بروتين فوسفاتاز 1

ينتمي بروتين الفوسفاتاز 1 ( PP1 ) إلى عائلة فوسفاتازات البروتين الفوسفورية (PPPs)، وهو يزيل مجموعات الفوسفات من الفوسفوسيرين والفوسفوثريونين. ^{[ 1 ]} وقد وُجد أن PP1 مهم في تنظيم استقلاب الجليكوجين ، وانقباض العضلات ، وتطور الخلايا، والنشاط العصبي، وتضفير الحمض النووي الريبوزي (RNA) ، والانقسام الخلوي ، ^{[ 2 ]} وموت الخلايا المبرمج ، وتخليق البروتين، وتنظيم مستقبلات وقنوات الغشاء. ^{[ 3 ]}

يحتوي كل إنزيم PP1 على وحدة فرعية محفزة ووحدة فرعية تنظيمية واحدة على الأقل . ^{[ 4 ] [ 5 ]} تتكون الوحدة الفرعية المحفزة من بروتين أحادي النطاق بوزن 30 كيلو دالتون، قادر على تكوين معقدات مع وحدات فرعية تنظيمية أخرى. تتميز الوحدة الفرعية المحفزة بدرجة عالية من الحفظ بين جميع حقيقيات النوى ، مما يشير إلى آلية تحفيزية مشتركة. يمكن للوحدة الفرعية المحفزة تكوين معقدات مع وحدات فرعية تنظيمية متنوعة. تلعب هذه الوحدات الفرعية التنظيمية دورًا هامًا في تحديد نوعية الركيزة، بالإضافة إلى تنظيم وظائف الخلايا . من بين الوحدات الفرعية التنظيمية الشائعة GM (PPP1R3A) وGL (PPP1R3B)، واللتان سُميتا نسبةً إلى موقع عملهما داخل الجسم (العضلات والكبد على التوالي). ^{[ 6 ]} في حين أن خميرة S. cerevisiae لا تُشفّر سوى وحدة فرعية محفزة واحدة، فإن الثدييات تمتلك أربعة إنزيمات متماثلة مُشفّرة بواسطة ثلاثة جينات، يجذب كل منها مجموعة مختلفة من الوحدات الفرعية التنظيمية. ^{[ 5 ]} يتم تنظيم هذه العمليات المختلفة بواسطة إنزيمات PP1 الكاملة المتميزة التي تسهل ارتباط الوحدة الفرعية التحفيزية لـ PP1 بوحدات فرعية تنظيمية مختلفة. ^{[ 5 ]} و PPP1R3G .

تتوفر بيانات التركيب البلوري بالأشعة السينية للوحدة الفرعية التحفيزية لإنزيم PP1. ^{[ 4 ]} تُشكل الوحدة الفرعية التحفيزية لإنزيم PP1 طية ألفا/بيتا مع بنية بيتا مركزية محصورة بين نطاقين حلزونيين ألفا. يُنشئ تفاعل الصفائح الثلاث بيتا في بنية بيتا قناةً للنشاط التحفيزي، حيث إنها موقع ارتباط أيونات المعادن. ^{[ 7 ]} تم تحديد هذه الأيونات المعدنية على أنها منغنيز وحديد، ويتم توفير ارتباطها بواسطة ثلاثة أحماض هيستيدين، وحمضين أسبارتيك، وحمض أسباراجين واحد. ^{[ 8 ]}

يلعب PP1 دورًا حاسمًا في تنظيم مستويات الجلوكوز في الدم في الكبد واستقلاب الجليكوجين. يُعد PP1 مهمًا للتنظيم المتبادل لاستقلاب الجليكوجين من خلال ضمان التنظيم المعاكس لتحلل الجليكوجين وتكوينه. يُعد فوسفوريلاز الجليكوجين أ منظمًا رئيسيًا لـ PP1 ، حيث يعمل كمستشعر للجلوكوز في خلايا الكبد . ^{[ 13 ]} عندما تكون مستويات الجلوكوز منخفضة، يرتبط PP1 بإحكام بفوسفوريلاز أ في حالته النشطة R. يمنع هذا الارتباط أي نشاط فوسفاتاز لـ PP1 ويحافظ على فوسفوريلاز الجليكوجين في تكوينه النشط المفسفر. لذلك، يُسرّع فوسفوريلاز أ تحلل الجليكوجين حتى يتم الوصول إلى مستويات كافية من الجلوكوز. ^{[ 13 ]} عندما ترتفع تركيزات الجلوكوز بشكل كبير، يتحول فوسفوريلاز أ إلى حالته غير النشطة T. بانتقال فوسفوريلاز أ إلى حالته T، ينفصل PP1 عن المركب. يؤدي هذا الانفصال إلى تنشيط إنزيم سينثاز الجليكوجين وتحويل الفوسفوريلاز أ إلى الفوسفوريلاز ب . لا يرتبط الفوسفوريلاز ب بـ PP1 مما يسمح لـ PP1 بالبقاء نشطًا. ^{[ 13 ]}

