إنزيم جليكوجين سينثاز

📅 آخر تحديث: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

إنزيم سينثاز الجليكوجين ( UDP-جلوكوز-جليكوزيل ترانسفيراز ) هو إنزيم رئيسي في عملية تكوين الجليكوجين ، وهي عملية تحويل الجلوكوز إلى جليكوجين . وهو إنزيم غليكوزيل ترانسفيراز ( EC 2.4.1.11 ) يحفز تفاعل UDP-جلوكوز مع (1,4- α - D- جلوكوزيل) n لإنتاج UDP و(1,4- α - D- جلوكوزيل) n+1 .

بناء

أُجريت أبحاثٌ كثيرةٌ حول تحلل الجليكوجين من خلال دراسة بنية ووظيفة فوسفوريلاز الجليكوجين ، وهو الإنزيم التنظيمي الرئيسي لتحلل الجليكوجين. [ 1 ] في المقابل، لا يزال هناك نقصٌ كبيرٌ في المعلومات حول بنية سينثاز الجليكوجين، وهو الإنزيم التنظيمي الرئيسي لتخليق الجليكوجين. مع ذلك، فقد تم تحديد البنية البلورية لسينثاز الجليكوجين من بكتيريا أغروباكتيريوم توميفاسينز بدقة 2.3 أنغستروم . [ 2 ] يوجد سينثاز الجليكوجين في شكله غير المتماثل على هيئة ثنائي، تتكون وحداته الأحادية من نطاقين من نوع روسمان . تشترك هذه الخاصية البنيوية، من بين خصائص أخرى، مع إنزيماتٍ ذات صلة، مثل فوسفوريلاز الجليكوجين وإنزيمات غليكوزيل ترانسفيراز الأخرى من عائلة GT-B الفائقة. [ 3 ] مع ذلك، كشف توصيف أحدث لبنية بلورة إنزيم سينثاز الجليكوجين في الخميرة ( Saccharomyces cerevisiae ) أن الثنائيات قد تتفاعل لتشكيل رباعي . تحديدًا، تتوسط أزواج حلزونات α15/16 التفاعلات بين الوحدات الفرعية، مُشكلةً مواقع تنظيمية بين الوحدات الفرعية في أحد تركيبات الثنائيات، ومواقع نشطة بين الوحدات الفرعية في التركيبة الأخرى. ونظرًا لأن بنية إنزيم سينثاز الجليكوجين في حقيقيات النوى محفوظة بشكل كبير بين الأنواع، فمن المرجح أن يشكل هذا الإنزيم رباعيًا في البشر أيضًا. [ 4 ]

يمكن تصنيف إنزيم سينثاز الجليكوجين إلى عائلتين بروتينيتين رئيسيتين. العائلة الأولى (GT3)، الموجودة في الثدييات والخميرة، يبلغ وزنها الجزيئي حوالي 80 كيلو دالتون، وتستخدم UDP-جلوكوز كمصدر للسكر، ويتم تنظيمها عن طريق الفسفرة وارتباط الليجاند. [ 5 ] أما العائلة الثانية (GT5)، الموجودة في البكتيريا والنباتات، فيبلغ وزنها الجزيئي حوالي 50 كيلو دالتون، وتستخدم ADP-جلوكوز كمصدر للسكر، وهي غير منظمة. [ 6 ]

الآلية

على الرغم من أن الآليات التحفيزية التي يستخدمها إنزيم سينثاز الجليكوجين غير معروفة جيدًا، إلا أن أوجه التشابه الهيكلية مع إنزيم فوسفوريلاز الجليكوجين في موقع التحفيز وموقع ارتباط الركيزة تشير إلى أن آلية التخليق متشابهة في كل من إنزيم سينثاز الجليكوجين وإنزيم فوسفوريلاز الجليكوجين. [ 2 ]

