تات (فيروس نقص المناعة البشرية)

في علم الأحياء الجزيئي ، يُعدّ Tat بروتينًا يُشفّر بواسطة جين tat في فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV-1) . ^{[ 1 ] [ 2 ]} يعمل Tat كبروتين تنظيمي يُحسّن بشكل كبير كفاءة النسخ الفيروسي . ^{[ 2 ]} يُشير Tat إلى "منشط النسخ". يتكون هذا البروتين من 86 إلى 101 حمض أميني، وذلك حسب النوع الفرعي. ^{[ 3 ]} يزيد Tat بشكل كبير من مستوى نسخ الحمض النووي الريبوزي المزدوج (dsDNA) لفيروس نقص المناعة البشرية . قبل وجود Tat، يتم إنتاج عدد قليل من نسخ الحمض النووي الريبوزي (RNA)، مما يسمح بإنتاج بروتين Tat. يرتبط Tat بعد ذلك بعوامل خلوية ويُحفّز فسفرتها ، مما يؤدي إلى زيادة نسخ جميع جينات فيروس نقص المناعة البشرية، ^{[ 4 ]} مُوفرًا بذلك حلقة تغذية راجعة إيجابية . وهذا بدوره يسمح لفيروس نقص المناعة البشرية بالاستجابة بشكل سريع بمجرد إنتاج كمية مُحددة من Tat، وهي أداة فعّالة للتغلب على استجابة الجسم.

يبدو أن بروتين Tat يلعب أيضاً دوراً أكثر مباشرة في مسار مرض فيروس نقص المناعة البشرية. يُفرز هذا البروتين من الخلايا المصابة في المزارع الخلوية، ويوجد في دم المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول. ^{[ 5 ]}

يمكن امتصاصه بواسطة الخلايا غير المصابة بفيروس نقص المناعة البشرية، ويمكن أن يعمل بشكل مباشر كسم ينتج موت الخلايا عن طريق الاستماتة في الخلايا التائية "المجاورة" غير المصابة ، مما يساعد في تطور المرض نحو الإيدز . ^{[ 6 ]}

من خلال تثبيط مستقبل CXCR4 ، يبدو أن بروتين Tat يشجع بشكل انتقائي تكاثر سلالات فيروس نقص المناعة البشرية الأقل ضراوة من نوع M-tropic (التي تستخدم مستقبل CCR5 ) في المراحل المبكرة من العدوى، مما يسمح لسلالات T-tropic (التي تستخدم مستقبل CXCR4) الأكثر ضراوة بالظهور لاحقًا بعد تحوّرها من سلالات M-tropic. ^{[ 5 ]}

على غرار الفيروسات البطيئة الأخرى ، يُشفّر فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV-1) بروتينًا تنظيميًا مُنشطًا للنسخ (Tat)، وهو ضروري لنسخ الجينوم الفيروسي بكفاءة . ^{[ 7 ] [ 8 ]} يعمل Tat عن طريق الارتباط ببنية جذعية حلقية من الحمض النووي الريبي (RNA) ، وهي عنصر استجابة التنشيط (TAR)، الموجود في الطرف 5′ من نسخ HIV-1 الوليدة. عند ارتباطه بـ TAR، يُغير Tat خصائص مُركب النسخ، ويستقطب مُركب استطالة النسخ الموجب ( P-TEFb ) من CDK9 الخلوي وسيكلين T1 ، وبالتالي يزيد من إنتاج الحمض النووي الريبي الفيروسي كامل الطول. ^{[ 8 ]}

يرتبط بروتين Tat أيضًا بمجمعات بوليميراز الحمض النووي الريبي II خلال المراحل المبكرة من استطالة النسخ بعد إزالة المحفز وقبل تخليق نسخة TAR RNA كاملة الطول. هذا التفاعل بين Tat ومجمعات استطالة بوليميراز الحمض النووي الريبي II مستقل عن P-TEFb. يوجد موقعان لربط Tat على كل مجمع استطالة نسخ؛ أحدهما على TAR RNA والآخر على بوليميراز الحمض النووي الريبي II بالقرب من موقع خروج نسخ mRNA الوليدة، مما يشير إلى مشاركة جزيئين من Tat في تسهيل دورة واحدة من تخليق mRNA لفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول. ^{[ 9 ]}

