XRCC1

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

بروتين إصلاح الحمض النووي XRCC1 ، المعروف أيضًا باسم بروتين إصلاح الحمض النووي المكمل للأشعة السينية 1 ، هو بروتين يُشفّر في البشر بواسطة جين XRCC1 . يشارك XRCC1 في إصلاح الحمض النووي ، حيث يرتبط بإنزيم ربط الحمض النووي III.

وظيفة

يُشارك بروتين XRCC1 في إصلاح كسور الحمض النووي أحادي السلسلة بكفاءة، والتي تتشكل نتيجة التعرض للإشعاع المؤين وعوامل الألكلة. يتفاعل هذا البروتين مع إنزيم ربط الحمض النووي III، وبوليميراز بيتا، وبوليميراز بولي (أدينوزين ثنائي الفوسفات-ريبوز) للمشاركة في مسار إصلاح استئصال القاعدة . وقد يلعب دورًا في معالجة الحمض النووي أثناء الانقسام الاختزالي، أي أثناء تحفيز الانقسام الاختزالي وإعادة التركيب في الخلايا الجنسية. يرتبط تعدد أشكال الميكروساتلايت النادر في هذا الجين بالسرطان لدى المرضى ذوي الحساسية الإشعاعية المتفاوتة. [ 5 ]

لا يمتلك بروتين XRCC1 نشاطًا إنزيميًا، ولكنه يعمل كبروتين داعم يتفاعل مع العديد من إنزيمات الإصلاح. يسمح هذا البروتين الداعم لهذه الإنزيمات بتنفيذ خطواتها الإنزيمية في إصلاح الحمض النووي. يشارك XRCC1 في إصلاح انقطاعات السلسلة المفردة، وإصلاح استئصال القاعدة ، وإصلاح استئصال النيوكليوتيد . [ 6 ]

كما ورد في مراجعة لندن [ 6 ] ، يتكون بروتين XRCC1 من ثلاثة نطاقات كروية متصلة بقطعتين رابطتين، إحداهما بطول 150 والأخرى بطول 120 حمضًا أمينيًا تقريبًا. يرتبط النطاق الطرفي N لبروتين XRCC1 بإنزيم بوليميراز الحمض النووي بيتا، ويتفاعل النطاق الطرفي C (BRCT) مع إنزيم ربط الحمض النووي ألفا III ، بينما يحتوي النطاق المركزي على وحدة ربط متعددة (أدينوزين ثنائي الفوسفات-ريبوز) . يسمح هذا النطاق المركزي باستقطاب بروتين XRCC1 إلى بوليمر أدينوزين ثنائي الفوسفات-ريبوز الذي يتشكل على بروتين PARP1 بعد ارتباط PARP1 بكسور السلسلة المفردة. تحتوي القطعة الرابطة الأولى على تسلسل لتحديد الموقع النووي، كما تحتوي على منطقة تتفاعل مع بروتين إصلاح الحمض النووي REV1 ، الذي بدوره يستقطب بوليميرازات إصلاح الحمض النووي عبر الآفات. يتفاعل الرابط الثاني مع فوسفاتاز كيناز متعدد النوكليوتيدات (PNKP) (الذي يعالج نهايات الحمض النووي المكسورة أثناء إصلاح استئصال القاعدة)، والأبراتاكسين (النشط في إصلاح الحمض النووي أحادي السلسلة والربط غير المتجانس للنهايات) وبروتين ثالث يسمى عامل يشبه الأبراتاكسين وPNKP.

