حمض الأوكاديك

📅 آخر تحديث: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة

حمض الأوكاديك ، C44H68O13 ، هو سم تنتجه عدة أنواع من الدياتومات السوطية . ومن المعروف أنه يتراكم في كل من الإسفنج البحري والمحار . [ 1 ] يُعد حمض الأوكاديك أحد الأسباب الرئيسية للتسمم الإسهالي بالمحار ، وهو مثبط قوي لفوسفاتازات بروتينية محددة ، وله آثار سلبية متنوعة على الخلايا. [ 2 ] [ 3 ] حمض الأوكاديك ، وهو متعدد الكيتيدات، مشتق متعدد الإيثر من حمض دهني C38 ، وأفراد آخرون من عائلته، قد ساهموا في فهم العديد من العمليات البيولوجية، سواء فيما يتعلق بتخليق متعدد الكيتيدات في الدياتومات السوطية أو دور الفوسفاتازات البروتينية في نمو الخلايا . [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]

تاريخ

في وقت مبكر من عام 1961، ظهرت تقارير عن اضطرابات معوية عقب تناول بلح البحر المطبوخ في كل من هولندا ولوس لاغوس . بُذلت محاولات لتحديد مصدر الأعراض، إلا أنها باءت بالفشل في الكشف عن السبب الحقيقي، واقتصرت المحاولات على الإشارة إلى نوع من الدياتومات الدقيقة العوالقية . [ 1 ] في صيف أواخر سبعينيات القرن الماضي، أدت سلسلة من حالات التسمم الغذائي في اليابان إلى اكتشاف نوع جديد من التسمم بالمحار. سُمي هذا النوع الجديد، التسمم الإسهالي بالمحار (DSP)، نسبةً إلى أبرز أعراضه، وقد اقتصر انتشاره على الجزء الشمالي من جزيرة هونشو خلال عام 1976؛ إلا أنه بحلول عام 1977 ، امتدت آثاره إلى مدن كبيرة مثل طوكيو ويوكوهاما . أظهرت الأبحاث التي أُجريت على المحار المستهلك في المناطق المتضررة أن سمًا قابلًا للذوبان في الدهون كان مسؤولًا عن 164 حالة موثقة، وقد تم تتبع هذا السم إلى بلح البحر والاسكالوب الذي تم حصاده في محافظة مياغي . [ ٧ ] في شمال شرق اليابان، سادت أسطورة مفادها أن المحار قد يكون سامًا خلال موسم إزهار شجرة الباولونيا . وأظهرت الدراسات التي أُجريت بعد هذا التفشي أن سمية بلح البحر والأسقلوب ظهرت وازدادت خلال شهري يونيو ويوليو، ثم اختفت تقريبًا بين أغسطس وأكتوبر. [ ٧ ] [ ٨ ]

في مكان آخر في اليابان، لاحظت شركة فوجيساوا للأدوية عام 1975 أن مستخلص إسفنجة سوداء، تُدعى هاليكوندريا أوكاداي ، يُعد سمًا خلويًا قويًا ؛ وقد أُطلق عليه اسم هاليكوندرين-أ . وفي عام 1981، تم تحديد بنية أحد هذه السموم، وهو حمض الأوكاديك، بعد استخلاصه من كلٍّ من الإسفنجة السوداء في اليابان، هاليكوندريا أوكاداي ، التي سُمّي باسمها، وإسفنجة أخرى في جزر فلوريدا كيز ، تُدعى هاليكوندريا ميلانودوسيا . وقد أثار حمض الأوكاديك أبحاثًا مكثفة نظرًا لسميته الخلوية ، ولكونه أول ناقل أيوني بحري مُسجّل . [ 9 ] [ 10 ]