وظيفة

يحفز إنزيم سينثاز الجليكوجين تحويل جزيء الجلوكوزيل (Glc) من يوريدين ثنائي الفوسفات جلوكوز (UDP-Glc) إلى جلوكوز ليتم دمجه في الجليكوجين عبر رابطة جليكوسيدية α(1→4) . ومع ذلك، ولأن سينثاز الجليكوجين يتطلب بادئًا من السكريات قليلة الوحدات كمستقبل للجلوكوز، فإنه يعتمد على الجليكوجينين لبدء عملية تخليق الجليكوجين من الصفر . [ 4 ]

في دراسة حديثة أجريت على فئران معدلة وراثيًا ، أدى كل من الإفراط في التعبير عن إنزيم سينثاز الجليكوجين [ 7 ] والإفراط في التعبير عن إنزيم الفوسفاتاز [ 8 ] إلى زيادة مستويات تخزين الجليكوجين. يشير هذا إلى أن إنزيم سينثاز الجليكوجين يلعب دورًا بيولوجيًا هامًا في تنظيم مستويات الجليكوجين/الجلوكوز، ويتم تنشيطه عن طريق إزالة الفوسفات.

الأيزوزيمات

يوجد لدى البشر نوعان من الإنزيمات المتماثلة لإنزيم جليكوجين سينثاز:

الإنزيم المتماثلتوزيع الأنسجةجين
إنزيم جليكوجين سينثاز 1العضلات والأنسجة الأخرىGYS1 [ 9 ]
إنزيم جليكوجين سينثاز 2الكبدGYS2 [ 10 ]

يقتصر التعبير عن إنزيمات الكبد على الكبد، بينما ينتشر التعبير عن إنزيمات العضلات على نطاق واسع. يعمل جليكوجين الكبد كمخزون للحفاظ على مستوى الجلوكوز في الدم أثناء الصيام، بينما يساهم تخليق جليكوجين العضلات في استهلاك ما يصل إلى 90% من الجلوكوز المُتناول. ويتمثل دور جليكوجين العضلات في كونه احتياطيًا لتوفير الطاقة أثناء فترات النشاط المكثف. [ 11 ]

في الوقت نفسه، يلعب الإنزيم العضلي دورًا رئيسيًا في الاستجابة الخلوية للتكيف طويل الأمد مع نقص الأكسجين . والجدير بالذكر أن نقص الأكسجين يحفز فقط التعبير عن الإنزيم العضلي دون نظيره الكبدي. مع ذلك، قد يؤدي تنشيط إنزيم جليكوجين سينثاز الخاص بالعضلات إلى تراكم مفرط للجليكوجين، مما يُسبب تلفًا في القلب والجهاز العصبي المركزي عقب الإصابات الإقفارية . [ 12 ]

أنظمة

تخضع هذه العملية لتنظيم دقيق بواسطة عوامل مُنظِّمة مثل جلوكوز-6-فوسفات (المُنشِّط) وتفاعلات الفسفرة (المُثبِّطة). يسمح التنشيط التآزري لجلوكوز-6-فوسفات لإنزيم سينثاز الجليكوجين بالعمل كمستشعر له. أما الفسفرة المُثبِّطة فتُحفَّز بواسطة هرمون الجلوكاجون ، الذي يُفرزه البنكرياس استجابةً لانخفاض مستويات الجلوكوز في الدم. كما يقوم الإنزيم بكسر الرابطة الإسترية بين ذرة الكربون رقم 1 في الجلوكوز ومجموعة البيروفوسفات في جزيء UDP نفسه.

يُعدّ التحكم في إنزيم سينثاز الجليكوجين خطوةً أساسيةً في تنظيم استقلاب الجليكوجين وتخزين الجلوكوز. يُنظَّم إنزيم سينثاز الجليكوجين مباشرةً بواسطة كيناز سينثاز الجليكوجين 3 (GSK-3)، وAMPK ، وكيناز البروتين A (PKA)، وكيناز الكازين 2 (CK2). يؤدي كلٌّ من هذه الكينازات البروتينية إلى فسفرة إنزيم سينثاز الجليكوجين، مما يجعله غير نشطٍ تحفيزيًا. فيما يلي ملخصٌ لمواقع فسفرة إنزيم سينثاز الجليكوجين.

