إنترلوكين 2

📅 آخر تحديث: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

الإنترلوكين-2 ( IL-2 ) هو إنترلوكين ، وهو نوع من جزيئات الإشارة السيتوكينية التي تُشكل جزءًا من الجهاز المناعي . يُنظم الإنترلوكين-2 نشاط خلايا الدم البيضاء (الكريات البيضاء، وغالبًا ما تكون الخلايا الليمفاوية ) المسؤولة عن المناعة. يُعد الإنترلوكين-2 جزءًا من استجابة الجسم الطبيعية للعدوى الميكروبية ، وفي التمييز بين الأجسام الغريبة ("غير الذاتية") والأجسام الذاتية. يُحقق الإنترلوكين-2 تأثيراته عن طريق الارتباط بمستقبلات الإنترلوكين-2 ، التي تُعبر عنها الخلايا الليمفاوية. المصادر الرئيسية للإنترلوكين-2 هي الخلايا التائية المساعدة (CD4 + ) والخلايا التائية السامة (CD8 + ) المنشطة . [ 5 ] باختصار، تتمثل وظيفة الإنترلوكين-2 في تحفيز نمو الخلايا التائية المساعدة والسامة والمنظمة.

بنية إنترلوكين-2 ومستقبل إنترلوكين-2

يُعدّ الإنترلوكين-2 (IL-2) بروتينًا يتراوح وزنه الجزيئي بين 15.5 و 16 كيلو دالتون [ 6 ] ، وهو عضو في عائلة محددة من السيتوكينات، يتكون كل عضو منها من حزمة حلزونية ألفا رباعية ؛ وتشمل هذه العائلة أيضًا الإنترلوكين-4 (IL-4) ، والإنترلوكين-7 ( IL-7) ، والإنترلوكين-9 (IL - 9) ، والإنترلوكين -15 (IL-15)، والإنترلوكين-21 ( IL-21 ) . يُرسل الإنترلوكين-2 إشاراته عبر مستقبل الإنترلوكين-2 ، وهو مُركّب يتكون من ثلاث سلاسل، تُسمى ألفا ( CD25 )، وبيتا ( CD122 )، وجاما ( CD132 ). وتُعدّ سلسلة جاما مشتركة بين جميع أعضاء هذه العائلة. [ 5 ] 

ترتبط الوحدة الفرعية ألفا لمستقبل الإنترلوكين-2 (IL-2R) بالإنترلوكين-2 بألفة منخفضة (Kd ~ 10⁻⁸ مولار ). لا يؤدي تفاعل الإنترلوكين-2 مع CD25 وحده إلى نقل الإشارة نظرًا لقصر سلسلته داخل الخلوية، ولكنه قادر (عند ارتباطه بالوحدتين الفرعيتين بيتا وجاما) على زيادة ألفة مستقبل الإنترلوكين-2 بمقدار 100 ضعف. [ 7 ] [ 6 ] يُعدّ تكوين ثنائي غير متجانس من الوحدتين الفرعيتين بيتا وجاما لمستقبل الإنترلوكين-2 ضروريًا لنقل الإشارة في الخلايا التائية . [ ٨ ] يمكن أن يُرسل الإنترلوكين-٢ إشاراته إما عبر مستقبل الإنترلوكين-٢ ثنائي الوحدات CD122/CD132 ذي الألفة المتوسطة (Kd ~ ١٠⁻⁹ مولار ) أو عبر مستقبل الإنترلوكين-٢ ثلاثي الوحدات CD25/CD122/CD132 ذي الألفة العالية (Kd ~ ١٠⁻¹¹ مولار ). [ ٧ ] يُعبَّر عن مستقبل الإنترلوكين-٢ ثنائي الوحدات بواسطة خلايا الذاكرة التائية CD8 + والخلايا القاتلة الطبيعية ، بينما تُعبِّر الخلايا التائية التنظيمية والخلايا التائية المُنشَّطة عن مستويات عالية من مستقبل الإنترلوكين-٢ ثلاثي الوحدات. [ ٦ ]

مسارات إشارات IL-2 وتنظيمها

يمكن أن تتم عملية التعبير عن البروتينات استجابةً لإشارة IL-2 (وتُسمى نقل إشارة IL-2) عبر ثلاثة مسارات إشارات مختلفة ، وهي: (1) مسار JAK-STAT ، (2) مسار PI3K/Akt/mTOR ، و(3) مسار MAPK/ERK . [ 6 ] تبدأ عملية الإشارة بارتباط IL-2 بمستقبله، وبعد ذلك تتحد المجالات السيتوبلازمية لـ CD122 و CD132 لتكوين ثنائي غير متجانس . يؤدي هذا إلى تنشيط كينازات جانوس JAK1 و JAK3 ، والتي بدورها تُفسفر T338 على CD122. يؤدي هذا الفسفرة إلى استقطاب عوامل النسخ STAT ، وخاصةً STAT5 ، التي تتحد لتكوين ثنائيات وتهاجر إلى نواة الخلية حيث ترتبط بالحمض النووي DNA . [ 9 ] مع إشارة "التعبير عن بروتينات أخرى". تشمل البروتينات التي يتم التعبير عنها عن طريق المسارات الثلاثة bcl-6 ( مسار PI3K/Akt/mTOR )، وCD25 وprdm-1 ( مسار JAK-STAT ) وبعض السيكلينات ( مسار MAPK/ERK ).

يمكن تنظيم التعبير الجيني للإنترلوكين-2 على مستويات متعددة أو بطرق مختلفة. إحدى نقاط التفتيش (أي أحد الإجراءات اللازمة قبل التعبير عن الإنترلوكين-2) هي وجود إشارة من خلال اقتران مستقبلات الخلايا التائية (TCR) مع معقد ببتيد HLA. نتيجةً لهذا الاقتران، يتم إنشاء مسار إشارة (يُحفز آلية تصنيع البروتين في الخلية على التعبير عن الإنترلوكين-2 أو "تصنيعه")، وهو مسار يعتمد على فوسفوليباز-سي (PLC). يُنشط فوسفوليباز-سي ثلاثة عوامل نسخ رئيسية ومساراتها: NFAT و NFkB و AP-1 . بالإضافة إلى ذلك، وبعد التحفيز المشترك من CD28، يتم تحفيز التعبير الأمثل عن الإنترلوكين-2 وهذه المسارات. باختصار، قبل أن تقوم الخلية بإنتاج IL-2 وفقًا لهذا المسار، يجب أن يكون هناك تفاعلان: مركب TCR+HLA والبروتين من جهة، والتحفيز المشترك لـ CD28 من جهة أخرى، في الواقع، إن مجرد ارتباط IL-2 بمستقبله يكون ذا ألفة منخفضة جدًا لتمكين المسار.