يؤدي بروتين XRCC1 دورًا أساسيًا في إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة عبر آلية الربط النهائي بوساطة التماثل الجزئي (MMEJ). تُعدّ MMEJ مسارًا لإصلاح الحمض النووي عالي الخطأ، ما يؤدي إلى طفرات حذف. يُعدّ XRCC1 واحدًا من ستة بروتينات ضرورية لهذا المسار. [ 7 ]

الإفراط في التعبير في السرطان

يُفرط في التعبير عن XRCC1 في سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة (NSCLC)، [ 8 ] وبمستوى أعلى في العقد اللمفاوية النقيلية لسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة. [ 9 ]

انخفاض التعبير في السرطان

يؤدي نقص بروتين XRCC1، الناتج عن وجود نسخة واحدة من جين XRCC1 متحور يُشفّر بروتين XRCC1 مبتور، إلى كبح نمو الأورام في الفئران. [ 10 ] في ظل ثلاث ظروف تجريبية لتحفيز ثلاثة أنواع من السرطان (سرطان القولون، وسرطان الجلد، وسرطان الثدي)، كان حجم الورم وعدد الأورام لدى الفئران التي تحمل هذه الطفرة في جين XRCC1 أقل بكثير من الفئران البرية التي خضعت لنفس العلاجات المسرطنة.

مقارنة مع جينات إصلاح الحمض النووي الأخرى في السرطان

غالبًا ما تعاني الأورام السرطانية من نقص في التعبير عن واحد أو أكثر من جينات إصلاح الحمض النووي، لكن فرط التعبير عن جين إصلاح الحمض النووي أقل شيوعًا في السرطان. على سبيل المثال، يؤدي وجود خلل طفري في 36 بروتينًا على الأقل من بروتينات إصلاح الحمض النووي في الخلايا الجرثومية إلى زيادة خطر الإصابة بالسرطان ( متلازمات السرطان الوراثية ). (انظر أيضًا: اضطراب نقص إصلاح الحمض النووي ). وبالمثل، وُجد أن 12 جينًا على الأقل من جينات إصلاح الحمض النووي مُثبَّطة فوقيًا في واحد أو أكثر من الأورام السرطانية. (انظر أيضًا: انخفاض إصلاح الحمض النووي فوقيًا والسرطان ). عادةً، يؤدي نقص التعبير عن إنزيم إصلاح الحمض النووي إلى زيادة تلف الحمض النووي غير المُصلح، والذي يؤدي، من خلال أخطاء التضاعف ( تخليق الحمض النووي عبر الآفات )، إلى طفرات وسرطان. ومع ذلك، فإن إصلاح MMEJ بوساطة XRCC1 مُطفر بشكل مباشر، لذا في هذه الحالة، يبدو أن فرط التعبير، وليس نقص التعبير، هو ما يؤدي إلى السرطان. ويؤدي تقليل إصلاح MMEJ المُطفر بوساطة XRCC1 إلى تقليل تطور السرطان.

شيخوخة

في الخلايا الجذعية المشتقة من الأنسجة الدهنية البشرية المتقدمة في السن ، يتأثر إصلاح استئصال القاعدة (BER)، وليس إصلاح انقطاع الحمض النووي المزدوج. وقد أظهر بروتين XRCC1، دون غيره من عوامل إصلاح استئصال القاعدة، انخفاضًا مرتبطًا بالعمر. [ 11 ] وقد أدى فرط التعبير عن XRCC1 إلى عكس هذا الانخفاض في وظيفة إصلاح استئصال القاعدة المرتبط بالعمر.

التعافي من السكتة الدماغية

يزداد الإجهاد التأكسدي في الدماغ أثناء السكتة الدماغية الإقفارية ، مما يُؤدي إلى زيادة العبء على آليات مقاومة الإجهاد، بما في ذلك تلك المسؤولة عن إصلاح الحمض النووي المتضرر تأكسديًا . ونتيجةً لذلك، فإن أي فقدان لنظام إصلاح يُفترض أن يُعيد بناء الحمض النووي التالف قد يُعيق بقاء الخلايا العصبية في الدماغ ووظائفها الطبيعية . وقد أفاد غوش وآخرون [ 12 ] أن الفقدان الجزئي لوظيفة XRCC1 يُسبب زيادة في تلف الحمض النووي في الدماغ وبطء التعافي من السكتة الدماغية الإقفارية. تُشير هذه النتيجة إلى أن إصلاح استئصال القاعدة بوساطة XRCC1 يُعدّ مهمًا للتعافي السريع من السكتة الدماغية.