اسمموقع الفسفرةالكينازمراجع)
الموقع 1أالرقم التسلسلي 697PKA[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]
الموقع 1بالرقم التسلسلي 710PKA ، CaMKII[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]
الموقع 2السلسلة 7PKA ، PhK ، AMPK[ 13 ] [ 16 ] [ 17 ]
الموقع 2أالسلسلة 10CK1[ 13 ]
الموقع 3أالرقم التسلسلي 640GSK-3[ 13 ] [ 18 ]
الموقع 3بالرقم التسلسلي 644GSK-3[ 13 ] [ 18 ]
الموقع 3 جالرقم التسلسلي 648GSK-3[ 13 ] [ 18 ]
الموقع 4الرقم التسلسلي 652GSK-3[ 13 ] [ 18 ]
الموقع 5الرقم التسلسلي 656CK2[ 13 ]

بالنسبة للإنزيمات المنتمية لعائلة GT3، تعمل هذه الكينازات التنظيمية على تعطيل إنزيم سينثاز الجليكوجين عن طريق فسفرته عند الطرف الأميني (N-terminal) للحمض الأميني رقم 25 والطرف الكربوكسيلي (C-terminal) للحمض الأميني رقم 120. [ 2 ] كما يُنظَّم إنزيم سينثاز الجليكوجين بواسطة فوسفاتاز البروتين 1 ( PP1 )، الذي يُنشِّطه عن طريق إزالة الفسفرة. [ 19 ] يتم توجيه PP1 إلى حبيبات الجليكوجين بواسطة أربع وحدات فرعية موجهة، هي GM و GL و PTG و R6 . وتخضع هذه الإنزيمات التنظيمية لتنظيم مسارات إشارات الأنسولين والجلوكاجون .

الأهمية السريرية

ترتبط الطفرات في جين GYS1 بمرض تخزين الجليكوجين من النوع صفر . [ 20 ] لدى البشر، ترتبط أيضًا عيوب التحكم الدقيق في امتصاص الجلوكوز واستخدامه بداء السكري وارتفاع سكر الدم . يُظهر مرضى السكري من النوع الثاني عادةً مستويات منخفضة من تخزين الجليكوجين بسبب خلل في تخليق الجليكوجين المُحفز بالأنسولين وكبح تحلله. يُحفز الأنسولين إنزيم سينثاز الجليكوجين عن طريق تثبيط كينازات سينثاز الجليكوجين و/أو تنشيط فوسفاتاز البروتين 1 (PP1)، من بين آليات أخرى. [ 19 ]