في الوقت نفسه، يتم التعبير عن Oct-1 ، مما يساعد على التنشيط. يُعبر عن Oct1 في الخلايا اللمفاوية التائية، ويتم تحفيز Oct2 بعد تنشيط الخلية.

يحتوي NFAT على العديد من أفراد العائلة، وجميعهم موجودون في السيتوبلازم وتمر الإشارات عبر الكالسينيورين، ويتم إزالة الفسفرة من NFAT وبالتالي يتم نقله إلى النواة.

AP-1 عبارة عن ثنائي يتكون من بروتيني c-Jun و c-Fos. ويتعاون مع عوامل نسخ أخرى بما في ذلك NFkB و Oct.

ينتقل NFkB إلى النواة بعد التحفيز المشترك من خلال CD28. NFkB عبارة عن ثنائي غير متجانس، وهناك موقعان للارتباط على محفز IL-2.

وظيفة

يؤدي الإنترلوكين-2 (IL-2) أدوارًا أساسية في وظائف الجهاز المناعي الرئيسية، كالتسامح المناعي والمناعة ، وذلك بشكل رئيسي من خلال تأثيراته المباشرة على الخلايا التائية . في الغدة الزعترية ، حيث تنضج الخلايا التائية، يمنع IL-2 أمراض المناعة الذاتية عن طريق تعزيز تمايز بعض الخلايا التائية غير الناضجة إلى خلايا تائية تنظيمية ، والتي بدورها تثبط الخلايا التائية الأخرى المُهيأة لمهاجمة الخلايا السليمة في الجسم. كما يعزز IL-2 موت الخلايا المُحفز بالتنشيط (AICD) . [ 6 ] ويعزز IL-2 أيضًا تمايز الخلايا التائية إلى خلايا تائية فعالة وخلايا تائية ذاكرة عندما يتم تحفيز الخلية التائية الأولية بواسطة مستضد ، مما يساعد الجسم على مكافحة العدوى. [ 5 ] وبالتزامن مع السيتوكينات المُستقطبة الأخرى، يحفز IL-2 تمايز الخلايا التائية الساذجة CD4 + إلى خلايا Th1 و Th2 ، بينما يعيق تمايزها إلى خلايا Th17 وخلايا Th1 الجريبية . [ 10 ] [ 11 ]

يزيد IL-2 من نشاط قتل الخلايا لكل من الخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا التائية السامة للخلايا . [ 11 ]

يخضع التعبير عنه وإفرازه لتنظيم دقيق، ويعمل كجزء من حلقات التغذية الراجعة الإيجابية والسلبية المؤقتة في تحفيز الاستجابات المناعية وكبحها. ومن خلال دوره في تطوير الذاكرة المناعية للخلايا التائية، والتي تعتمد على زيادة عدد ووظيفة مستنسخات الخلايا التائية المنتقاة بواسطة المستضد، فإنه يلعب دورًا رئيسيًا في المناعة الخلوية المستدامة . [ 5 ] [ 12 ]

تطور

تم اكتشاف إنترلوكين-2 (IL-2) في جميع فئات الفقاريات الفكية، بما في ذلك أسماك القرش، في موقع جينومي مماثل. [ 13 ] [ 14 ] في الأسماك، يشترك IL-2 في سلسلة ألفا مستقبلة واحدة مع السيتوكينات المرتبطة به، إنترلوكين-15 (IL-15) و IL-15-like (IL-15L). [ 15 ] تشبه سلسلة المستقبلات "IL-15Rα" هذه سلسلة مستقبلات IL-15Rα في الثدييات، [ 16 ] وفي تطور رباعيات الأطراف، أدى تكرار جين الترميز الخاص بها، بالإضافة إلى مزيد من التنوع، إلى ظهور مستقبلات IL-2Rα في الثدييات. [ 17 ] [ 18 ] تشير تسلسلات وتحليلات بنية IL-2 في أسماك الكارب العشبي إلى أن IL-2 في الأسماك يرتبط بـ IL-15Rα بطريقة تُذكّر بكيفية ارتباط IL-15 في الثدييات بـ IL-15Rα. [ 18 ] [ 19 ]

على الرغم من أن إنترلوكين-2 (IL-2) وإنترلوكين-15 (IL-15) في الأسماك يشتركان في نفس سلسلة مستقبل IL-15Rα، فإن استقرار إنترلوكين-2 في الأسماك مستقل عن هذه السلسلة، بينما يعتمد استقرار ووظيفة إنترلوكين-15، وخاصة إنترلوكين-15L، على الارتباط بمستقبل IL-15Rα (العرض المشترك معه). [ 15 ] يشير هذا إلى أنه، كما هو الحال في الثدييات، فإن إنترلوكين-2 في الأسماك، على عكس إنترلوكين-15 وإنترلوكين-15L، لا يعتمد على العرض "الخارجي" بواسطة سلسلة ألفا لمستقبله. وباعتباره سيتوكينًا حرًا، فإن إنترلوكين-2 في الثدييات، الذي تفرزه الخلايا التائية المنشطة، مهم لحلقة التغذية الراجعة السلبية من خلال تحفيز الخلايا التائية التنظيمية، وهي الخلايا التي تتميز بأعلى تعبير تأسيسي لمستقبل IL-2Rα (المعروف أيضًا باسم CD25). [ 20 ] [ 21 ] إلى جانب حلقة التغذية الراجعة السلبية هذه ، يشارك إنترلوكين-2 في الثدييات أيضًا في حلقة تغذية راجعة إيجابية لأن الخلايا التائية المنشطة تعزز تعبيرها عن مستقبل IL-2Rα. [ 20 ] [ 21 ] كما هو الحال في الثدييات، يحفز إنترلوكين-2 في الأسماك تكاثر الخلايا التائية [ 22 ] ويبدو أنه يحفز الخلايا التائية التنظيمية بشكل تفضيلي. [ 23 ] يحفز إنترلوكين-2 في الأسماك التعبير عن السيتوكينات الخاصة بكل من المناعة من النوع الأول (Th1) والمناعة من النوع الثاني (Th2). [ 15 ] [ 24 ]

كما تبين في بعض الدراسات التي أجريت على إنترلوكين-2 لدى الثدييات، [ 25 ] تشير البيانات إلى أن إنترلوكين-2 لدى الأسماك يمكن أن يشكل ثنائيات متجانسة، وأن هذه خاصية قديمة لعائلة السيتوكينات IL-2/15/15L. [ 15 ]

لم يتم الإبلاغ عن وجود نظائر لـ IL-2 في الأسماك عديمة الفك (الهاجفيش واللامبري) أو اللافقاريات.