عندما تُشير عضلات الجسم إلى الحاجة لتحلل الجليكوجين وارتفاع مستوى الجلوكوز في الدم، يتم تنظيم إنزيم PP1 وفقًا لذلك. يُمكن لبروتين كيناز A ( كيناز البروتين المعتمد على cAMP ) أن يُقلل من نشاط PP1. تُصبح منطقة ارتباط الجليكوجين، GM، مُفسفرة، مما يُؤدي إلى انفصالها عن الوحدة التحفيزية لـ PP1. ^{[ 13 ]} يُؤدي هذا الانفصال بين الوحدة التحفيزية لـ PP1 والجليكوجين والركائز الأخرى إلى انخفاض ملحوظ في إزالة الفسفرة. كذلك، عندما تُفسفر الركائز الأخرى بواسطة بروتين كيناز A، يُمكنها الارتباط بالوحدة التحفيزية لـ PP1 وتثبيطها بشكل مباشر. ^{[ 13 ]} في النهاية، يبقى إنزيم فوسفوريلاز الجليكوجين في حالته النشطة، بينما يبقى إنزيم سينثاز الجليكوجين في حالته غير النشطة. بالإضافة إلى تثبيط PP1، يُحافظ الجلوكاجون أيضًا على نشاط كيناز الفوسفوريلاز عبر cAMP، وبالتالي يُحافظ على نشاط فوسفوريلاز الجليكوجين.

عند ارتفاع مستوى السكر في الدم، تفرز خلايا بيتا في البنكرياس الأنسولين ، مما ينشط بشكل غير مباشر إنزيم سينثاز الجليكوجين ويحفز عملية تخليق الجليكوجين. على الرغم من أنه من المعروف منذ أواخر التسعينيات أن PP1 أحد أهم الفوسفاتازات المشاركة في عمل الأنسولين، ^{[ 14 ]} إلا أن الآليات الدقيقة التي ينظم بها الأنسولين PP1 لم تُكتشف إلا مؤخرًا.

أظهرت دراسة أجراها باحثون من جامعات تسينغهوا وفودان والأكاديمية الصينية للعلوم عام 2019 ، في تجارب زراعة الخلايا وفي فئران معدلة وراثيًا (فئران PPP1R3G-knockdown)، أن بروتين Akt (كيناز البروتين B) يُفسفر مباشرةً الوحدة التنظيمية 3G لبروتين فوسفاتاز البروتين 1 (PPP1R3G) ، والتي بدورها ترتبط بمركب PP1، مُنشطةً بذلك نشاطه الفوسفاتازي. وأوضحت الدراسة أن PPP1R3G المُفسفر قادر أيضًا على الارتباط بإنزيم سينثاز الجليكوجين المُفسفر (p-GS) بشكل مستقل، واستقطاب p-GS نحو PP1، مما يسمح لـ PP1 بإزالة الفسفرة، وبالتالي تنشيط سينثاز الجليكوجين بشكل مستقل عن GSK3 (المعروف بتثبيطه بواسطة Akt). ^{[ 15 ]}

في مرض الزهايمر، يُثبّط فرط فسفرة البروتين المرتبط بالأنيبيبات الدقيقة تجميع الأنيبيبات الدقيقة في الخلايا العصبية. وقد أظهر باحثون في معهد ولاية نيويورك للأبحاث الأساسية في الإعاقات النمائية انخفاضًا ملحوظًا في نشاط الفوسفاتاز من النوع الأول في كلٍّ من المادة الرمادية والبيضاء في أدمغة مرضى الزهايمر. ^{[ 16 ]} يشير هذا إلى أن الفوسفاتازات المختلة وظيفيًا تلعب دورًا في مرض الزهايمر.