تم تحديد الحد الأدنى لتسلسل بروتين Tat القادر على التوسط في ارتباط TAR المحدد في المختبر، وهو عبارة عن نطاق أساسي مكون من 10 أحماض أمينية ، يتألف في معظمه من بقايا الأرجينين والليسين. ومع ذلك، يتطلب النشاط التنظيمي أيضًا 47 حمضًا أمينيًا في الطرف الأميني ، والتي تتفاعل مع مكونات معقد النسخ وتعمل كنطاق لتنشيط النسخ. ^{[ 8 ] [ 10 ] [ 11 ]}

يستخدم بروتين Tat مسار نقل خلوي غير معتاد. أولًا، يرتبط بقوة عالية بفوسفاتيديل إينوزيتول 4،5-ثنائي الفوسفات (PI(4,5)P2)، الموجود على السطح الداخلي لغشاء الخلية ، لتسهيل عملية نقله. ثم يعبر Tat غشاء البلازما ليصل إلى الفضاء خارج الخلوي. يتميز إفراز Tat من الخلايا المصابة بنشاط عالٍ، ويُعد التصدير الوجهة الرئيسية لبروتين Tat الخاص بفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول. ^{[ 2 ]}

يُعتقد أن المنطقة الأساسية لبروتين HIV-Tat تُشكّل حلزون ألفا . وتشارك هذه المنطقة في ربط الحمض النووي الريبي (TAR، عنصر استجابة التنشيط العابر)، وبالتالي تنتمي بروتينات Tat إلى عائلة بروتينات ربط الحمض النووي الريبي الغنية بالزخارف الأرجينينية (ARM). ^{[ 12 ]}

يحتوي بروتين Tat على نطاق نقل بروتيني (PTD)، يُعرف أيضًا باسم الببتيد المخترق للخلايا . ^{[ 13 ]} وقد وُصف هذا النطاق لأول مرة ^{[ 14 ]} من قِبل فرانكل وبابو (1988) ^{[ 15 ]} وغرين ولوينشتاين (1988)، ^{[ 16 ]} حيث يسمح لبروتين Tat بدخول الخلايا عبر عبور غشاء الخلية. تسلسل الأحماض الأمينية لنطاق PTD هو YGRKKRRQRRR. ^{[ 13 ]} هذا الببتيد الكاتيوني المكون من أحد عشر حمضًا أمينيًا كافٍ لاستهداف الجزيئات الكبيرة، بما في ذلك الجسيمات النانوية التي تعرضه، لنقله إلى داخل الخلايا. ^{[ 17 ]} على عكس نقل الببتيد PTD المعزول غير المعتمد على الهيبارينيز، فإن دخول بروتين Tat كامل الطول يتم بوساطة التفاعلات مع بروتيوغليكانات كبريتات الهيباران سالبة الشحنة على سطح الخلية. ^{[ 18 ]} ويتم هذا الانتقال جزئيًا عن طريق البلعمة الخلوية . ^{[ 17 ] [ 19 ]}

تُسهّل إشارة التموضع النووي الموجودة داخل نطاق PTD، GRKKR، انتقال بروتين Tat إلى نواة الخلية. [ 19 ^{] [ 20 ] [ 21 ] اعتبارًا من} عام 2000^{[ 13 ]} الدور البيولوجي لهذا النطاق وآلية النقل الدقيقة غير معروفة.

تمت دراسة تثبيط بروتين Tat. ^{[ 22 ]} وقد أشير إلى أن مضادات بروتين Tat قد تكون مفيدة في علاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية. ^{[ 23 ]}

طوّرت شركة Biosantech لقاحًا جديدًا يُدعى Tat Oyi، يستهدف بروتين Tat. وقد أظهرت دراسة مزدوجة التعمية أُجريت في فرنسا أن لقاح الشركة المرشح لفيروس نقص المناعة البشرية غير سام لـ 48 مريضًا مصابًا بالفيروس. وأظهرت دراسة المرحلة الأولى/الثانية (أ) التي أُجريت عام 2016 انخفاضًا في الحمض النووي الريبي الفيروسي لإحدى الجرعات الثلاث التي تم اختبارها. إلا أنه لم يُلاحظ استجابة تعتمد على الجرعة، مما أثار تساؤلات حول مدى دقة النتائج. ^{[ 24 ]}