بعد عدة سنوات، تمت مقارنة أحد السموم المسؤولة عن مرض التسمم الدوائي، وهو دينوفيسيستوكسين-1 (DTX-1) (المسمى نسبةً إلى أحد الكائنات الحية المتورطة في إنتاجه، دينوفيسيس فورتي )، بحمض الأوكاديك، وتبين أنه مشابه له كيميائيًا إلى حد كبير؛ وقد ثبت تورط حمض الأوكاديك نفسه في مرض التسمم الدوائي في نفس الفترة تقريبًا. [ 8 ] منذ اكتشافه الأولي، انتشرت تقارير عن مرض التسمم الدوائي في جميع أنحاء العالم، وتتركز بشكل خاص في اليابان وأمريكا الجنوبية وأوروبا. [ 3 ] [ 11 ]

توليف

المشتقات

يُعد حمض الأوكاديك (OA) ومشتقاته، المعروفة باسم دينوفيسيستوكسينات (DTX)، من أعضاء مجموعة من الجزيئات تُسمى متعددات الكيتيدات . يتضمن التركيب المعقد لهذه الجزيئات العديد من وحدات سبيروكيتال ، بالإضافة إلى حلقات إيثر متصلة . [ 1 ] [ 5 ]

بنية حمض الأوكاديك وسموم الدينوفيسيس

التخليق الحيوي

تُصنّع عائلة جزيئات حمض الأوكاديك، باعتبارها من متعددات الكيتيد، بواسطة الدياتومات السوطية عبر إنزيم سينثاز متعدد الكيتيد (PKS). مع ذلك، وعلى عكس معظم متعددات الكيتيد، تخضع مجموعة متعددات الكيتيد في الدياتومات السوطية لتعديلات غير اعتيادية متنوعة. يُعد حمض الأوكاديك ومشتقاته من أكثر متعددات الكيتيد دراسةً، وقد ساهم البحث في هذه الجزيئات باستخدام الوسم النظائري في توضيح بعض هذه التعديلات. [ 6 ] [ 12 ]

يتكون حمض الأوكاديك من وحدة بادئة من الجليكولات ، الموجودة عند ذرتي الكربون 37 و38، وتُشتق جميع ذرات الكربون اللاحقة في السلسلة من الأسيتات . ولأن عملية تخليق البوليكيتيدات تُشابه تخليق الأحماض الدهنية ، فقد يخضع الجزيء أثناء إطالة السلسلة لاختزال الكيتون، ونزع الماء، واختزال الأوليفين. إن عدم إتمام خطوة واحدة أو أكثر من هذه الخطوات الثلاث، بالإضافة إلى عدة تفاعلات غير اعتيادية، هو ما يسمح بتكوين وظائف حمض الأوكاديك. ويشمل حذف الكربون وإضافة ذرات الكربون في الموضعين ألفا وبيتا التحولات الأخرى الموجودة في التخليق الحيوي لحمض الأوكاديك. [ 6 ]

يحدث حذف الكربون عبر إعادة ترتيب فافورسكي وما يتبعه من نزع الكربوكسيل . يؤدي هجوم الأسيتات المرتبطة بالإنزيم على الكيتون في السلسلة النامية، وما يتبعه من نزع الكربوكسيل/التجفيف، إلى استبدال الكيتون بالأوليفين ، في كل من الألكلة ألفا وبيتا. بعد ذلك، يمكن للأوليفين أن يتحول إلى وضعيات أكثر استقرارًا من الناحية الديناميكية الحرارية، أو يمكن تنشيطه لإجراء تفاعلات حلقية، وذلك لإنتاج المنتج الطبيعي. [ 6 ]

التركيبات المختبرية

تركيب إيسوبي لحمض الأوكاديك.

تم إنجاز ثلاث عمليات تخليق كلي لحمض الأوكاديك، إلى جانب العديد من عمليات التخليق الشكلي والعديد من عمليات التخليق الكلي لأنواع أخرى من سموم الدينوفيسيس. أُنجزت أول عملية تخليق كلي لحمض الأوكاديك عام 1986 على يد إيسوبي وآخرون، بعد خمس سنوات فقط من تحديد بنية الجزيء. وأُنجزت العمليتان التاليتان عامي 1997 و1998 على يد مجموعتي فورسيث ولي على التوالي. [ 5 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]

