Ro15-4513

Ro 15-4513 هو مشتق أزيد من Ro 15-1788 ( فلومازينيل ) وقد تم تحضيره لأول مرة كعلامة تقارب ضوئي لمستقبلات البنزوديازيبين . ^{[ 3 ] [ 4 ]}

اكتُشف لاحقًا أن Ro15-4513 يُستخدم كترياق للكحول ( الإيثانول). يُثبّط فلومازينيل بفعالية تأثيرات مُحفزات مستقبلات البنزوديازيبين مثل ألبرازولام وديازيبام ، ولذا يُستخدم لعلاج حالات التسمم بهذه الأدوية، ولكنه لا يُعكس تأثيرات الإيثانول المُثبّطة للجهاز العصبي المركزي . ^{[ 5 ]} كان Ro15-4513 أقل فعالية من فلومازينيل في تثبيط تأثيرات البنزوديازيبينات، ولكنه كان قادرًا على تثبيط تأثيرات الإيثانول بفعالية. ^{[ 6 ]} وهذا يُخالف فلومازينيل، الذي لا يُعاكس تأثيرات الإيثانول على الجهاز العصبي المركزي، مما أدى إلى الاهتمام بـ Ro15-4513 كترياق مُحتمل للكحول. يُعتقد أن Ro15-4513 يُعاكس تأثيرات الإيثانول لأن مجموعة الأزيدو في الموضع 8 من حلقة البنزين تحجب موقع ارتباط حساس للإيثانول على النوع الفرعي α5β3δ من مستقبل GABA_A . أما فلومازينيل، الذي يحتوي على بديل فلور في هذا الموضع، فلا يحجب هذا الموقع، وبالتالي لا يُعاكس تأثيرات الإيثانول.

لسوء الحظ، كان لـ Ro15-4513 عدة عيوب جعلته غير مناسب للتطوير والتسويق. فنصف عمره القصير نسبيًا يعني ضرورة إعطاء جرعات متكررة على مدى فترة طويلة، إذ أن استخدام جرعة واحدة فقط سيؤدي إلى زوال مفعوله قبل استقلاب الكحول، ما يتسبب في انتكاس المريض (على غرار مشاكل إعادة التخدير التي تُلاحظ عند علاج جرعات زائدة من المواد الأفيونية طويلة المفعول، مثل الميثادون، بمضادات قصيرة المفعول، مثل النالوكسون ). كما أن Ro15-4513، نظرًا لتثبيطه لمستقبلات GABA، يُسبب آثارًا جانبية خطيرة، بما في ذلك القلق ، وفي الجرعات العالية، النوبات ، ما يستلزم تحكمًا دقيقًا في الجرعات ويُسبب مضاعفات في الاستخدام السريري. ومن المشاكل الأخرى أن تأثيرات الكحول لا تتوسطها مستقبلات GABA بشكل كامل . عند تناول جرعات أعلى، يرتبط الكحول بالعديد من الأهداف الأخرى أيضًا، لذلك في حين أن Ro15-4513 هو ترياق فعال ضد مستويات معتدلة من التسمم الكحولي، فقد يكون غير فعال في علاج الجرعات الزائدة التي تهدد الحياة. ^{[ 7 ]}

أُثيرت مخاوف بشأن التداعيات القانونية والسريرية لإدخال ترياق للكحول يمنع تأثير الإيثانول دون تسريع إزالته من مجرى الدم. ونظرًا للطبيعة المؤقتة لهذا التأثير المضاد، فقد يعود التسمم بمجرد زوال مفعول الدواء، نظرًا لبقاء الكحول في الدم. ^{[ 8 ]}

ساهم اكتشاف المركب Ro15-4513 في فهمٍ أوضح للآليات التي يُمارس بها الإيثانول تأثيراته في الجهاز العصبي المركزي. وقد أسهمت الرؤى المستقاة من دراسات هذا المركب في توجيه الأبحاث اللاحقة لتطوير مضادات الإيثانول وغيرها من مُعدِّلات وظيفة مستقبلات GABA_A، بما في ذلك الجهود المبذولة لتصميم عوامل ذات مدة تأثير أطول أو آثار جانبية مُعدَّلة. ^{[ 8 ]}

يُتيح وسم المركب Ro15-4513 بالكربون -11 إمكانية استخدامه في التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) للدماغ. وتؤدي خصوصية هذا المركب لعدد محدود من الأنواع الفرعية لمستقبلات GABA إلى إنتاج صور تفصيلية، مع نمذجة دقيقة، تُظهر بوضوح البنى الحوفية والقشرية. ويمكن أن تكون هذه الصور مفيدة في التحليل الكمي لحالات مثل الإدمان، المعروفة بارتباطها، جزئيًا على الأقل، بنظام GABA. وتتشابه الصور الناتجة مع تلك الخاصة بالفلومازينيل الموسوم، على الرغم من اختلاف التوزيع، لا سيما في مناطق مثل الفص القذالي والمخيخ والعقد القاعدية ، حيث لا يوسم المركب النوع الفرعي GABRA1 بشكل انتقائي . ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}