دورها في المرض

على الرغم من أن أسباب الحكة غير مفهومة بشكل جيد، إلا أن بعض الأدلة تشير إلى أن IL-2 له دور في حكة الصدفية . [ 26 ]

الاستخدام الطبي

النظائر الصيدلانية

ألدسليوكين هو شكل من أشكال الإنترلوكين-2 المُعاد تركيبه. يُصنّع باستخدام تقنية الحمض النووي المُعاد تركيبه ، ويُسوّق كعلاج بروتيني تحت اسم برولوكين. وقد حصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) مع تحذير شديد اللهجة، كما تمت الموافقة عليه في العديد من الدول الأوروبية لعلاج أنواع من السرطان ( مثل سرطان الجلد وسرطان الخلايا الكلوية ) بجرعات كبيرة متقطعة، ويُستخدم على نطاق واسع بجرعات مستمرة. [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]

إنتركينج هو إنترلوكين-2 معاد تركيبه مع سيرين في البقايا 125، ويتم بيعه بواسطة شركة شنتشن نبتونوس. [ 30 ]

نيولوكين 2/15 هو مُحاكي مُصمم حاسوبياً للإنترلوكين-2، وقد صُمم لتجنب الآثار الجانبية الشائعة. [ 31 ] ومع ذلك، فقد توقفت التجارب السريرية على هذا المُرشح. [ 32 ]

الجرعة

تُستخدم جرعات مختلفة من إنترلوكين-2 في الولايات المتحدة وحول العالم. وغالبًا ما يكون مدى فعالية هذه الجرعات وآثارها الجانبية موضع خلاف.

كان الاهتمام التجاري بالعلاج الموضعي باستخدام إنترلوكين-2 منخفضًا للغاية. نظرًا لاستخدام جرعة منخفضة جدًا من إنترلوكين-2، فإن تكلفة علاج المريض تبلغ حوالي 500 دولار أمريكي من القيمة التجارية لإنترلوكين-2 الحاصل على براءة اختراع. وبالتالي، فإن العائد التجاري على الاستثمار منخفض جدًا بحيث لا يحفز إجراء دراسات سريرية إضافية لتسجيل العلاج الموضعي داخل الورم باستخدام إنترلوكين-2.

الولايات المتحدة

في الولايات المتحدة، يُستخدم عادةً خيار الجرعة الأعلى، ويتأثر ذلك بنوع السرطان، والاستجابة للعلاج، والحالة الصحية العامة للمريض. يتلقى المرضى العلاج عادةً لمدة خمسة أيام متتالية، ثلاث مرات يوميًا، لمدة خمس عشرة دقيقة. تساعد الأيام العشرة التالية تقريبًا المريض على التعافي بين جلسات العلاج. يُعطى الإنترلوكين-2 عن طريق الوريد للمرضى المقيمين في المستشفى لتمكين المراقبة الدقيقة للآثار الجانبية. [ 33 ]

يتضمن نظام الجرعات المنخفضة حقن الإنترلوكين-2 تحت الجلد، وعادةً ما يتم ذلك في العيادات الخارجية. ويمكن بدلاً من ذلك إعطاؤه للمرضى المقيمين في المستشفى على مدى 1-3 أيام، على غرار العلاج الكيميائي ، وغالباً ما يتضمنه . [ 33 ]

يُستخدم الإنترلوكين-2 الموضعي بشكل شائع لعلاج النقائل الورمية الميلانينية الموضعية، وله معدل استجابة كاملة مرتفع. [ 34 ]

تطبيق محلي

في الدراسات قبل السريرية والسريرية المبكرة، ثبت أن التطبيق الموضعي للإنترلوكين-2 في الورم أكثر فعالية سريرياً في علاج السرطان من العلاج الجهازي بالإنترلوكين-2، وذلك عبر نطاق واسع من الجرعات، دون آثار جانبية خطيرة. [ 35 ]

تكون الأوعية الدموية الورمية أكثر عرضةً لتأثيرات الإنترلوكين-2 من الأوعية الدموية الطبيعية. عند حقنه داخل الورم، أي عند تطبيقه موضعياً، تحدث عملية مشابهة ميكانيكياً لمتلازمة تسرب الأوعية الدموية، في نسيج الورم فقط. ويؤدي تعطيل تدفق الدم داخل الورم إلى تدمير نسيج الورم بشكل فعال. [ 36 ]

في التطبيق الموضعي، تكون الجرعة الجهازية من إنترلوكين-2 منخفضة جدًا بحيث لا تُسبب آثارًا جانبية، إذ أن الجرعة الإجمالية أقل بنحو 100 إلى 1000 ضعف. وقد أظهرت الدراسات السريرية أن الحقن المؤلمة في موضع الإشعاع هي أهم الآثار الجانبية التي أبلغ عنها المرضى. في حالة تشعيع سرطان البلعوم الأنفي، ارتفع معدل البقاء على قيد الحياة خاليًا من المرض لمدة خمس سنوات من 8% إلى 63% بفضل العلاج الموضعي بإنترلوكين-2 [ 37 ] .

