاتريل آر، شيونمان كيه إتش (1 مارس 1985). "التطورات الحديثة في مجال المضادات الحيوية بيتا لاكتام". Angewandte Chemie الطبعة الدولية باللغة الإنجليزية . 24 (3): 180-202 . دوى : 10.1002/anie.198501801 .
  • غرينوود، ديفيد. الأدوية المضادة للميكروبات: سجل انتصار طبي في القرن العشرين (مطبعة جامعة أكسفورد، 2008) ملخص
  • حامد، ر.ب.، غوميز-كاستيلانوس، ج.ر.، هنري، ل.، دوشو، س.، ماكدونو، م.أ.، سكوفيلد، س.ج. (يناير 2013). "الإنزيمات المسؤولة عن التخليق الحيوي لبيتا لاكتام". تقارير المنتجات الطبيعية . 30 (1): 21-107 . doi : 10.1039/c2np20065a . PMID 23135477 . 
  • لاكس إي (2004). العفن في معطف الدكتور فلوري: قصة معجزة البنسلين . هنري هولت وشركاه. رقم ISBN 978-0-8050-6790-3.
  • نيكولاو كيه سي ، كوري إي جيه (1996). كلاسيكيات في التركيب الكلي: الأهداف، والاستراتيجيات، والأساليب (الطبعة الخامسة  المعاد طباعتها). فاينهايم، ألمانيا: VCH. ISBN 978-3-527-29284-4.