في عملية التخليق التي أجراها إيسوبي، تم تقسيم الجزيء إلى ثلاثة أجزاء، على طول الروابط C14–C15 وC27–C28. نتج عن ذلك الأجزاء A وB وC، والتي تم تخليقها بشكل منفصل، ثم تم دمج الجزأين B وC، ثم دمجهما مع الجزء A. احتوت عملية التخليق هذه على 106 خطوات، مع أطول تسلسل خطي مكون من 54 خطوة. كانت جميع سلائف الأجزاء الثلاثة مشتقات جلوكوز تم الحصول عليها من مجموعة الكيرالية . تم الحصول على سبيروكيتالات من ثنائيات كيتون سلفية، وبالتالي تم تكوينها حراريًا في وسط حمضي. [ 5 ] [ 13 ] [ 16 ]

تركيب فورسيث لحمض الأوكاديك.

على غرار طريقة إيسوبي، سعت طريقة فورسيث إلى تقليل عدد الخطوات وزيادة إمكانية تصميم نظائر في المراحل الأخيرة من عملية التخليق. ولتحقيق ذلك، صمم فورسيث وزملاؤه عملية التخليق بحيث تسمح بإجراء تغييرات هيكلية وإضافة مجموعات وظيفية مهمة قبل ربط الأجزاء الكبيرة. وقد بلغت نسبة المردود في عملية التخليق الناتجة 3%، مع 26 خطوة في أطول تسلسل خطي. وكما ذُكر سابقًا، أُجريت عملية تكوين السبيروكيتال حراريًا بإضافة حمض. [ 5 ] [ 14 ]

تركيب حمض الأوكاديك وفقًا لطريقة لي.

تختلف طريقة لي في تحضير حمض الأوكاديك اختلافًا كبيرًا عن الطرق السابقة، على الرغم من احتوائها على وحدات بنائية متشابهة. وكما في الطرق الأخرى، قسّم هذا التحضير حمض الأوكاديك إلى ثلاثة مكونات على طول الأجزاء غير الحلقية. إلا أن طريقة لي، المصممة لعرض التقنيات الجديدة التي طُوّرت في مجموعتهم، تضمنت تكوين سبيروكيتالات باستخدام (ثنائي فينيل فوسفينوكسيد)-تتراهيدروفوران و(فينيل سلفونيل)-تتراهيدروبيران، مما أتاح ظروفًا أكثر اعتدالًا. وكما في الطرق السابقة، حُدّد جزء من التكوين الفراغي للجزيء بواسطة المواد الأولية المُستخلصة من مجموعة الكيرالية ، وفي هذه الحالة المانوز . [ 5 ] [ 15 ]

علم الأحياء

آلية العمل

يُثبّط حمض الأوكاديك (OA) ومشتقاته بقوة فوسفاتازات البروتين ، وتحديدًا فوسفاتازات السيرين/ثريونين . [ 5 ] علاوة على ذلك، من بين هذه الفوسفاتازات الأربعة، يستهدف حمض الأوكاديك ومشتقاته على وجه التحديد فوسفاتاز البروتين 1 (PP1) وفوسفاتاز البروتين 2A (PP2A)، دون غيرهما، بثوابت تفكك للبروتينين تبلغ 150 نانومتر و30 بيكومتر على التوالي. [ 16 ] لهذا السبب، استُخدمت هذه الفئة من الجزيئات لدراسة عمل هذه الفوسفاتازات في الخلايا. [ 16 ] [ 17 ] بمجرد ارتباط حمض الأوكاديك ببروتين (بروتينات) الفوسفاتاز، فإنه يؤدي إلى فرط فسفرة بروتينات محددة داخل الخلية المصابة، مما يقلل بدوره من التحكم في إفراز الصوديوم ونفاذية المذاب في الخلية. [ 18 ] تم اختبار الألفة بين حمض الأوكاديك ومشتقاته وإنزيم PP2A، وتبين أن المشتق الوحيد ذو ثابت تفكك أقل، وبالتالي ألفة أعلى ، هو DTX1، الذي ثبت أنه أقوى بمقدار 1.6 مرة. [ 3 ] [ 16 ] علاوة على ذلك، ولغرض تحديد سمية مخاليط مشتقات حمض الأوكاديك المختلفة، دُرست عوامل التكافؤ التثبيطي لأقارب حمض الأوكاديك. في إنزيم PP2A من النوع البري، كان التكافؤ التثبيطي بالنسبة لحمض الأوكاديك 0.9 لـ DTX-1 و0.6 لـ DTX-2. [ 18 ]