سمية

يتميز الإنترلوكين-2 الجهازي بنطاق علاجي ضيق ، وعادةً ما تحدد جرعة الإنترلوكين-2 شدة الآثار الجانبية. [ 38 ] أما في حالة الاستخدام الموضعي للإنترلوكين-2، فيمتد النطاق العلاجي على نطاق واسع. [ 35 ]

بعض الآثار الجانبية الشائعة: [ 33 ]

قد تُلاحظ أحيانًا آثار جانبية أكثر خطورة، مثل صعوبة التنفس ، والتهابات حادة ، ونوبات صرع ، وردود فعل تحسسية ، ومشاكل في القلب ، وفشل كلوي ، أو مجموعة متنوعة من المضاعفات الأخرى المحتملة. [ 33 ] يُعدّ متلازمة تسرب الأوعية الدموية (VLS، وتُسمى أيضًا متلازمة تسرب الشعيرات الدموية ) أكثر الآثار الجانبية شيوعًا لعلاج جرعات عالية من إنترلوكين-2 . وتحدث هذه المتلازمة نتيجةً لتعبير خلايا بطانة الأوعية الدموية الرئوية عن مستقبلات إنترلوكين-2 عالية الألفة. وتؤدي هذه الخلايا، نتيجةً لارتباط إنترلوكين-2، إلى زيادة نفاذية الأوعية الدموية. وبالتالي، يتسرب السائل من الأوعية الدموية إلى الأعضاء، وخاصةً الرئتين، مما يؤدي إلى وذمة رئوية أو دماغية تُهدد الحياة. [ 39 ]

من عيوب العلاج المناعي للسرطان باستخدام إنترلوكين-2 قصر عمره النصفي في الدورة الدموية وقدرته على زيادة عدد الخلايا التائية التنظيمية بشكل أساسي عند الجرعات العالية. [ 6 ] [ 5 ]

يُعدّ حقن الإنترلوكين-2 داخل الآفة لعلاج النقائل السرطانية لسرطان الجلد الميلانيني المنتشر في الأنسجة المجاورة إجراءً جيد التحمل بشكل عام. [ 34 ] وينطبق هذا الأمر أيضاً على حقن الإنترلوكين-2 داخل الآفة في أنواع أخرى من السرطان، مثل سرطان البلعوم الأنفي. [ 37 ]

مشتق صيدلاني

تُسوّق شركة إيساي دواءً يُسمى دينيلوكين ديفيتوكس (الاسم التجاري: أونتاك)، وهو بروتين مُعاد التركيب مُدمج من ربيطة إنترلوكين-2 البشري وسمّ الخناق . [ 40 ] يرتبط هذا الدواء بمستقبلات إنترلوكين-2 ويُدخل سمّ الخناق إلى الخلايا التي تُعبّر عن هذه المستقبلات، مما يؤدي إلى موتها. في بعض أنواع اللوكيميا والأورام اللمفاوية، تُعبّر الخلايا الخبيثة عن مستقبل إنترلوكين-2، لذا يُمكن لدينيلوكين ديفيتوكس قتلها. في عام 1999، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على أونتاك لعلاج سرطان الغدد اللمفاوية التائية الجلدية (CTCL). [ 41 ]

البحوث ما قبل السريرية

لا يتبع الإنترلوكين-2 منحنى الاستجابة للجرعة التقليدي للعلاجات الكيميائية. ويُظهر النشاط المناعي للجرعات العالية والمنخفضة من الإنترلوكين-2 تباينًا واضحًا. قد يرتبط هذا باختلاف توزيع مستقبلات الإنترلوكين-2 (CD25، CD122، CD132) على مجموعات الخلايا المختلفة، مما يؤدي إلى تنشيط خلايا مختلفة بواسطة الجرعات العالية والمنخفضة من الإنترلوكين-2. وبشكل عام، تُعد الجرعات العالية مثبطة للمناعة، بينما تُحفز الجرعات المنخفضة المناعة من النوع الأول. [ 42 ] وقد أُفيد بأن الجرعات المنخفضة من الإنترلوكين-2 تُقلل من الإصابة بالتهاب الكبد الوبائي سي وبي. [ 43 ]

استُخدم الإنترلوكين-2 في التجارب السريرية لعلاج العدوى الفيروسية المزمنة وكعامل مُعزز (مُساعد) للقاحات. وقد وُجد أن استخدام جرعات كبيرة من الإنترلوكين-2 كل 6-8 أسابيع في علاج فيروس نقص المناعة البشرية ، على غرار استخدامه في علاج السرطان، غير فعال في منع تطور المرض إلى تشخيص الإيدز في تجربتين سريريتين كبيرتين نُشرتا عام 2009. [ 44 ]

في الآونة الأخيرة، أظهرت جرعات منخفضة من إنترلوكين-2 نجاحًا مبكرًا في تعديل الجهاز المناعي في أمراض مثل داء السكري من النوع الأول والتهاب الأوعية الدموية. [ 45 ] كما توجد دراسات واعدة تبحث في استخدام جرعات منخفضة من إنترلوكين-2 في علاج أمراض القلب الإقفارية. [ 46 ]

المجمعات المناعية IL-2/anti-IL-2 mAb (IL-2 ic)

لا يستطيع الإنترلوكين-2 (IL-2) أداء دوره كعامل علاجي مناعي واعد بسبب عيوبه الكبيرة المذكورة أعلاه. يمكن التغلب على بعض هذه المشكلات باستخدام معقدات الإنترلوكين-2 المناعية (IL-2 ic). تتكون هذه المعقدات من الإنترلوكين-2 وبعض الأجسام المضادة وحيدة النسيلة الخاصة به ، ويمكنها تعزيز النشاط البيولوجي للإنترلوكين-2 في الجسم الحي . ويعود السبب الرئيسي لهذه الظاهرة في الجسم الحي إلى إطالة عمر النصف للسيتوكين في الدورة الدموية. وبحسب نوع الجسم المضاد وحيد النسيلة للإنترلوكين-2، يمكن لمعقدات الإنترلوكين-2 المناعية أن تحفز بشكل انتقائي إما الخلايا ذات التعبير العالي عن CD25 (معقدات IL-2/JES6-1)، أو الخلايا ذات التعبير العالي عن CD122 (معقدات IL-2/S4B6). تتميز معقدات IL-2/S4B6 المناعية بنشاط تحفيزي عالٍ للخلايا القاتلة الطبيعية (NK) وخلايا الذاكرة التائية CD8 +، وبالتالي يمكنها أن تحل محل الإنترلوكين-2 التقليدي في العلاج المناعي للسرطان . من ناحية أخرى، يحفز IL-2/JES6-1 الخلايا التائية التنظيمية بشكل انتقائي للغاية ، وقد يكون مفيدًا في عمليات الزرع وعلاج أمراض المناعة الذاتية . [ 47 ] [ 6 ]

تاريخ

بحسب أحد كتب علم المناعة: "يُعدّ الإنترلوكين-2 (IL-2) ذا أهمية تاريخية خاصة، فهو أول سيتوكين من النوع الأول يُستنسخ، وأول سيتوكين من النوع الأول يُستنسخ مُكوّن مُستقبله، وكان أول سيتوكين قصير السلسلة من النوع الأول تُحدّد بنية مُستقبله. وقد استُخلصت العديد من المبادئ العامة من دراسات هذا السيتوكين، بما في ذلك كونه أول سيتوكين يُثبت أنه يعمل بطريقة تُشبه عوامل النمو من خلال مُستقبلات مُحدّدة عالية الألفة، على غرار عوامل النمو التي يدرسها أخصائيو الغدد الصماء والكيمياء الحيوية". [ 48 ] : 712