بناء

يُظهر تحليل بنية المحلول باستخدام الرنين المغناطيسي النووي (NMR) للنطاق الطرفي الأميني لبروتين Xrcc1 (Xrcc1 NTD) أن النواة البنيوية عبارة عن بنية بيتا ساندويتشية تتكون من خيوط بيتا متصلة بحلقات، وثلاثة حلزونات ، وصفيحتين بيتا قصيرتين ثنائيتي الخيوط عند كل جانب اتصال. يرتبط نطاق Xrcc1 NTD تحديدًا بالحمض النووي أحادي السلسلة المكسور (المتقطع والمفصول) ومركب الحمض النووي المتقطع-بيتا- بوليميراز . [ 13 ]

التفاعلات

ثبت أن XRCC1 يتفاعل مع:

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000073050 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000051768 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ "Entrez Gene: XRCC1 X-ray repair complementing defective repair in Chinese hamster cells 1" .
  6. 1 2 لندن، ر. إي. (2015). " الأساس البنيوي لإصلاح الحمض النووي بوساطة XRCC1" . إصلاح الحمض النووي (أمستردام) . 30 : 90-103 . doi : 10.1016/j.dnarep.2015.02.005 . PMC 5580684. PMID 25795425 .  
  7. ↑ شارما إس، جافاديكار إس إم، باندي إم، سريفاستافا إم، كوماري آر، راغافان إس سي (2015). "التشابه والمتطلبات الإنزيمية لعملية الربط البديل للنهايات المعتمدة على التشابه الجزئي" . موت الخلية والمرض . 6 (3): e1697. doi : 10.1038/cddis.2015.58 . PMC 4385936. PMID 25789972 .  
  8. ↑ كانغ سي إتش، جانغ بي جي، كيم دي دبليو، تشونغ دي إتش، كيم واي تي، جيهون إس، سونغ إس دبليو، كيم جيه إتش (2010). "الأهمية التنبؤية لتعبير ERCC1 وBRCA1 وXRCC1 وبيتا-III-توبولين لدى مرضى سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة الذين عولجوا بالعلاج الكيميائي المساعد الجديد القائم على البلاتين والتاكسان والاستئصال الجراحي". سرطان الرئة . 68 (3): 478-83 . doi : 10.1016/j.lungcan.2009.07.004 . PMID 19683826 . 
  9. ↑ كانغ سي إتش، جانغ بي جي، كيم دي دبليو، تشونغ دي إتش، كيم واي تي، جيهون إس، سونغ إس دبليو، كيم جيه إتش (2009). "الاختلافات في أنماط التعبير عن مجموعة التتميم المتبادل لإصلاح الاستئصال 1، ومجموعة التتميم المتبادل لإصلاح الأشعة السينية 1، وبيتا 3-توبولين بين سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة الأولي والعقد اللمفاوية النقيلية وأهميتها في البقاء على قيد الحياة على المدى المتوسط" . مجلة أورام الصدر . 4 (11): 1307-1312 . doi : 10.1097/JTO.0b013e3181b9f236 . PMID 19745766. S2CID 30337977 .  
  10. ↑ بيتان-بروير سي، مورتون جيه، كولين إس، إينز إل، كيرلي كيه آر، سيدوروفا جيه، جوه جيه، كويل آر، لاديجيس دبليو سي (2012). "يتم تثبيط نمو الورم في الفئران التي تعبر عن بروتين XRCC1 مبتور" . المجلة الأمريكية لأبحاث السرطان . 2 (2): 168-177 . PMC 3304571. PMID 22432057 .  
