توليبوكلاديوم إنفلاتوم

فطر توليبوكلاديوم إنفلاتوم هو فطر من الفطريات الزقية، عُزل لأول مرة من عينة تربة نرويجية، وينتج، في ظل ظروف معينة،دواء السيكلوسبورين المثبط للمناعة . ^{[ 5 ]} في طوره الجنسي ( الطور التيلومورفي )، يتطفل على الخنافس الجعرانية ، حيث يُكوّن ثمرة زقية صغيرة مركبة تنشأ من جثة الخنفساء المضيفة. أما في طوره اللاجنسي ( الطور الأنامورف )، فهو عفن أبيض ينمو على التربة. ويُعدّ هذا الطور أكثر شيوعًا، وهو الطور الذي أُطلق عليه في الأصل اسم توليبوكلاديوم إنفلاتوم . ^{[ 5 ]}

في عام ١٩٦٩، نُقلت عينة تربة تحتوي على فطريات مجهرية من النرويج، عثر عليها هانز بيتر فراي، ^{[ ٦ ]} إلى سويسرا ، ^{[ ٥ ]} حيث عُزل منها فطرٌ تمّ تشخيصه خطأً على أنه فطر Trichoderma polysporum . ^{[ ٧ ]} في عام ١٩٧١، أعاد عالم الفطريات النمساوي، والتر غامس ، تصنيف العزلة على أنها فطر مجهري غير معروف سابقًا ينتمي إلى رتبة Hypocreales . ^{[ ٨ ]} أنشأ جنس Tolypocladium ليضمّ العزلة التي أطلق عليها اسم T. inflatum Gams. ^{[ ٨ ]} يتميّز هذا النوع بوجود قوارير منتفخة، وحوامل كونيدية قليلة التفرّع ، وأبواغ كونيدية صغيرة وحيدة الخلية محمولة في رؤوس لزجة. ^{[ ٨ ]} أعاد عالم الفطريات الكندي جون بيسيت فحص السلالة عام ١٩٨٣، ووجد أنها تُطابق نوع Pachybasium niveum ، وهو فطر وُصف قبل عمل جامس. ووفقًا لقواعد أولوية النشر في التسمية النباتية ، اقترح بيسيت الاسم المركب Tolypocladium niveum . ^{[ ٨ ]} إلا أنه نظرًا للأهمية الاقتصادية للفطر في صناعة الأدوية، ولأن الاسم الخاطئ كان قد ترسخ بالفعل، فقد قُدِّم اقتراحٌ لحفظ اسم T. inflatum رسميًا في مقابل الأسماء السابقة، وتم قبوله، مما رسّخ الاسم الصحيح للعفن المُنتِج للسيكلوسبورين وهو Tolypocladium inflatum .

يتواجد فطر Tolypocladium inflatum بكثرة في التربة أو مخلفات الأوراق، وخاصة في خطوط العرض العليا في التربة الباردة. ^{[ 8 ]} يتميز هذا النوع بوجود قوارير كروية منتفخة تنتهي بأعناق ضيقة تحمل أبواغًا كونيدية شبه كروية . ^{[ 8 ]} يتمتع فطر T. inflatum بتحمل عالٍ للرصاص ، وقد وُجد أنه يُهيمن على الفطريات الموجودة في التربة الملوثة بالرصاص. ^{[ 9 ]} وجدت دراسة أجراها باث وآخرون أن 35% من العزلات الفطرية المستخلصة من التربة المحملة بالرصاص كانت من نوع T. inflatum . ^{[ 9 ]}

في عام ١٩٩٦، توصلت كاثي هودج من جامعة كورنيل وزملاؤها إلى أن العفن T. inflatum هو الطور اللاجنسي لما كان يُعرف آنذاك باسم Cordyceps subsessilis . ^{[ ١٠ ]} نُقل Cordyceps subsessilis لاحقًا إلى جنس Elaphocordyceps . ومع ذلك، وبموجب مبدأ " فطر واحد، اسم واحد " الصادر عن اللجنة الدولية لعلم الفطريات عام ٢٠١١ ، لا يجوز أن تحمل الفطريات أسماءً مختلفة لأطوارها اللاجنسية والجنسية إذا تبين أنها من النوع نفسه، لذا أصبح Elaphocordyceps subsessilis مرادفًا لـ Tolypocladium inflatum . ^{[ ١ ] [ ١١ ]}

تم تسلسل جينوم سلالة/عزلة T. inflatum NRRL 8044 (ATCC 34921) ونشره في عام 2013 بواسطة بوشلي وزملاؤه. ^{[ 12 ]} وكانت هذه هي نفس السلالة التي تم عزل السيكلوسبورين منها لأول مرة.