علم السموم

يُعدّ تناول المحار الطريق الرئيسي للتعرض لسم المحار الناتج عن حمض الأوكاديك ومشتقاته . وقد أظهرت الدراسات الأولية أن المواد السامة المسؤولة عن هذا السم تتركز بشكل أساسي في الكبد والبنكرياس ، ثم في خياشيم بعض أنواع المحار. [ 1 ] [ 7 ] [ 19 ] تشمل أعراض التسمم الإسهالي بالمحار إسهالًا حادًا وآلامًا شديدة في البطن، ونادرًا ما تشمل الغثيان والقيء، وتظهر هذه الأعراض عادةً في أي وقت بين 30 دقيقة و12 ساعة كحد أقصى بعد تناول المحار السام. [ 7 ] [ 11 ] وتشير التقديرات إلى أن حوالي 40 ميكروغرامًا من حمض الأوكاديك كافية لإحداث الإسهال لدى البالغين. [ 3 ]

الاستخدامات الطبية

بسبب تأثيراته المثبطة للفوسفاتازات ، أظهر حمض الأوكاديك إمكانات واعدة في المجال الطبي لاستخدامات عديدة محتملة. عند اكتشافه الأولي، أظهر حمض الأوكاديك، وتحديدًا المستخلص الخام منه، تثبيطًا قويًا للخلايا السرطانية . [ 8 ] [ 9 ] ومع ذلك، تبين أن المكون الأكثر سمية للخلايا في نبات H. okadai ينتمي إلى عائلة مركبات منفصلة، ​​هي الهاليكوندرينات ، ولذلك تراجع البحث في سمية حمض الأوكاديك. [ 5 ] إلا أن الوظيفة الفريدة لحمض الأوكاديك على الخلايا أبقت الاهتمام البيولوجي بهذه الجزيئة. فقد ثبت أن لحمض الأوكاديك تأثيرات سامة على الجهاز العصبي، والجهاز المناعي، والأجنة. [ 3 ] [ 20 ] علاوة على ذلك، في دراسة التسرطن ثنائي المراحل لجلد الفئران، تبين أن هذه الجزيئة ومشتقاتها لها تأثيرات محفزة للأورام. لهذا السبب، دُرست تأثيرات حمض الأوكاديك على مرض الزهايمر، والإيدز، والسكري، وأمراض بشرية أخرى. [ 3 ] [ 4 ] [ 20 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 4 ريجويرا، ب.؛ ريوبو، ب. رودريغيز، F .؛ دياز، بنسلفانيا؛ بيزارو، ج. باز، ب. فرانكو، JM. بلانكو، J. (يناير 2014). "السموم الديناميكية: الكائنات المسببة والتوزيع والمصير في المحار" . مارس المخدرات . 12 (1): 394-461 . دوى : 10.3390 / md12010394 . بمك 3917280 . بميد 24447996 .  
  2. ↑ هولمز، سي إف بي؛ لو، إتش إيه؛ كارير، إف؛ شميتز، إف جيه (1990). "تثبيط فوسفاتازات البروتين-1 و-2A بواسطة الأكانثيفوليسين: مقارنة مع سموم المحار المسببة للإسهال وتحديد منطقة على حمض الأوكاديك مهمة لتثبيط الفوسفاتاز" . رسائل FEBS . 270 ( 1-2 ): 216-218 . Bibcode : 1990FEBSL.270..216H . doi : 10.1016/0014-5793(90)81271-O . PMID 2171991 . 
  3. 1 2 3 4 5 6 فالديجليسياس، ف.؛ بريجو فارالدو، إم في؛ باسارو، إي. منديز، J؛ لافون، ب (2013). "حمض الأوكادايك: أكثر من مجرد سم للإسهال" . مارس المخدرات . 11 (11): 4328–4349 . دوى : 10.3390/md11114328 . بمك 3853731 . بميد 24184795 .  