  11. ↑ تشانغ هـ، كاي ب، جينغ أ، تانغ هـ، تشانغ و، لي س، جيانغ ي، تان ر، وان ش، ماو ز (فبراير 2020). "إصلاح استئصال القاعدة، وليس إصلاح انقطاع الحمض النووي المزدوج، مُختل في الخلايا الجذعية المشتقة من الأنسجة الدهنية البشرية المُسنة" . خلية الشيخوخة . 19 (2) e13062. doi : 10.1111/acel.13062 . PMC 6996963. PMID 31782607 .  
  12. ↑ غوش إس، كانوغوفي سي، يون جيه إس، ويلسون دي إم، كروتو دي إل، ماتسون إم بي، بور في إيه (يوليو 2015). "يؤدي الفقدان الجزئي لبروتين Xrcc1، وهو بروتين داعم لإصلاح الحمض النووي، إلى زيادة تلف الدماغ وانخفاض معدل التعافي من السكتة الدماغية الإقفارية لدى الفئران" . علم الأحياء العصبي للشيخوخة . 36 (7): 2319-2330 . doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2015.04.004 . PMC 5576895. PMID 25971543 .  
  13. ↑ مارينتشيف أ، مولين إم إيه، ماسيجيفسكي إم دبليو، بان بي، جريك إم آر، مولين جي بي (سبتمبر 1999) . "بنية محلول النطاق الطرفي N لبروتين إصلاح انقطاع السلسلة المفردة XRCC1". بيولوجيا التركيب الطبيعي . 6 (9): 884-93 . doi : 10.1038/12347 . PMID 10467102. S2CID 20325918 .  
  14. ↑ فيدال إيه إي، بويتيو إس، هيكسون آي دي، راديسيلا جيه بي (نوفمبر 2001). "ينسق XRCC1 المراحل الأولية والمتأخرة لإصلاح مواقع الحمض النووي الخالية من القاعدة من خلال تفاعلات البروتين-البروتين" . مجلة EMBO . 20 (22): 6530-9 . doi : 10.1093/emboj/20.22.6530 . PMC 125722. PMID 11707423 .  
  15. ↑ ديت إتش، إيغاراشي إس، سانو واي، تاكاهاشي تي، تاكاهاشي تي، تاكانو إتش، تسوجي إس، نيشيزاوا إم، أونوديرا أو (ديسمبر 2004). "يتفاعل نطاق FHA من الأبراتاكسين مع المنطقة الطرفية C من XRCC1". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 325 (4): 1279-1285 . Bibcode : 2004BBRC..325.1279D . doi : 10.1016/j.bbrc.2004.10.162 . PMID 15555565 . 
  16. 1 2 Gueven N, Becherel OJ, Kijas AW, Chen P, Howe O, Rudolph JH, Gatti R, Date H, Onodera O, Taucher-Scholz G, Lavin MF (مايو 2004). "أبراتاكسين، بروتين جديد يحمي من الإجهاد السمي الجيني" . علم الوراثة الجزيئية البشرية . 13 (10): 1081–93 . دوى : 10.1093/hmg/ddh122 . بميد 15044383 . 
  17. ↑ مارسين إس، فيدال إيه إي، سوسو إم، مينيسييه دي مورسيا جيه، لو باج إف، بويتيو إس، دي مورسيا جي، راديسيلا جيه بي (نوفمبر 2003). "دور XRCC1 في تنسيق وتحفيز إصلاح تلف الحمض النووي التأكسدي الذي يبدأه إنزيم جليكوزيلاز الحمض النووي hOGG1" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (45): 44068-74 . doi : 10.1074/jbc.M306160200 . hdl : 10261/343816 . PMID 12933815 . 
  18. ↑ شرايبر، ف.، أمي، ج. س.، دولي، ب.، شولتز، إ.، رينالدي، ب.، فراولوب، ف.، مينيسييه-دي مورسيا، ج.، دي مورسيا، ج. (يونيو 2002). "إنزيم بوليميراز-2 (أدينوزين ثنائي الفوسفات-ريبوز) (PARP-2) ضروري لإصلاح الحمض النووي بكفاءة عن طريق استئصال القاعدة بالاشتراك مع PARP-1 وXRCC1" (ملف PDF) . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (25): 23028-36 . doi : 10.1074/jbc.M202390200 . PMID 11948190 . 