مراجع

  1. ↑ بوخبايندر جيه إل، راث في إل، فليتريك آر جيه (2001). "العلاقات البنيوية بين الفوسفوريلازات المنظمة وغير المنظمة". المراجعة السنوية للفيزياء الحيوية والبنية الجزيئية الحيوية . 30 (1): 191-209 . doi : 10.1146/annurev.biophys.30.1.191 . PMID 11340058 . 
  2. 1 2 3 بوشيازو أ، أوغالدي جيه إي، غيرين إم إي، شيبارد دبليو، أوغالدي آر إيه، ألزاري بي إم (2004). " البنية البلورية لإنزيم سينثاز الجليكوجين: إنزيمات متماثلة تحفز تخليق الجليكوجين وتحلله" . مجلة EMBO . 23 (16): 3195-205 . doi : 10.1038/sj.emboj.7600324 . PMC 514502. PMID 15272305 .  
  3. ↑ كوتينيو، بي. إم.، ديلوري، إي.، ديفيز، جي . جي.، وهنريسات، بي. (2003). "تصنيف هرمي متطور لعائلات جليكوزيل ترانسفيراز". مجلة البيولوجيا الجزيئية . 328 (2): 307-317 . doi : 10.1016/S0022-2836(03)00307-3 . PMID 12691742 . 
  4. 1 2 بالم، دي سي؛ روهر، جيه إم؛ هوفمير، جيه إتش (يناير 2013). "تنظيم إنزيم جليكوجين سينثاز من العضلات الهيكلية للثدييات - نظرة موحدة للتنظيم التآزري والتساهمي" . مجلة FEBS . 280 (1): 2-27 . doi : 10.1111/febs.12059 . PMID 23134486. S2CID 25551676 .  
  5. ↑ روتش، بي جيه (2002). "الجليكوجين واستقلابه". الطب الجزيئي الحالي . 2 (2): 101-20 . doi : 10.2174/1566524024605761 . PMID 11949930 . 
  6. ↑ Ball SG, Morell MK (2003). "من الجليكوجين البكتيري إلى النشا: فهم التكوين الحيوي لحبيبات النشا النباتية". Annu Rev Plant Biol . 54 (1): 207–33 . Bibcode : 2003AnRPB..54..207B . doi : 10.1146/annurev.arplant.54.031902.134927 . PMID 14502990 . 
  7. ↑ أزبيازو، آي.، مانشستر، ج.، سكورات، أ.ف.، روش، ب.ج.، لورانس، ج.س. الابن (2000). "يُشارك كلٌ من نقل الجلوكوز وإنزيم جليكوجين سينثاز في ألياف العضلات الهيكلية في تنظيم تخليق الجليكوجين". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء والغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 278 (2): E234–43. doi : 10.1152/ajpendo.2000.278.2.E234 . PMID 10662707. S2CID 6226845 .  
  8. ↑ آشنباخ وآخرون (2001). "إن فوسفاتاز البروتين الخاص بالعضلات PP1G /R(GL)(G(M)) ضروري لتنشيط إنزيم جليكوجين سينثاز عن طريق التمرين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (43): 39959-67 . doi : 10.1074/jbc.M105518200 . PMID 11522787 . 
  9. ↑ براونر إم إف، ناكانو كيه، بانغ إيه جي، فليتريك آر جيه (مارس 1989). "تسلسل الحمض النووي المكمل لإنزيم سينثاز الجليكوجين العضلي البشري: بروتين سالب الشحنة ذو توزيع شحنة غير متماثل" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 86 (5): 1443-1447 . Bibcode : 1989PNAS...86.1443B . doi : 10.1073/pnas.86.5.1443 . PMC 286712. PMID 2493642 .  
  10. ↑ ويستفال إس إيه، نوتال إف كيو (فبراير 1992). "الوصف المقارن لإنزيم سينثاز الجليكوجين في كبد الإنسان والفأر". أرشيف الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 292 (2): 479-86 . doi : 10.1016/0003-9861(92)90019-S . PMID 1731614 . 
  11. ↑ كولبيرغ جي، تولينيوس إم، جيلجام تي، أوستمان-سميث آي، فورساندر جي، جوتورب بي، أولدفورس إيه، هولم إي (أكتوبر 2007). "اعتلال عضلة القلب وعدم تحمل التمارين في مرض تخزين الجليكوجين العضلي 0" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 357 (15): 1507-1514 . doi : 10.1056/NEJMoa066691 . PMID 17928598 . 
