WNT4

يُشارك WNT4 في العديد من جوانب الحمل كهدف نهائي لـ BMP2 . فعلى سبيل المثال، يُنظم تكاثر خلايا اللحمة الرحمية وبقائها وتمايزها. ^{[ 7 ]} هذه العمليات ضرورية لنمو الجنين. يؤدي استئصال هذا الجين في إناث الفئران إلى انخفاض الخصوبة، مع وجود عيوب في انغراس البويضة وتكوّن الغشاء الساقط . فعلى سبيل المثال، هناك انخفاض في الاستجابة لإشارات البروجسترون . علاوة على ذلك، يتميز تمايز الرحم بعد الولادة بانخفاض عدد الغدد وتعدد طبقات الظهارة اللمعية. ^{[ 7 ]}

يُعدّ WNT4 ضروريًا لتكوين الكلى، إذ يُنظّم تحفيز تكوين الأنابيب الكلوية والتحوّل من النسيج المتوسطي إلى النسيج الطلائي في منطقة القشرة. كما يؤثر على مصير النسيج الضام النخاعي أثناء النمو. وبدونه، ينخفض ​​مستوى الأكتين ألفا للعضلات الملساء بشكل ملحوظ، مما يُسبب نقصًا في الخلايا المحيطة بالأوعية الدموية، وبالتالي خللًا في النضج. من المحتمل أن يعمل WNT4 عن طريق تنشيط BMP4 ، وهو عامل تمايز معروف للعضلات الملساء. ^{[ 19 ]}

يساهم WNT4 في تكوين الوصلة العصبية العضلية في الفقاريات. يكون التعبير عنه مرتفعًا أثناء تكوين أولى نقاط الاتصال المشبكية ، ثم ينخفض ​​لاحقًا. ^{[ 20 ]} علاوة على ذلك، يؤدي فقدان وظيفته إلى انخفاض بنسبة 35% في عدد مستقبلات الأستيل كولين . في المقابل، يؤدي فرط التعبير عنه إلى زيادة عددها. تُغير هذه الأحداث تركيبة أنواع الألياف مع إنتاج المزيد من الألياف البطيئة. أخيرًا، يُعد MuSK مستقبل WNT4، ويتم تنشيطه عبر فسفرة التيروزين . يحتوي على نطاق CRD مشابه لمستقبلات Frizzled . ^{[ 20 ]}

يرتبط بروتين WNT4 أيضًا بتكوين الرئتين، وله دور في تكوين الجهاز التنفسي . عند تعطيل جين WNT4، تحدث العديد من المشاكل في نمو الرئتين. فقد ثبت أنه عند تعطيل هذا الجين، يقل حجم براعم الرئة المتكونة، ويقل تكاثرها بشكل كبير، مما يؤدي إلى نمو غير مكتمل أو غير مكتمل للرئتين. كما يُسبب ذلك تشوهات في القصبة الهوائية لأنه يؤثر على تكوين حلقة الغضروف القصبي. وأخيرًا، يؤثر غياب WNT4 أيضًا على التعبير عن جينات أخرى تعمل في نمو الرئتين، مثل Sox9 و FGF9 . ^{[ 21 ]}

من المعروف أن العديد من الطفرات تُسبب فقدان وظيفة جين WNT4. أحد الأمثلة على ذلك هو تحول غير متجانس من C إلى T في الإكسون 2. ^{[ 22 ]} يؤدي هذا إلى استبدال الأرجينين بالسيستين في الموقع 83 من الحمض الأميني، وهو موقع محفوظ. يُؤدي تكوين روابط كبريتيد غير طبيعية إلى تكوين بروتين مطوي بشكل خاطئ، مما ينتج عنه فقدان الوظيفة. في البشر ذوي النمط الكروموسومي XX، لا يستطيع WNT4 تثبيت β-catenin . ^{[ 22 ]} علاوة على ذلك، لا يتم تثبيط الإنزيمات المُنتجة للستيرويدات مثل CYP17A1 و HSD3B2 ، مما يؤدي إلى زيادة إنتاج التستوستيرون . إلى جانب هذا الفائض من الأندروجين، لا يمتلك المرضى رحمًا. مع ذلك، لا تُلاحظ تشوهات مولرية أخرى. لذلك، يختلف هذا الاضطراب عن متلازمة ماير-روكيتانسكي-كوستر-هاوزر الكلاسيكية . ^{[ 22 ]}

يؤدي خلل في تخليق بروتين WNT4 لدى البشر ذوي النمط الكروموسومي XX إلى متلازمة سيركال . الطفرة الجينية هي تحول متماثل الزيجوت من C إلى T في الموضع 341 من الحمض النووي المكمل (cDNA). ^{[ 16 ]} يتسبب هذا في استبدال حمض أميني من الألانين إلى الفالين في الموضع 114، وهو موضع محفوظ للغاية في جميع الكائنات الحية، بما في ذلك سمك الزيبرا وذبابة الفاكهة . والنتيجة هي فقدان الوظيفة، مما يؤثر على استقرار الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA). وفي النهاية، يؤدي ذلك إلى تحول الجنس من أنثى إلى ذكر. ^{[ 16 ]}

ثبت تورط WNT4 بشكل واضح في النسخة غير النمطية من متلازمة ماير-روكيتانسكي-كوستر-هاوزر التي تُصيب الأفراد ذوي النمط الكروموسومي XX. تُسبب طفرة جينية استبدال حمض الليوسين بحمض البرولين في الموقع 12 من الأحماض الأمينية. ^{[ 23 ]} يؤدي هذا الاستبدال إلى انخفاض مستويات β-كاتينين داخل النواة. بالإضافة إلى ذلك، يُزيل تثبيط الإنزيمات المُصنِّعة للستيرويدات، مثل 3β-هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز و17α-هيدروكسيلاز. عادةً ما تُعاني المريضات من نقص تنسج الرحم ، والذي يرتبط بأعراض بيولوجية لزيادة الأندروجين. علاوة على ذلك، غالباً ما تُلاحظ تشوهات في قنوات مولر. ^{[ 23 ]}