  19. 1 2 فان جيه، أوتيرلي إم، وونغ إتش كيه، تومكينسون إيه إي، ويلسون دي إم (2004). "يتشارك XRCC1 في الموقع ويتفاعل فيزيائيًا مع PCNA" . أبحاث الأحماض النووية . 32 (7): 2193-2201 . doi : 10.1093/nar/gkh556 . PMC 407833. PMID 15107487 .  
  20. ↑ وايت هاوس سي جيه، تايلور آر إم، ثيستلثويت إيه، تشانغ إتش، كريمي بوشري إف، لاسكو دي دي، واينفيلد إم، كالديكوت كيه دبليو (يناير 2001). "يحفز XRCC1 نشاط كيناز عديد النوكليوتيد البشري عند نهايات الحمض النووي التالف ويسرع إصلاح انقطاعات الحمض النووي أحادي السلسلة" . مجلة Cell . 104 (1): 107-117 . doi : 10.1016/S0092-8674(01)00195-7 . PMID 11163244. S2CID 1487128 .  
  21. ↑ إيوينغ آر إم، تشو بي، إليسما إف، لي إتش، تايلور بي، كليمي إس، ماك بروم-سيراجيفسكي إل، روبنسون إم دي، أوكونور إل، لي إم، تايلور آر، دارسي إم، هو واي، هيلبوت إيه، مور إل، تشانغ إس، أورناتسكي أو، بوخمان واي في، إيثيير إم، شينغ واي، فاسيلسكو جيه، أبو فرحة إم، لامبرت جيه بي، دويل إتش إس، ستيوارت آي آي، كويل بي، هوغ كيه، كولويل كيه، جلادويش كيه، موسكات بي، كيناش آر، آدامز إس إل، موران إم إف، مورين جي بي، توبالوغلو تي، فيجيس دي (2007). "رسم خرائط واسعة النطاق لتفاعلات البروتين-بروتين البشري بواسطة مطياف الكتلة" . بيولوجيا الأنظمة الجزيئية . 3 (1) 89. doi : 10.1038/msb4100134 . PMC 1847948 . PMID 17353931 .  
  22. ↑ وانغ إل، بهاتاشاريا إن، تشيلسي دي إم، إسكوبار بي إف، بانيرجي إس (نوفمبر 2004). "بروتين نووي جديد، MGC5306، يتفاعل مع بوليميراز الحمض النووي بيتا وله دور محتمل في النمط الظاهري الخلوي". أبحاث السرطان . 64 (21): 7673-7677 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-2801 . PMID 15520167. S2CID 35569215 .  
  23. ↑ كوبوتا واي، ناش آر إيه، كلونغلاند إيه، شار بي، بارنز دي إي، ليندال تي (ديسمبر 1996). " إعادة بناء إصلاح استئصال قاعدة الحمض النووي باستخدام بروتينات بشرية نقية: التفاعل بين بوليميراز الحمض النووي بيتا وبروتين XRCC1" . مجلة EMBO . 15 (23): 6662-70 . doi : 10.1002/j.1460-2075.1996.tb01056.x . PMC 452490. PMID 8978692 .  
  24. ↑ بهاتاشاريا ن، بانيرجي س (يوليو 2001). "دور جديد لـ XRCC1 في وظائف أحد متغيرات بوليميراز الحمض النووي بيتا". الكيمياء الحيوية . 40 (30): 9005-13 . doi : 10.1021/bi0028789 . PMID 11467963 . 
  25. ↑ ماسون م، نيدرغانغ س، شرايبر ف، مولر س، مينيسييه-دي مورسيا ج، دي مورسيا ج (يونيو 1998). " يرتبط XRCC1 تحديدًا بإنزيم بوليميراز عديد (أدينوزين ثنائي الفوسفات-ريبوز) وينظم نشاطه سلبًا بعد تلف الحمض النووي" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 18 (6): 3563-71 . doi : 10.1128/MCB.18.6.3563 . PMC 108937. PMID 9584196 .  

للمزيد من القراءة