  4. 1 2 غارسيا، أ.؛ كايلا، إكس.؛ غيرغنون، ج.؛ ديسوج، ف.؛ هوسبيتال، ف.؛ ريبولو، م.ب.؛ فليشر، أ.؛ ريبولو، أ. (2003). "إنزيمي فوسفاتاز البروتين سيرين/ثريونين PP1 وPP2A عنصران أساسيان في موت الخلايا المبرمج". بيوشيمي . 85 (8): 721-726 . doi : 10.1016/j.biochi.2003.09.004 . PMID 14585537 . 
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 دوناي، أ.ب.؛ فورسيث، س.ج. (2002). "حمض الأوكاديك: مثبط فوسفاتاز البروتين سيرين/ثريونين النموذجي". الكيمياء الطبية الحالية . 9 (22): 1939-1980 . doi : 10.2174/0929867023368791 . PMID 12369865 . 
  6. 1 2 3 4 فان واغنر، آر إم؛ ساتيك، إم؛ رايت، جيه إل سي (2014). "تخليق البوليكيتيد في الدياتومات: ما الذي يجعله مختلفًا؟". تقارير المنتجات الطبيعية 31 (9): 1101-1137 . doi : 10.1039/c4np00016a . PMID 24930430 . 
  7. 1 2 3 4 ياسوموتو، ت.؛ أوشيما، ي.؛ ياماغوتشي، م. (1978). "ظهور نوع جديد من التسمم بالمحار في منطقة توهوكو" . نشرة الجمعية اليابانية لعلوم الأسماك . 44 (11): 1249-1255 . doi : 10.2331/suisan.44.1249 .
  8. 1 2 3 ياسوموتو، ت.؛ موراتا، م.؛ أوشيما، ي.؛ سانو، م.؛ ماتسوموتو، ج.ك.؛ كلاردي، ج. (1985). "سموم المحار المسببة للإسهال". تيتراهيدرون . 41 (6): 1019-1025 . doi : 10.1016/s0040-4020(01)96469-5 .
  9. 1 2 تاتشيبانا، ك.؛ شوير، ب. ج.؛ تسوكيتاني، ي.؛ كيكوتشي، هـ.؛ فانينجن، د.؛ كلاردي، ج.؛ جوبيتشاند، ي.؛ شميتز، ف. ج. (1981). "حمض الأوكاديك، وهو بولي إيثر سام للخلايا من نوعين من الإسفنج البحري من جنس هاليكوندريا". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية 103 (9): 2469-2471 . Bibcode : 1981JAChS.103.2469T . doi : 10.1021/ja00399a082 .
  10. ↑ شيباتا، س.؛ إيشيدا، ي.؛ كيتانو، هـ.؛ أوهيزومي، ي.؛ هابون، ج.؛ تسوكيتاني، ي.؛ كيكوتشي، هـ. (1982). "التأثيرات الانقباضية لحمض الأوكاديك، وهي مادة جديدة شبيهة بالأيونوفور مستخلصة من الإسفنج الأسود، على العضلات الملساء المعزولة في حالة نقص الكالسيوم". مجلة علم الأدوية والعلاج التجريبي . 223 (1): 135-143 . doi : 10.1016/S0022-3565(25)33303-3 . PMID 6214623 . 
  11. سكوجينج ، أ .؛ باهل، م . (1998). "التسمم الإسهالي بالمحار في المملكة المتحدة". مجلة لانسيت . 352 (9122): 117. doi : 10.1016/S0140-6736(98)85023-X . PMID 9672285. S2CID 35211241 .  
  12. ↑ وايزمان، كيه جيه (2009). "الفصل 1: مقدمة في التخليق الحيوي للبوليكيتيدات". الإنزيمات المعقدة في التخليق الحيوي للمنتجات الطبيعية الميكروبية، الجزء ب: البوليكيتيدات، والأمينوكومارين، والكربوهيدرات . طرق في علم الإنزيمات. المجلد 459. الصفحات 3-16 . doi : 10.1016/S0076-6879(09)04601-1 . ISBN   9780123745910PMID 19362633​​ 