يُشبه فطر Tolypocladium inflatum الفطريات الأخرى من رتبة Hypocreales في إنتاج مجموعة متنوعة من المستقلبات الثانوية النشطة بيولوجيًا . ^{[ 13 ]} يُنتج هذا الفطر مجموعتين رئيسيتين من المستقلبات : السيكلوسبورينات والإفرابيبتينات . ^{[ 10 ]} يتميز السيكلوسبورين بخصائص مبيدة للحشرات ومضادة للفطريات ، ^{[ 10 ]} وهو دواء مثبط للمناعة يُستخدم لمنع رفض الأعضاء المزروعة. ^{[ 13 ]} كما يُحتمل استخدام السيكلوسبورين أ في علاج أمراض المناعة الذاتية . ^{[ 10 ]} يحتوي جينوم فطر Tolypocladium inflatum الخيطي على مجموعة من 12 جينًا مرتبطة بعنصر متكرر. ^{[ 13 ] [ 14 ]} أما الإفرابيبتينات فهي مثبطات لإنزيم ATPase في الميتوكوندريا وخلايا بدائية النواة ، ولها أيضًا خصائص مبيدة للحشرات ومضادة للفطريات. ^{[ 10 ]} لا يُعرف الكثير عن دور هذه المستقلبات في بيئة الفطر. ^{[ 10 ]} في عام 2011، درس لين وزملاؤه المستخلصات الخام لفطر T. inflatum ووجدوا أن الفطر ينتج ستة مستقلبات ثانوية جديدة وأربعة مشتقات أخرى من الكلاميدوسبورول. ^{[ 15 ]}

على الرغم من أن فطر Tolypocladium inflatum يُعرف أساسًا بأنه فطر تربة ^{[ 13 ]،} فقد وُجدت حالته الجنسية كممرض للحشرات والآفات العثية ^{[ 10 ]} ، وتحديدًا يرقات الخنافس والعنكبوت ذي البقعتين ^{[ 13 ] [ 16 ]} . اقترح هودج وزملاؤه أن الفطر ربما نشأ كممرض للحشرات، لكنه تطور بمرور الوقت ليعيش لا جنسيًا ككائن حي اختياري مترمم في التربة ^{[ 10 ]} . على الرغم من عدم ثبوت تأثير T. inflatum على الديدان الخيطية ، فقد افترض الباحثان سامسون وسواريس أن أنواع Tolypocladium قد يكون لها عائل بديل من الديدان الخيطية ^{[ 10 ]} . كما ثبت أن Tolypocladium inflatum ينتج مواد تثبط نمو عدد من أنواع الفطريات في المختبر . ^{[ 17 ]} تشير بعض الدراسات إلى أن نبات T. inflatum قد يمتلك القدرة على تثبيط استعمار بعض الفطريات الممرضة للنباتات. ^{[ 17 ]} فعلى سبيل المثال، كان لنبات T. inflatum تأثير طفيف ولكنه ذو دلالة إحصائية في تثبيط تكوين الفطريات الجذرية . ^{[ 17 ]} علاوة على ذلك، أظهرت المستقلبات الثانوية المعزولة من المستخلص الخام لنبات T. inflatum سمية خلوية متوسطة ضد ثمانية خطوط خلوية لأورام بشرية، بما في ذلك A549 ( سرطان غدي رئوي بشري )، وA375 ( ورم ميلانيني خبيث بشري )، و MCF-7 ( سرطان الثدي البشري ). ^{[ 15 ]}

لطالما حظي نبات توليبوكلاديوم إنفلاتوم باهتمام في مجال التقنية الحيوية نظرًا لإنتاجه ببتيدًا حلقيًا طبيعيًا غير سام نسبيًا، يتكون من 11 حمضًا أمينيًا [ ^{18 ] [ 19 ] ،} يُسمى سيكلوسبورين أ. ^{[ 13 ]} يُستخدم السيكلوسبورين كدواء مثبط للمناعة في علاج أمراض المناعة الذاتية ومنع رفض الأعضاء المزروعة. ^{[ 5 ]} يعمل السيكلوسبورين أ عن طريق استهداف بروتين سيكلوفيلين أ البشري والارتباط به. ^{[ 13 ]} يؤدي هذا الارتباط بين السيكلوسبورين والسيكلوفيلين إلى تثبيط الكالسينيورين ، وبالتالي تثبيط جهاز المناعة البشري بشكل فعال . ^{[ 13 ]} في غياب الكالسينيورين، يتم تثبيط نشاط العامل النووي للخلايا التائية المنشطة ومنظمات نسخ إنترلوكين -2 في الخلايا اللمفاوية التائية . ^{[ 13 ]} يُغير السيكلوسبورين أ بشكل ملحوظ شكل نواة خلايا الدم البيضاء أحادية النواة في الدم المحيطي البشري في المختبر، من شكل بيضاوي إلى بنية فصيصية متباعدة شعاعيًا . [ ^{18 ] تؤثر} مستويات التعبير عن إنزيم ألانين راسيميز على مستوى إنتاج السيكلوسبورين بواسطة فطر T. inflatum . ^{[ 19 ]} استُخدم السيكلوسبورين أ لأول مرة في المجال الطبي في سبعينيات القرن الماضي بعد عملية زرع أعضاء للحد من رفض الطعم . ^{[ 20 ]} استند هذا الاستخدام إلى قدرة السيكلوسبورين على التدخل في عملية تصنيع الليمفوكينات . ^{[ 20 ]} يتمتع السيكلوسبورين أ أيضًا بخصائص مضادة للالتهابات والفطريات والطفيليات . وقد وُصي به لعلاج أمراض المناعة الذاتية، بالإضافة إلى كونه علاجًا محتملاً لالتهاب المفاصل الروماتويدي ، وداء السكري من النوع الأول ، وفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول . ^{[ 19 ]} على الرغم من استخدامه في الطب، يُظهر السيكلوسبورين أ سمية كلوية وقلبية وكبدية كبيرة. ^{[ 21 ]} تُعد الأدوية التي تحتوي على السيكلوسبورين أ المُنتَج بواسطة فطر T. inflatum منتجًا رئيسيًا لشركة نوفارتس للأدوية . ^{[ 5]]}