في منتصف ستينيات القرن العشرين، أشارت الدراسات إلى وجود "أنشطة" في الوسط المُستخلص من الكريات البيضاء تُحفز تكاثر الخلايا اللمفاوية . [ 49 ] : 16 وفي منتصف سبعينيات القرن العشرين، اكتُشف أن الخلايا التائية يُمكن أن تتكاثر بشكل انتقائي عند زراعة خلايا نخاع العظم البشري الطبيعية في وسط مُستخلص من الخلايا اللمفاوية البشرية الطبيعية المُحفزة بواسطة الفيتوهيماغلوتينين . [ 48 ] : 712 وقد عُزل العامل الرئيسي من خلايا الفئران المزروعة عام 1979 ومن الخلايا البشرية المزروعة عام 1980. [ 50 ] وتم استنساخ جين الإنترلوكين-2 البشري عام 1982 بعد منافسة شديدة. [ 51 ] : 76

شهدت ثمانينيات وتسعينيات القرن الماضي نشاطًا تجاريًا مكثفًا لطرح دواء IL-2 في السوق. وبحلول عام 1983، طورت شركة سيتوس نسخةً مُعاد تجميعها من IL-2 (ألدسليوكين، الذي سُمي لاحقًا برولوكين)، حيث أُزيل الألانين من طرفه الأميني واستُبدل الحمض الأميني رقم 125 بالسيرين. [ 51 ] : 76-77 [ 52 ] : 201 [ 53 ] ثم دخلت شركة أمجن المجال لاحقًا ببروتينها المُعاد تجميعه والمُعدّل، وسرعان ما دخلت سيتوس وأمجن في منافسة علمية وقضائية؛ فازت سيتوس في المعارك القانونية وأجبرت أمجن على الخروج من السوق. [ 51 ] : 151 وبحلول عام 1990، حصلت سيتوس على موافقة على ألدسليوكين في تسع دول أوروبية، ولكن في ذلك العام، رفضت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) طلب سيتوس لتسويق IL-2. [ 29 ] أدى الفشل إلى انهيار شركة سيتوس، وفي عام 1991 بيعت الشركة إلى شركة كايرون . [ 54 ] [ 55 ] واصلت كايرون تطوير إنترلوكين-2، الذي تمت الموافقة عليه أخيرًا من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية باسم برولوكين لعلاج سرطان الكلى النقيلي في عام 1992. [ 56 ]

بحلول عام 1993، كان ألدسليوكين هو الشكل الوحيد المعتمد من إنترلوكين-2، لكن شركة روش كانت تعمل أيضًا على تطوير إنترلوكين-2 مُعدّل ومُعاد التركيب خاص بها يُسمى تيسيليوكين، مع إضافة ميثيونين في الطرف الأميني، بينما كانت شركة جلاكسو تُطوّر شكلاً آخر يُسمى بيوليوكين، مع إضافة ميثيونين في الطرف الأميني واستبدال الحمض الأميني رقم 125 بالألانين. وقد أُجريت عشرات التجارب السريرية على إنترلوكين-2 المُعاد تركيبه أو المُنقّى، سواءً بمفرده أو بالاشتراك مع أدوية أخرى، أو باستخدام العلاجات الخلوية، حيث تُؤخذ الخلايا من المرضى، وتُنشّط باستخدام إنترلوكين-2، ثم يُعاد حقنها. [ 53 ] [ 57 ] استحوذت نوفارتس على شركة كايرون في عام 2006 [ 58 ] ورخصت أعمال ألدسليوكين الأمريكية لشركة بروميثيوس لابوراتوريز في عام 2010 [ 59 ] قبل أن تستحوذ كلينجين لاحقًا على الحقوق العالمية لبرولوكين في عامي 2018 و 2019.

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000109471 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000027720 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. 1 2 3 4 5 لياو و، لين جيه إكس، ليونارد دبليو جيه (أكتوبر 2011). "السيتوكينات من عائلة IL-2: رؤى جديدة حول الأدوار المعقدة لـ IL-2 كمنظم واسع النطاق لتكوين الخلايا التائية المساعدة" . الرأي الحالي في علم المناعة . 23 (5): 598-604 . doi : 10.1016/j.coi.2011.08.003 . PMC 3405730. PMID 21889323 .  
  6. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ أريناس-راميريز ن، وويتشاك ج، بويمان أ (ديسمبر ٢٠١٥). "إنترلوكين-٢: البيولوجيا والتصميم والتطبيق" ( ملف PDF) . اتجاهات في علم المناعة . ٣٦ (١٢): ٧٦٣-٧٧٧ . doi : 10.1016/j.it.2015.10.003 . PMID 26572555. S2CID 3621867 .  
  7. وانغ إكس ، ريكرت إم، غارسيا كيه سي (نوفمبر 2005). "بنية المركب الرباعي للإنترلوكين-2 مع مستقبلاته ألفا وبيتا وجاما". مجلة ساينس . 310 (5751): 1159-1163 . Bibcode : 2005Sci...310.1159W . doi : 10.1126/science.1117893 . PMID 16293754. S2CID 85394260 .  
  8. ↑ غافن إس إل، ليو كيه دي (نوفمبر 2004). "نظرة عامة على وظيفة إنترلوكين-2 وإنتاجه وتطبيقاته السريرية". سيتوكين . 28 (3): 109-23 . doi : 10.1016/j.cyto.2004.06.010 . PMID 15473953 . 
  9. ↑ فريدمان، إم سي، ميغون، تي إس، راسل، إس إم، ليونارد، دبليو جيه (مارس 1996). "ترتبط تيروزينات سلسلة بيتا المختلفة لمستقبل الإنترلوكين 2 بمسارين إشاريين على الأقل، وتتوسط بشكل تآزري في تكاثر الخلايا المحفز بالإنترلوكين 2" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 93 (5): 2077-2082 . Bibcode : 1996PNAS...93.2077F . doi : 10.1073 / pnas.93.5.2077 . PMC 39912. PMID 8700888 .  
  10. ↑ لياو و، لين جيه إكس، ليونارد دبليو جيه (يناير 2013). "إنترلوكين-2 عند مفترق طرق الاستجابات الفعالة، والتسامح المناعي، والعلاج المناعي" . المناعة . 38 ( 1): 13-25 . doi : 10.1016/j.immuni.2013.01.004 . PMC 3610532. PMID 23352221 .  
  11. 1 2 سبولسكي ر، لي ب، ليونارد دبليو جيه (2018). "بيولوجيا وتنظيم إنترلوكين-2: من الآليات الجزيئية إلى العلاج البشري". مجلة نيتشر ريفيوز إيمونولوجي . 18 (10): 648-659 . doi : 10.1038/s41577-018-0046-y . PMID 30089912. S2CID 51939991 .  
  12. ↑ مالك تي آر، كاسترو آي (أغسطس 2010). " إشارات مستقبل الإنترلوكين-2: عند نقطة التقاء التحمل والمناعة" . المناعة . 33 (2): 153-165 . doi : 10.1016/j.immuni.2010.08.004 . PMC 2946796. PMID 20732639 .  
  13. ↑ بيرد إس، زو جيه، كونو تي، ساكاي إم، ديجكسترا جيه إم، سيكومبس سي (مارس 2005). "توصيف وتحليل التعبير عن نظائر الإنترلوكين 2 (IL-2) وIL-21 في سمكة الفوجو اليابانية، Fugu rubripes، بعد اكتشافها عن طريق التماثل الجيني". علم المناعة الوراثية . 56 (12): 909-923 . doi : 10.1007/s00251-004-0741-7 . PMID 15592926. S2CID 6739341 .  
  14. ↑ ديجكسترا، ج. م. (فبراير 2021). "طريقة لمحاذاة تسلسلات البروتينات المتشابهة التي تتشارك في تشابه ضئيل للغاية؛ إنترلوكين 2 في أسماك القرش كمثال". علم المناعة الوراثية . 73 (1): 35-51 . doi : 10.1007/s00251-020-01191-5 . PMID 33512550. S2CID 231770873 .  
  15. 1 2 3 4 ياماغوتشي تي، تشانغ سي جيه، كارغر إيه، كيلر إم، بفاف إف، وانغكاهارت إي، وآخرون . (29-10-2020). "السيتوكين القديم الشبيه بالإنترلوكين 15 (IL-15L) يحفز استجابة مناعية من النوع الثاني" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 11 549319. doi : 10.3389/fimmu.2020.549319 . PMC 7658486. PMID 33193315 .   
  16. ↑ فانغ و، شاو جيه زد، شيانغ إل إكس (يوليو 2007). "الاستنساخ الجزيئي وتوصيف جين مستقبلات الإنترلوكين-15 ألفا في سمك السلمون المرقط (Oncorhynchus mykiss)". علم مناعة الأسماك والمحار . 23 (1): 119-127 . Bibcode : 2007FSI....23..119F . doi : 10.1016/j.fsi.2006.09.011 . PMID 17101279 . 
  17. ↑ أندرسون دي إم، كوماكي إس، أهديه إم، بيرتليس جيه، توميتسكو إم، لوميس إيه، وآخرون . (ديسمبر 1995). "التوصيف الوظيفي لسلسلة ألفا لمستقبل الإنترلوكين-15 البشري والارتباط الوثيق بين جيني IL15RA وIL2RA" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 270 (50): 29862-29869 . doi : 10.1074/jbc.270.50.29862 . PMID 8530383 .  
  18. 1 2 ديجكسترا جيه إم، تاكيزاوا إف، فيشر يو، فريدريش إم، سوتو-لامبي في، ليفيف سي، وآخرون . (فبراير 2014). "تحديد جين لسيتوكين قديم، شبيه بالإنترلوكين 15، في الثدييات؛ تطور الإنترلوكين 2 والإنترلوكين 15 بالتزامن مع هذا العضو الثالث من العائلة، وجميعها تشترك في أنماط ارتباط لمستقبل IL-15Rα" . علم المناعة الوراثية . 66 (2): 93-103 . doi : 10.1007/s00251-013-0747-0 . PMC 3894449. PMID 24276591 .   
  19. ↑ وانغ جيه، وانغ دبليو، شو جيه، جيا زد، ليو كيو، تشو إكس، وآخرون . (فبراير 2021). "رؤى هيكلية حول التطور المشترك للإنترلوكين-2 ومستقبله الخاص في الأسماك". علم المناعة التنموي والمقارن . 115 103895. doi : 10.1016/j.dci.2020.103895 . PMID 33065202. S2CID 223557924 .   
  20. 1 2 بوس دي، دي لا روزا إم، هوبيجر ك، ثورلي ك، فلوسدورف إم، شيفولد إيه، وآخرون . (فبراير 2010). "حلقات التغذية الراجعة المتنافسة تُشكّل إشارات إنترلوكين-2 بين الخلايا اللمفاوية التائية المساعدة والمنظمة في البيئات الخلوية الدقيقة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 107 (7): 3058-3063 . Bibcode : 2010PNAS..107.3058B . doi : 10.1073/pnas.0812851107 . PMC 2840293. PMID 20133667 .   
  21. 1 2 بويمان، أو.، وسبرنت، ج. (فبراير 2012). "دور الإنترلوكين-2 خلال استتباب وتنشيط الجهاز المناعي". مراجعات الطبيعة. علم المناعة . 12 (3): 180-190 . doi : 10.1038/nri3156 . PMID 22343569. S2CID 22680847 .  
  22. ↑ كوريبو-ميار، واي.، سيكومبس، سي. جيه.، زو، جيه. (يناير 2012). "التحفيز طويل الأمد لخلايا الكلى الأمامية لسمك السلمون المرقط باستخدام السيتوكينات MCSF وIL-2 وIL-6: ديناميكيات التعبير الجيني". علم مناعة الأسماك والمحار . 32 (1): 35-44 . Bibcode : 2012FSI....32...35C . doi : 10.1016/j.fsi.2011.10.016 . PMID 22051181 . 
  23. ↑ وين واي، فانغ دبليو، شيانغ إل إكس، بان آر إل، شاو جيه زد (أغسطس 2011). "تحديد الخلايا الشبيهة بالخلايا التائية التنظيمية في التتراودون: نظرة ثاقبة على أصل المجموعات الفرعية للخلايا التائية التنظيمية خلال التطور المبكر للفقاريات" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 68 (15): 2615-2626 . doi : 10.1007/s00018-010-0574-5 . PMC 11115099. PMID 21063894. S2CID 22936159 .   
  24. ↑ وانغ تي، هو واي، وانغكاهارت إي، ليو إف، وانغ إيه، زهران إي، وآخرون . (26 يوليو 2018). "إنترلوكين-2 (IL-2) منظم رئيسي لتعبير السيتوكينات من الخلايا التائية المساعدة 1 والخلايا التائية المساعدة 2 في الأسماك: توصيف وظيفي لنظيرين متباينين ​​من IL- 2 في السلمونيات" . مجلة فرونتيرز في علم المناعة . 9 1683. doi : 10.3389/fimmu.2018.01683 . PMC 6070626. PMID 30093902 .   
  25. ↑ فوكوشيما ك، هارا-كوجي س، إيديو هـ، ياماشيتا ك (أغسطس 2001). "موقع التعرف على الكربوهيدرات للإنترلوكين-2 وعلاقته بتكاثر الخلايا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (33): 31202-31208 . doi : 10.1074/jbc.M102789200 . PMID 11390392 . 
  26. ↑ رايش أ، سزيبيتوفسكي جيه سي (2007). " وسائط الحكة في الصدفية" . وسائط الالتهاب . 2007 : 1-6 . doi : 10.1155/2007/64727 . PMC 2221678. PMID 18288273 .  
  27. ↑ نوبل إس ، غوا كيه إل (مايو 1997). "ألدسليوكين (إنترلوكين-2 المؤتلف)". بيو دراغز . 7 (5): 394-422 . doi : 10.2165/00063030-199707050-00007 . PMID 18031103. S2CID 34226322 .  
  28. ↑ بهاتيا إس، تايكودي إس إس، طومسون جيه إيه (مايو 2009). "علاج سرطان الجلد النقيلي: نظرة عامة" . علم الأورام . 23 (6): 488-96 . PMC 2737459. PMID 19544689 .  
  29. 1 2 بولاك أ (31 يوليو 1990). "إدارة الغذاء والدواء تمنع دواء سيتوس" نيويورك تايمز .يشير هذا المصدر إلى الموافقة في 9 دول أوروبية.
  30. ↑ "شركة شنتشن نبتونوس الدولية" . بلومبيرغ بيزنس ويك . 3 مارس 2014. مؤرشف من الأصل في 27 فبراير 2011.
  31. ↑ سيلفا دا، يو إس، أولج يو واي، سبانجلر جي بي، جود كم، لاباو ألميدا سي، وآخرون . (يناير 2019). "تصميم جديد لتقليدات قوية وانتقائية لـ IL-2 و IL-15" . طبيعة . 565 (7738): 186– 191. بيب كود : 2019Natur.565..186S . دوى : 10.1038/s41586-018-0830-7 . بمك 6521699 . بميد 30626941 .   
  32. ↑ سكوت ر (15 نوفمبر 2022). "شركة نيولوكين تتخلى عن علاجها البروتيني الجديد، وتُقلّص عدد موظفيها - تحديث" . بيوسبيس . تم الاطلاع عليه في 1 فبراير 2023 .
  33. ١ ٢ ٣ ٤ الجمعية الأمريكية للسرطان. إنترلوكين-٢ (ألدسليوكين). مؤرشف بتاريخ ١٢ فبراير ٢٠١٥ في أرشيف الإنترنت . تاريخ الوصول: ٧ نوفمبر ٢٠١٠.
  34. 1 2 شي في واي، تران كيه، باتيل إف، ليفينثال جيه، كونيا تي، فونغ إم إيه، وآخرون . (أكتوبر 2015). "معدل استجابة كاملة بنسبة 100% لدى مرضى سرطان الجلد النقيلي المعالجين بحقن الإنترلوكين-2 داخل الآفة، والإيميكويمود، والعلاج المركب بالريتينويد الموضعي: نتائج سلسلة حالات" . مجلة الأكاديمية الأمريكية للأمراض الجلدية . 73 (4): 645-54 . doi : 10.1016/j.jaad.2015.06.060 . PMID 26259990 .  
  35. 1 2 دين أوتر دبليو، جاكوبس جيه جيه، باترمان جيه جيه، هورديك جي جيه، كراستيف زد، مويسيفا إي في، وآخرون . (يوليو 2008). "العلاج الموضعي للسرطان باستخدام إنترلوكين-2 الحر" . علم المناعة السرطانية، العلاج المناعي . 57 (7): 931-950 . doi : 10.1007/s00262-008-0455-z . PMC 2335290. PMID 18256831 .   
  36. ↑ جاكوبس جيه جيه، سباريندام دي، دين أوتر دبليو (يوليو 2005). "العلاج الموضعي بالإنترلوكين 2 يكون أكثر فعالية ضد السرطان عند حقنه داخل الورم" . علم المناعة السرطانية، العلاج المناعي . 57 (7): 931-950 . doi : 10.1007 / s00262-004-0627-4 . PMC 11033014. PMID 15685449. S2CID 41522233 .   
  37. 1 2 جاكوبس جيه جيه، هورديك جي جيه، يورغنليمك-شولز آي إم، تيرهارد سي إتش، كوتين جيه دبليو، باترمان جيه جيه، وآخرون . (أغسطس 2005). "علاج سرطان البلعوم الأنفي من المرحلة الثالثة والرابعة بالإشعاع الخارجي وجرعات موضعية منخفضة من إنترلوكين-2" . علم المناعة السرطانية والعلاج المناعي . 57 (8): 792-798 . doi : 10.1007/s00262-004-0627-4 . PMC 11033014. PMID 15685449. S2CID 41522233 .    
  38. ↑ شاكر، م. أ.، ويونس، ح. م. (يوليو 2009). "إنترلوكين-2: تقييم طرق الإعطاء وأنظمة التوصيل الحالية في علاج السرطان". مجلة العلوم الصيدلانية . 98 (7): 2268-2298 . Bibcode : 2009JPhmS..98.2268S . doi : 10.1002/jps.21596 . PMID 19009549 . 
  39. ↑ "تصحيح لـ Krieg et al.، تحسين العلاج المناعي باستخدام IL-2 عن طريق التحفيز الانتقائي لمستقبلات IL-2 على الخلايا اللمفاوية والخلايا البطانية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 109 (1): 345. 2011-12-28. doi : 10.1073/pnas.1119897109 . ISSN 0027-8424 . PMC 3252892 .  
  40. ↑ فيجيت دي بي، لامب إتش إم، جوا كيه إل (2000). "دينيلوكين ديفتيتوكس". المجلة الأمريكية للأمراض الجلدية السريرية . 1 (1): 67-72 ، مناقشة 73. doi : 10.2165/00128071-200001010-00008 . PMID 11702307. S2CID 195358361 .  
  41. ↑ "تغييرات في نشرة دواء أونتاك (دينيلوكين ديفتيتيوكس)" لتشمل وصفًا للأعراض الجانبية العينية . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. 11 مايو 2009. مؤرشف من الأصل في 25 نوفمبر 2011.
  42. ↑ توموفا ر، بوماكوف ج، جاكوبس ج ج، أدجاروف د، بوبوفا س، ألتانكوفا إ، وآخرون . (مايو-يونيو 2006). "تغيرات في مستوى السيتوكينات أثناء العلاج الموضعي بالإنترلوكين-2 لدى مرضى السرطان". أبحاث مضادات السرطان . 26 (3أ): 2037-47 . PMID 16827142 .  
  43. ↑ توموفا ر، أنتونوف ك، إيفانوفا أ، جاكوبس ج ج، كوتين ج و، دين أوتر و، وآخرون . (ديسمبر 2009). "العلاج بجرعات منخفضة من إنترلوكين-2 يقلل من الحمض النووي الريبي لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي والحمض النووي لفيروس التهاب الكبد الوبائي بي: تقرير حالة". أبحاث السرطان . 29 (12): 5241-4 . PMID 20044643 .  
  44. ↑ «العلاج المناعي باستخدام إنترلوكين-2 يفشل في إفادة المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية الذين يتناولون بالفعل مضادات الفيروسات القهقرية» . بيان صحفي . المعاهد الوطنية للصحة (NIH). 10 فبراير 2009. مؤرشف من الأصل في 17 يوليو 2015.
  45. ↑ هارتمان أ، بنسيمون ج، بايان سي أ، جاكيمينيه س، بورون أ، نيكولاس ن، وآخرون . (ديسمبر 2013). "جرعة منخفضة من إنترلوكين 2 لدى مرضى السكري من النوع الأول: تجربة سريرية عشوائية مزدوجة التعمية مضبوطة بالغفل من المرحلة 1/2". مجلة لانسيت للسكري والغدد الصماء . 1 (4): 295-305 . doi : 10.1016/S2213-8587(13)70113-X . PMID 24622415 .  
  46. ↑ رقم التجربة السريرية NCT03113773 لـ "جرعة منخفضة من إنترلوكين-2 في المرضى الذين يعانون من مرض القلب الإقفاري المستقر ومتلازمات الشريان التاجي الحادة (LILACS)" على موقع ClinicalTrials.gov
  47. ↑ بويمان أو، كوفار إم، روبنشتاين إم بي، سور سي دي، سبرنت جيه (مارس 2006). "التحفيز الانتقائي لمجموعات فرعية من الخلايا التائية باستخدام معقدات مناعية من الأجسام المضادة والسيتوكينات" . مجلة ساينس . 311 (5769): 1924-1927 . Bibcode : 2006Sci...311.1924B . doi : 10.1126/science.1122927 . PMID 16484453. S2CID 42880544 .  
  48. 1 2 بول، دبليو إي (2008). علم المناعة الأساسي ( الطبعة السادسة). فيلادلفيا: وولترز كلوير/ليبنكوت ويليامز وويلكنز. ISBN  978-0-7817-6519-0.
  49. ↑ تشافيز إيه آر، بوتشر دبليو، باس بي إتش، ليانغ إكس، أبلمان إل جيه، مارانشي جيه كيه، وآخرون . (ديسمبر 2009). "الإعطاء الدوائي للإنترلوكين-2". حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم . 1182 (1): 14-27 . Bibcode : 2009NYASA1182...14C . doi : 10.1111/ j.1749-6632.2009.05160.x . PMID 20074271. S2CID 1100312 .   
  50. ↑ ويلت ك، وانغ سي واي، ميرتيلسمان ر، فينوتا س، فيلدمان إس بي، مور إم إيه (أغسطس 1982). " تنقية الإنترلوكين 2 البشري حتى التجانس الظاهري وعدم تجانسه الجزيئي" . مجلة الطب التجريبي . 156 (2): 454-464 . doi : 10.1084/jem.156.2.454 . PMC 2186775. PMID 6980256 .  
  51. 1 2 3 رابينو، ب. (1997). صنع تفاعل البوليميراز المتسلسل: قصة التكنولوجيا الحيوية ( طبعة غلاف ورقي). شيكاغو، إلينوي، الولايات المتحدة الأمريكية: مطبعة جامعة شيكاغو. ISBN  978-0-226-70147-9.
  52. ↑ ألميدا، هـ. (أبريل-يونيو 2011). "الأدوية المُستخلصة بتقنية التكنولوجيا الحيوية" (ملف PDF) . المجلة البرازيلية للعلوم الصيدلانية . 47 (2): 199-207 . doi : 10.1590/s1984-82502011000200002 .
  53. 1 2 ويتينغتون ر، فولز د (سبتمبر 1993). "إنترلوكين-2. مراجعة لخصائصه الدوائية واستخدامه العلاجي لدى مرضى السرطان". الأدوية . 46 ( 3): 446-514 . doi : 10.2165/00003495-199346030-00009 . PMID 7693434. S2CID 209143485 .  
  54. ↑ بولاك أ (23 يوليو 1991). "شركتان رائدتان في مجال التكنولوجيا الحيوية تندمجان" . نيويورك تايمز .
  55. ↑ ليرمان إس (20 يناير 1992). "سيتوس: مسار تصادمي مع الفشل" . مجلة ساينتست .
  56. ↑ داتشر جيه بي (نوفمبر 2002). "الوضع الحالي لعلاج الإنترلوكين-2 لسرطان الخلايا الكلوية النقيلي والورم الميلانيني النقيلي". علم الأورام . 16 (11 ملحق 13): 4-10 . PMID 12469934 . 
  57. ↑ "D02749 (Teceleukin)" . دواء KEGG .
  58. ↑ «مساهمو شركة شيرون يوافقون على صفقة نوفارتس» . SWI swissinfo.ch . ١٩ أبريل ٢٠٠٦.
  59. ↑ «شركة نوفارتس تبيع حقوق برولوكين في الولايات المتحدة الأمريكية لشركة بروميثيوس؛ وتحصل على ترخيص لقاح من شركة IIG؛ وتقر بالذنب في قضية تريليبتال» . فارما ليتر . 27 يناير 2010.