  13. 1 2 إيزوبي، م.؛ إيتشيكاوا، Y.؛ غوتو، ت. (1986). "الدراسات الاصطناعية تجاه البولي إيثرات السامة البحرية [5] التوليف الكلي لحمض الأوكاديك". رباعي الاسطح ليت . 27 (8): 963–966 . دوى : 10.1016/S0040-4039(00)84149-0 .
  14. 1 2 فورسيث، سي جيه؛ سابيس، إس إف؛ أوربانيك، آر إيه (1997). "تخليق كلي فعال لحمض الأوكاديك". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 119 (35): 8381-8382 . Bibcode : 1997JAChS.119.8381F . doi : 10.1021/ja9715206 .
  15. 1 2 لي، إس في؛ همفريز، إيه سي؛ إيك، إتش؛ داونهام، آر؛ روس، إيه آر؛ بويس، آر جيه؛ بافي، جيه بي جيه؛ بيتروسكا، جيه. (1998). "التخليق الكلي لمثبط فوسفاتاز البروتين حمض الأوكاديك". مجلة الجمعية الكيميائية، معاملات بيركن 1 (23): 3907-3912 . doi : 10.1039/A807957I .
  16. ١ ٢ ٣ ٤ تاكاي، أ.؛ موراتا، م.؛ توريغوي، ك.؛ إيسوبي، م.؛ ميسكيس، ج.؛ ياسوموتو، ت. (١٩٩٢). "التأثير المثبط لمشتقات حمض الأوكاديك على فوسفاتازات البروتين. دراسة حول العلاقة بين التركيب والتقارب" . مجلة الكيمياء الحيوية. ٢٨٤ ( ٢): ٥٣٩-٥٤٤ . doi : 10.1042/bj2840539 . PMC 1132671. PMID 1318034 .  
  17. ↑ داوسون، جيه إف؛ هولمز، سي إف (1999). "الآليات الجزيئية الكامنة وراء تثبيط فوسفاتازات البروتين بواسطة السموم البحرية" . فرونت. بيوساي . 4 ( 1-3 ): D646-58. doi : 10.2741/Dawson . PMID 10502549 . 
  18. 1 2 غاريبو، د.؛ دي لا إغليسيا، ب.؛ ديوجين، ج.؛ كامباس، م. (2013). "معاملات تكافؤ التثبيط لدينوفيسيستوكسين-1 ودينوفيسيستوكسين-2 في فحوصات فوسفاتاز البروتين: قابلية التطبيق على تحليل عينات المحار ومقارنتها بتقنية LC-MS/MS". مجلة الكيمياء الزراعية والغذائية . 61 (10): 2572-2579 . Bibcode : 2013JAFC...61.2572G . doi : 10.1021/jf305334n . PMID 23406170 . 
  19. ↑ سوزوكي، ت.؛ إيغاراشي، ت.؛ إيتشيمي، ك.؛ واتاي، م.؛ سوزوكي، م.؛ أوغيسو، إ.؛ ياسوموتو، ت. (2005). "حركية سموم التسمم الإسهالي للمحار، حمض الأوكاديك، دينوفيسيستوكسين-1، بكتينوتوكسين-6، وييسوتوكسين في محار الإسكالوب باتينوبكتين ييسوينسيس" . علوم مصايد الأسماك . 71 (4): 948-955 . Bibcode : 2005FisSc..71..948S . doi : 10.1111/j.1444-2906.2005.01049.x . S2CID 2185421 . 
  20. 1 2 كامات، ب.ك.؛ راي، س.؛ سوارنكار، س.؛ شوكلا، ر.؛ ناث، س. (2014). "الآلية الجزيئية والخلوية للسمية العصبية الناجمة عن حمض الأوكاديك (OKA): أداة جديدة للتطبيق العلاجي لمرض الزهايمر". علم الأحياء العصبي الجزيئي . 50 (3): 852-865 . doi : 10.1007/s12035-014-8699-4 . PMID 24710687. S2CID 19032730 .