  12. ^ بيسكادور، ن. فيلار، د؛ سيفوينتس ، د. جارسيا روشا، م؛ أورتيز-باراهونا، أ؛ فاسكيز، س. أوردونيز، أ؛ كويفاس ، واي. سايز موراليس، د؛ جارسيا بيرميجو، ML . لاندازوري، MO؛ جينوفارت، J؛ ديل بيسو، إل (12 مارس 2010). "نقص الأكسجة يعزز تراكم الجليكوجين من خلال تحريض العامل المحفز لنقص الأكسجة (HIF) لسينثاز الجليكوجين 1" . بلوس واحد . 5 (3) هـ9644. بيب كود : 2010PLoSO...5.9644P . دوى : 10.1371/journal.pone.0009644 . بمك 2837373 . بميد 20300197 .  
  13. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 بولتو، لوران؛ غيغاس، برونو؛ ألكسندر فون ويلاموفيتز-موليندورف؛ مايسين، ليليان؛ فيرتومين، ديدييه؛ حسين، نصرت؛ بولينز، مونيك؛ جينوفارت، جوان J.؛ فوريتز، مارك؛ فيوليت، بينوا؛ ساكاموتو، كي؛ هيو لويس. رايدر، مارك هـ. (2012). "بروتين كيناز المنشط بـ AMP ويثبط نشاط سينسيز الجليكوجين في الكبد". مجلة الكيمياء الحيوية . 443 (1): 193-203 . دوى : 10.1042 / BJ20112026 .
  14. 1 2 هوانغ تي إس، كريبس إي جي (أبريل 1977). "تسلسل الأحماض الأمينية لموقع فسفرة في إنزيم سينثاز الجليكوجين في العضلات الهيكلية". مجلة بحوث الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 75 (3): 643-650 . رمز Bibcode : 1977BBRC...75..643H . doi : 10.1016/0006-291X(77)91521-2 . PMID 405007 . 
  15. 1 2 براود سي جي، رايلات دي بي، ييمان إس جيه، كوهين بي (أغسطس 1977). "تسلسلات الأحماض الأمينية في الموقعين على إنزيم جليكوجين سينثيتاز المُفسفر بواسطة بروتين كيناز المعتمد على AMP الحلقي وإزالة الفسفرة بواسطة بروتين فوسفاتاز-III" . رسائل FEBS . 80 (2): 435-442 . Bibcode : 1977FEBSL..80..435P . doi : 10.1016 / 0014-5793(77)80493-6 . PMID 196939. S2CID 19507389 .  
  16. ↑ رايلات، د.ب.، وكوهين، ب. (فبراير 1979). "تسلسل الأحماض الأمينية في الموقع على إنزيم سينثاز الجليكوجين في العضلات الهيكلية للأرانب، والذي يتم فسفرته بواسطة نشاط كيناز سينثاز الجليكوجين-2 الداخلي" . رسائل FEBS . 98 (1): 71-75 . Bibcode : 1979FEBSL..98...71R . doi : 10.1016/0014-5793(79)80154-4 . PMID 107044. S2CID 32058496 .  
  17. ↑ إمبي ن، باركر ب ج، كوهين ب (أبريل 1981). "إعادة دراسة فسفرة إنزيم جليكوجين سينثاز في عضلات الهيكل العظمي للأرانب بواسطة بروتين كيناز المعتمد على AMP الحلقي. تحديد الموقع الثالث للفسفرة على أنه سيرين-7". المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية 115 ( 2): 405-413 . doi : 10.1111/j.1432-1033.1981.tb05252.x . PMID 6263629 . 
  18. 1 2 3 4 رايلات دي بي، أيتكن إيه، بيلهام تي، كوندون جي دي، إمبي إن، كوهين بي (يونيو 1980). "إنزيم سينثاز الجليكوجين من العضلات الهيكلية للأرانب. تسلسل الأحماض الأمينية في المواقع التي يتم فسفرتها بواسطة كيناز سينثاز الجليكوجين-3، وامتداد التسلسل الطرفي N الذي يحتوي على الموقع الذي يتم فسفرته بواسطة كيناز الفوسفوريلاز" . المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية 107 ( 2): 529-37 . doi : 10.1111/j.1432-1033.1980.tb06060.x . PMID 6772446 . 
  19. 1 2 سالتيل، أ. ر. (2001). " وجهات نظر جديدة حول الآلية الجزيئية المسببة لمرض السكري من النوع الثاني وعلاجه" . مجلة الخلية . 104 (4): 517-29 . doi : 10.1016/S0092-8674(01)00239-2 . PMID 11239409. S2CID 14259712 .  
  20. ↑ أورهو م، بوشارد ن.و، بويست ن.ر، جيتزلمان ر، أينسلي-جرين أ، بلوميل ب، غانون م.س، نوتال ف.ك، ​​غروب ل.س (أغسطس 1998). "طفرات في جين سينثاز الجليكوجين الكبدي لدى الأطفال المصابين بنقص سكر الدم الناتج عن داء تخزين الجليكوجين من النوع 0" . مجلة التحقيقات السريرية . 102 (3): 507-15 . doi : 10.1172/JCI2890 . PMC 508911. PMID 9691087 .