تنظيم نسخ فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول بواسطة فوسفاتاز البروتين 1 (PP1). من المعروف أن فوسفاتاز البروتين 1 (PP1) يُعد منظمًا هامًا لنسخ فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول. وقد أظهر باحثون في جامعة هوارد أن بروتين Tat يوجه PP1 إلى النواة، وأن التفاعل الناتج مهم لنسخ فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول. ^{[ 17 ]} كما يساهم هذا البروتين في إمراضية فيروس إيبولا عن طريق إزالة الفوسفات من مُنشط النسخ الفيروسي VP30، مما يسمح له بإنتاج الحمض النووي الريبوزي الرسول الفيروسي (mRNA). ويمنع تثبيط PP1 إزالة الفوسفات من VP30، وبالتالي يمنع إنتاج mRNA الفيروسي، ومن ثم البروتين الفيروسي. ومع ذلك، يظل بوليميراز L الفيروسي قادرًا على تكرار الجينومات الفيروسية دون إزالة الفوسفات من VP30 بواسطة PP1. ^{[ 18 ]}

ينشط بروتين ICP34.5 الخاص بفيروس الهربس البسيط أيضًا فوسفاتاز البروتين 1، الذي يتغلب على استجابة الإجهاد الخلوي للعدوى الفيروسية؛ حيث يتم تنشيط كيناز البروتين R بواسطة الحمض النووي الريبي ثنائي السلسلة للفيروس ، ثم يقوم كيناز البروتين R بفسفرة بروتين يُسمى عامل بدء الترجمة حقيقي النواة-2A (eIF-2A)، مما يؤدي إلى تعطيل eIF-2A. يُعد eIF-2A ضروريًا للترجمة ، لذا فإن تعطيل eIF-2A يمنع الفيروس من الاستيلاء على آلية تصنيع البروتين الخاصة به. وقد طورت فيروسات الهربس بدورها بروتين ICP34.5 للتغلب على هذا الدفاع؛ حيث ينشط ICP34.5 فوسفاتاز البروتين 1A الذي يزيل الفسفرة من eIF-2A، مما يسمح بحدوث الترجمة مرة أخرى. يشترك ICP34.5 في النطاق التنظيمي الطرفي C ( InterPro : IPR019523 ) مع الوحدة الفرعية 15A/B من فوسفاتاز البروتين 1. ^{[ 19 ]} 

إنزيم فوسفاتاز البروتين 1 هو إنزيم متعدد الوحدات قد يحتوي على الوحدات الفرعية التالية: ^{[ 20 ]}

• الوحدة الفرعية المحفزة: PPP1CA ، PPP1CB ، PPP1CC
• الوحدة التنظيمية الفرعية 1: PPP1R1A ، PPP1R1B ، PPP1R1C
• الوحدة التنظيمية الفرعية 2: PPP1R2
• الوحدة التنظيمية الفرعية 3: PPP1R3A ، PPP1R3B ، PPP1R3C ، PPP1R3D ، PPP1R3E ، PPP1R3F ، PPP1R3G
• الوحدة التنظيمية الفرعية 7: PPP1R7
• الوحدة التنظيمية الفرعية 8: PPP1R8
• الوحدة التنظيمية الفرعية 9: PPP1R9A ، PPP1R9B
• الوحدة التنظيمية الفرعية 10: PPP1R10
• الوحدة التنظيمية الفرعية 11: PPP1R11
• الوحدة التنظيمية الفرعية 12: PPP1R12A ، PPP1R12B ، PPP1R12C
• الوحدة التنظيمية الفرعية 13: PPP1R13B
• الوحدة التنظيمية الفرعية 14: PPP1R14A ، PPP1R14B ، PPP1R14C ، PPP1R14D
• الوحدة التنظيمية الفرعية 15: PPP1R15A ، PPP1R15B
• الوحدة التنظيمية الفرعية 16: PPP1R16A ، PPP1R16B

كما ذُكر سابقًا، ترتبط الوحدة الفرعية المحفزة دائمًا بوحدة فرعية تنظيمية واحدة أو أكثر. التسلسل الأساسي للارتباط بالوحدة الفرعية المحفزة هو "RVxF"، ولكن توجد تسلسلات إضافية تسمح باستخدام مواقع ارتباط إضافية. وقد تم الإبلاغ عن بعض المركبات التي تحتوي على وحدتين فرعيتين تنظيميتين مرتبطتين بها في عامي 2002 و2007. ^{[ 5 ]}

• بروتين + فوسفاتاز + 1 في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب