متلازمة حذف 22q13

الموسوعة الحرة

متلازمة حذف 22q13 ، المعروفة باسم متلازمة فيلان-ماكديرميد ( PMS )، هي اضطراب وراثي ناتج عن حذف أو إعادة ترتيب في الطرف q (الذراع الطويلة) للكروموسوم 22. أي تغير جيني غير طبيعي في منطقة q13 يظهر بأعراض واضحة ( نمط ظاهري ) نموذجية للحذف الطرفي، يمكن تشخيصه على أنه متلازمة حذف 22q13. يوجد اختلاف بين الباحثين حول التعريف الدقيق لمتلازمة حذف 22q13. [ 1 ] يُعرّف اتحاد اعتلالات المشابك العصبية النمائية متلازمة فيلان-ماكديرميد بأنها ناتجة عن طفرات في جين SHANK3 ، وهو تعريف يبدو أنه يستبعد عمليات الحذف الطرفية. [ 2 ] يؤيد الكثيرون ضرورة تضمين جين SHANK3 في التعريف، لكن ليس أولئك الذين وصفوا متلازمة حذف 22q13 لأول مرة. [ 3 ]

يمكن الكشف عن الحذف الطرفي النموذجي للكروموسوم 22q13 من خلال تحليل النمط النووي ، إلا أن العديد من عمليات الحذف الطرفية والداخلية تكون صغيرة جدًا. وقد شكّلت تقنية المصفوفات الدقيقة للحمض النووي، المتاحة للكشف عن مشاكل جينية متعددة في آنٍ واحد، الأداة التشخيصية المُفضّلة. وقد يؤدي انخفاض تكلفة تسلسل الإكسوم الكامل ، وفي نهاية المطاف تسلسل الجينوم الكامل ، إلى استبدال تقنية المصفوفات الدقيقة للحمض النووي في تقييم الحالات المحتملة. ومع ذلك، لا تزال اختبارات التهجين الموضعي الفلوري (FISH) ذات قيمة في تشخيص حالات التوزع الفسيفسائي (علم الوراثة الفسيفسائي) وإعادة ترتيب الكروموسومات (مثل الكروموسوم الحلقي ، والانتقال الكروموسومي غير المتوازن). وعلى الرغم من أن الباحثين الأوائل سعوا إلى تفسير أحادي الجين ( اضطراب وراثي أحادي الجين )، إلا أن الدراسات الحديثة لم تدعم هذه الفرضية (انظر قسم المسببات ).

العلامات والأعراض

يُظهر الأفراد المصابون مجموعة واسعة من الأعراض الطبية والسلوكية (الجدولان 1 و2). [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] ويتسم المرضى بشكل عام بتأخر نمائي شامل، وإعاقة ذهنية، واضطرابات في النطق، وسلوكيات شبيهة باضطراب طيف التوحد ، وانخفاض في توتر العضلات، وملامح وجهية غير طبيعية طفيفة . [ 4 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] يلخص الجدول 1 الحالات الطبية وغير الطبيعية التي تم الإبلاغ عنها لدى الأفراد المصابين بمتلازمة ما قبل الحيض. ويلخص الجدول 2 الأعراض النفسية والعصبية المرتبطة بهذه المتلازمة. وقد اعتمدت معظم الدراسات على عينات صغيرة أو على تقارير الوالدين أو مراجعة السجلات الطبية لجمع المعلومات، وهو ما قد يفسر جزئيًا التباين في ظهور بعض الأعراض. هناك حاجة إلى دراسات مستقبلية أكبر لتوصيف النمط الظاهري بشكل أكبر.

الجدول 1: السمات التشوهية والأمراض المصاحبة التي تم الإبلاغ عنها لدى الأفراد المصابين بمتلازمة فيلان-ماكديرميد
سمة مشوهةنسبة مئوية (٪)الأمراض المصاحبةنسبة مئوية (٪)
تضخم الرأس7-31قصور الغدة الدرقية3-6
صغر الرأس11-14اضطراب النوم41-46
تمدد الرأس23-86الارتجاع المعدي المريئي42-44
رموش طويلة43–93زيادة القدرة على تحمل الألم10–88
أنف منتفخ47–80الإمساك / الإسهال38-41
سقف حلق مقوس25–47تشوهات التصوير الدماغي7-75
سوء الإطباق / تباعد الأسنان19التهابات متكررة في الجهاز التنفسي العلوي8–53
خدود ممتلئة25تشوهات الكلى17-26
ذقن مدببة22–62الوذمة اللمفية8–53
أيدٍ كبيرة ممتلئة33-68النوبات14–41
أظافر ناقصة التنسج/مشوهة التنسج3-78الحول6-26
قابلية التمدد المفرط25–61قصر القامة11-13
انحناء غير طبيعي في العمود الفقري22قامة طويلة/نمو متسارع3-18
غمازة العجز13-37عيوب القلب3-25
التصاق أصابع القدم الثانية والثالثة48البلوغ المبكر أو المتأخر12
الجدول 2: المظاهر النفسية والعصبية المرتبطة بمتلازمة فيلان-ماكديرميد
المظاهر النفسية والعصبيةنسبة مئوية (٪)
اضطراب طيف التوحدأكثر من 25
الإعاقة الذهنيةحوالي 100
تأخر النمو العالميحوالي 100
غياب الكلام أو تأثره بشدة>75
سلوكيات البحث عن الحواس (وضع الأشياء في الفم)أكثر من 25
صرير الأسنانأكثر من 25
فرط النشاط وقلة الانتباهأكثر من 50
حركات نمطيةأكثر من 50
نقص التوتر العضليأكثر من 50
اضطرابات الحركة الدقيقة والكبيرة>90
ضعف التنسيق الحركي الدقيق>90
تشوهات المشية>90
تشوهات في التتبع البصري>85
اضطراب النوبات17–41
تشوهات هيكلية في الدماغ44–100
مشاكل النومأكثر من 40

سبب

تؤثر عمليات الحذف المختلفة على المنطقة الطرفية للذراع الطويلة للكروموسوم 22 ( الكروموسوم الأبوي في 75% من الحالات )، من 22q13.3 إلى 22qter. على الرغم من أن الحذف ينتج في أغلب الأحيان عن طفرة جديدة، إلا أن هناك شكلاً وراثياً ناتجاً عن عمليات انتقال كروموسومية عائلية تشمل الكروموسوم 22. في الشكل الجديد، يختلف حجم الحذف الطرفي ويتراوح بين 130 كيلوبايت (130,000 زوج قاعدي ) و9 ميجابايت. أما عمليات الحذف الأصغر من 1 ميجابايت فهي نادرة جداً (حوالي 3%). وتؤثر نسبة 97% المتبقية من عمليات الحذف الطرفية على ما بين 30 و190 جيناً (انظر القائمة أدناه). في السابق، كان يُعتقد أن حجم الحذف لا يرتبط بالسمات السريرية الأساسية. [ 17 ] أدت هذه الملاحظة إلى التركيز على جين SHANK3 ، الذي يقع بالقرب من الطرف النهائي للكروموسوم 22. ازداد الاهتمام بجين SHANK3 بعد ارتباطه باضطراب طيف التوحد (ASD) والفصام . [ 18 ] ومنذ ذلك الحين، تم ربط اثني عشر جينًا آخر على 22q13 ( MAPK8IP2 ، [ 19 ] CHKB ، [ 20 ] SCO2 ، [ 21 ] SBF1 ، [ 22 ] PLXNB2 ، [ 23 ] MAPK12 ، [ 24 ] PANX2 ، [ 25 ] BRD1 ، [ 26 ] CELSR1 ، [ 27 ] WNT7B ، [ 28 ] TCF20 [ 29 ] ) باضطراب طيف التوحد و/أو الفصام (انظر المراجع أدناه). بعض الطفرات في جين SHANK3 تحاكي متلازمة حذف 22q13، ولكن طفرات SHANK3 والحذف الصغير لها تأثير متغير تمامًا.   

تعتمد بعض السمات الأساسية لمتلازمة حذف 22q13 على حجم الحذف، ولا تعتمد على فقدان جين SHANK3 . [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] وكما ذُكر سابقًا، فإن الجزء الطرفي  من الكروموسوم 22q، والذي يبلغ طوله 1 ميجابايت، غني بالجينات. يوجد عدد قليل جدًا من الحالات السريرية لإجراء قياس إحصائي للعلاقة بين حجم الحذف والنمط الظاهري في هذه المنطقة. يقع جين SHANK3 أيضًا بجوار مجموعة جينية ( ARSA و MAPK8IP2 ) [ 33 ] التي يُحتمل أن تُساهم في اضطراب طيف التوحد، [ 34 ] مما يُشير إلى أن تأثيرات حذف SHANK3 قد لا يُمكن تمييزها عن تأثيرات فقدان الجينات الأخرى. أظهرت دراسة رائدة للخلايا العصبية الجذعية المستحثة متعددة القدرات المستزرعة من مرضى متلازمة حذف 22q13 أن استعادة بروتين SHANK3 ينتج عنه إنقاذ كبير، ولكنه غير كامل، لمستقبلات الغشاء، مما يدعم كلاً من الدور الجوهري لـ SHANK3 ودور إضافي لجينات أخرى في الجزء البعيد من 1  ميجابايت من الكروموسوم 22. [ 35 ]

هناك اهتمام بدراسة تأثير جين MAPK8IP2 (المعروف أيضًا باسم IB2) في متلازمة حذف 22q13. [ 36 ] يكتسب MAPK8IP2 أهمية خاصة لأنه ينظم التوازن بين مستقبلات NMDA ومستقبلات AMPA . [ 37 ] قد يتسبب الجينان SULT4A1 [ 38 ] وPARVB [ 39 ] في متلازمة حذف 22q13 في حالات الحذف البيني القريب والحذف الطرفي الكبير. [ 32 ] يوجد حوالي 187 جينًا مُشفِّرًا للبروتين في منطقة 22q13. [ 40 ] قد تُساهم مجموعة من الجينات ( MPPED1 ، [ 41 ] CYB5R3 ، [ 42 ] FBLN1 ، [ 43 ] NUP50 ، [ 44 ] C22ORF9 ، [ 45 ] KIAA1644 ، [ 46 ] PARVB ، [ 39 ] TRMU، [ 47 ] WNT7B ، [ 48 ] و ATXN10، [ 49 ] )، بالإضافة إلى الحمض النووي الريبوزي الميكروي (microRNAs )، في فقدان اللغة، وهي سمة تختلف بشكل ملحوظ باختلاف حجم الحذف. [ 50 ] وجدت الدراسة نفسها أن تضخم الرأس الذي يُلاحظ لدى مرضى متلازمة حذف 22q13 قد يكون مرتبطًا بجين WNT7B . يُعدّ جين FBLN1 مسؤولًا عن التصاق الأصابع المتعددة، بالإضافة إلى مساهمته في المظاهر العصبية ( OMIM 608180 ).

RABL2BACRعرقوب3جيش أرساMAPK8IP2CHKBCPT1BSYCE3KLHDC7BODF3BTYMPSCO2
NCAPH2LMF2ميوكسADM2SBF1PPP6R2DENND6BPLXNB2MAPK11MAPK12HDAC10TUBGCP6
سيلوترابدبانكس 2MOV10L1MLC1IL17RELPIM3CRELD2ALG12ZBED4BRD1FAM19A5
FLJ32756TBC1D22Aسيركجرامد 4CELSR1TRMUBC069212GTSE1TTC38PKDREJCDPF1بارا
WNT7BATXN10FBLN1RIBC2SMC1BFAM118AUPK3AKIAA0930NUP50PHF21BPRR5-ARHGAP8LDOC1L
KIAA1644بارفجTRNA_SeCبارفبسام50PNPLA3PNPLA5SULT4A1EFCAB6MPPED1SCUBE1TTLL12
TSPOاختبار MCATBIKTTLL1باكسين 2ARFGAP3A4GALTATP5L2DL490307CYB5R3RNU12بولديب 3
SERHL2RRP7ANFAM1TCF20CYP2D6NDUFA6SMDT1FAM109BناغاWBP2NLCENPMTNFRSF13C
شيسا8SREBF2CCDC134مي1C22orf46NHP2L1XRCC6DESI1PMM1CSDC2POLR3HACO2
PHF5ATOB2TEFZC3H7Bرانجاب1تشادلL3MBTL2EP300RBX1DNAJB7XPNPEP3ST13
SLC25A17MCHR1MKL1SGSM3ADSLTNRC6BFAM83FGRAP2ENTHD1CACNA1IRPS19BP1ATF4
SMCR7LMGAT3TAB1سنورد 43RPL3PDGFBCBX7APOBEC3HAPOBEC3FAPOBEC3DAPOBEC3CAPOBEC3B
CBX6NPTXRDNAL4صن 2GTBP1JOSD1TOMM22CBY1FAM227Aدي إم سي 1DDX17KDELR3
KCNJ4CSNK1ETMEM184Bوزارة الزراعة والثروة السمكية والأغذيةوزارة الزراعة والثروة السمكية والأغذيةPLA2G6BAIAP2L2SLC16A8اختر 1SOX10POLR2FC22orf23
MICALL1EIF3LANKRD54GALR3اختبار GCATH1F0TRIOBPNOL12LGALS1SH3BP1GGA1LGALS2
CDC42EP1البطاقة رقم 10MFNGELFN2CYTH4

جدولٌ بالجينات المُشفِّرة للبروتينات المُشاركة في متلازمة حذف 22q13 (استنادًا إلى مُستعرض الجينوم البشري - تجميع hg38 [ 51 ] ). يُشير الخط السفلي إلى 13 جينًا مُرتبطًا بالتوحد. [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] يُشير الخط الغامق إلى الجينات المُرتبطة بنقص التوتر العضلي (استنادًا إلى مُستعرض النمط الظاهري البشري [ 56 ] بحثًا عن "نقص التوتر العضلي" وقاعدة بيانات OMIM [ 57 ] ).

التشخيص والإدارة

علم الوراثة السريرية والاختبارات الجينية

يُعدّ الاختبار الجيني ضروريًا لتأكيد تشخيص متلازمة ما قبل الحيض. يمكن الكشف عن حذف طرفي نموذجي في المنطقة 22q13 من خلال تحليل النمط النووي ، ولكن العديد من الحذوفات الطرفية والداخلية صغيرة جدًا بحيث لا يمكن اكتشافها بهذه الطريقة. [ 8 ] [ 58 ] ينبغي طلب تحليل المصفوفة الصبغية الدقيقة للأطفال المشتبه بإصابتهم بتأخر في النمو أو اضطراب طيف التوحد. [ 59 ] [ 60 ] سيتم تحديد معظم الحالات بواسطة تحليل المصفوفة الصبغية الدقيقة؛ ومع ذلك، قد لا يتم اكتشاف اختلافات صغيرة في الجينات. قد يؤدي انخفاض تكلفة تسلسل الإكسوم الكامل إلى استبدال تقنية المصفوفة الصبغية الدقيقة لتقييم الجينات المرشحة. ينبغي فحص الوالدين البيولوجيين بتقنية التهجين الموضعي الفلوري (FISH) لاستبعاد عمليات الانتقال المتوازنة أو الانقلابات. يزيد الانتقال المتوازن لدى أحد الوالدين من خطر التكرار والوراثة داخل العائلات (الشكل 3). [ 61 ]

ينبغي إجراء التقييمات الجينية السريرية وفحوصات التشوهات الشكلية لتقييم النمو، والتطور البلوغي، والخصائص التشوهية (الجدول 1) والكشف عن عيوب الأعضاء (الجدول 2).

التقييم المعرفي والسلوكي

ينبغي أن يخضع جميع المرضى لتقييمات شاملة للنمو والإدراك والسلوك من قبل أطباء متخصصين ذوي خبرة في اضطرابات النمو. ويجب أن يُصمم التقييم الإدراكي خصيصًا للأفراد الذين يعانون من تأخر ملحوظ في اللغة والنمو. [ ٨ ] كما ينبغي إحالة جميع المرضى إلى أخصائيي النطق واللغة، والعلاج الوظيفي، والعلاج الطبيعي.

الإدارة العصبية

ينبغي متابعة الأفراد المصابين بمتلازمة ما قبل الحيض بانتظام من قبل طبيب أعصاب أطفال لمراقبة النمو الحركي والتناسق والمشي، بالإضافة إلى الحالات التي قد ترتبط بنقص التوتر العضلي. [ 9 ] يجب قياس محيط الرأس بشكل روتيني حتى عمر 36 شهرًا. نظرًا لارتفاع معدل اضطرابات النوبات (حتى 41% من المرضى) المُبلغ عنه في الدراسات لدى مرضى متلازمة ما قبل الحيض وتأثيرها السلبي العام على النمو، يُنصح بإجراء تخطيط كهربية الدماغ بالفيديو طوال الليل مبكرًا لاستبعاد نشاط النوبات. بالإضافة إلى ذلك، يُنصح بإجراء تصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ كخط أساسي لاستبعاد وجود أي تشوهات بنيوية. [ 5 ]

طب الكلى

ينبغي إجراء فحص بالموجات فوق الصوتية للكلى والمثانة لجميع المرضى كفحص أساسي، كما يُنصح بإجراء تصوير المثانة والإحليل أثناء التبول لاستبعاد أي تشوهات هيكلية أو وظيفية. وقد سُجلت تشوهات كلوية لدى ما يصل إلى 38% من مرضى متلازمة ما قبل الحيض. [ 62 ] [ 63 ] كما تم الإبلاغ عن حالات ارتجاع بولي حالبي، واستسقاء الكلية، وانعدام الكلية، وخلل التنسج الكلوي، وتكيس الكلى، والتهابات المسالك البولية المتكررة لدى مرضى متلازمة ما قبل الحيض.

طب القلب

تم الإبلاغ عن وجود عيوب خلقية في القلب لدى عينات من الأطفال المصابين بمتلازمة ما قبل الحيض بنسب متفاوتة (تصل إلى 25%) (29، 36). تشمل أكثر العيوب الخلقية شيوعًا ارتجاع الصمام ثلاثي الشرفات، وعيوب الحاجز الأذيني، وبقاء القناة الشريانية مفتوحة . ينبغي النظر في إجراء تقييم للقلب، بما في ذلك تخطيط صدى القلب وتخطيط كهربية القلب. [ 8 ]

طب الجهاز الهضمي

تُعدّ أعراض الجهاز الهضمي شائعة لدى الأفراد المصابين بمتلازمة ما قبل الحيض. ويُذكر بشكل متكرر الارتجاع المعدي المريئي، والإمساك، والإسهال، والتقيؤ الدوري. [ 64 ]

الجدول 3: توصيات التقييم السريري في متلازمة فيلان-ماكديرميد

التخصص الطبييوصى بإجراء تقييم
الرعاية الأولية / طب الأطفال النمائيالمراقبة الدقيقة والروتينية
تقييم السمع
التقييم البصري
مراقبة الطول والوزن ومؤشر كتلة الجسم
طب الأذن والأنف والحنجرة (ENT)
طب أسنان الأطفال
طبيب متخصص في الطب الفيزيائي/العلاج الطبيعي
الطب النفسي وعلم النفسالتقييم النفسي مع التركيز على اضطراب طيف التوحد
جدول الملاحظة التشخيصية للتوحد (ADOS)
التقييم المعرفي أو النمائي
تقييم وعلاج النطق واللغة
اختبار الوظائف التكيفية
التقييم التربوي
العلاج الوظيفي
طب الأعصابالتطور الحركي، والتنسيق، ومراقبة المشية، بالإضافة إلى الحالات التي قد ترتبط بنقص التوتر العضلي، مثل الجنف العصبي العضلي ومشاكل التغذية
تسجيل فيديو تخطيط الدماغ الكهربائي طوال الليل
التصوير بالرنين المغناطيسي الهيكلي للدماغ
محيط الرأس حتى 36 شهرًا
طب الكلىالتصوير بالموجات فوق الصوتية للكلى والمثانة
طب القلبتخطيط صدى القلب
تخطيط كهربية القلب
علم الغدد الصماءوظيفة الغدة الدرقية
التقييم الغذائي

علم الأوبئة

لم يُحدد الانتشار الحقيقي لمتلازمة فيلان-ماكديرميد. وقد تم تشخيص أكثر من 1200 شخص حول العالم وفقًا لمؤسسة متلازمة فيلان-ماكديرميد [ 65 ]. وتسجل عيادة كليفلاند ما بين 2200 و2500 شخص، بالإضافة إلى حدوثها بنسبة تتراوح بين 2 إلى 10 حالات لكل مليون ولادة حية. [ 66 ] ومع ذلك، يُعتقد أن تشخيصها أقل من الواقع بسبب عدم كفاية الاختبارات الجينية ونقص السمات السريرية المحددة. ومن المعروف أنها تحدث بنفس التواتر لدى الذكور والإناث. وتشير الدراسات التي تستخدم المصفوفة الصبغية الدقيقة للتشخيص إلى أن ما لا يقل عن 0.5% من حالات اضطراب طيف التوحد يمكن تفسيرها بطفرات أو حذف في جين SHANK3 . [ 58 ] بالإضافة إلى ذلك، عندما يرتبط اضطراب طيف التوحد بالإعاقة الذهنية، وُجدت طفرات أو حذف في جين SHANK3 لدى ما يصل إلى 2% من الأفراد. [ 67 ] [ 68 ]

تاريخ

وُصفت أول حالة لمتلازمة ما قبل التكاثر (PMS) عام 1985 من قِبل وات وآخرون، حيث وصفوا صبيًا يبلغ من العمر 14 عامًا يعاني من إعاقة ذهنية شديدة، وملامح وجهية غير طبيعية طفيفة، وانعدام الكلام، والذي ارتبط بفقدان طرفي للذراع البعيدة للكروموسوم 22. [ 69 ] وفي عام 1988، وصف فيلان وآخرون حالة سريرية مشابهة مرتبطة بحذف جديد في المنطقة 22q13.3. ووُصفت حالات لاحقة في السنوات التالية بأعراض سريرية مماثلة. قارن فيلان وآخرون (2001) 37 شخصًا يعانون من حذف في المنطقة 22q13 مع سمات 24 حالة موصوفة في الأدبيات، ووجدوا أن أكثر السمات شيوعًا هي تأخر النمو الشامل، وانعدام الكلام أو تأخره، وانخفاض التوتر العضلي. وفي عام 2001، وصف بوناجليا وآخرون [ 70 ] حالة ربطت متلازمة حذف المنطقة 22q13 باضطراب في جين SHANK3 (المعروف أيضًا باسم ProSAP2 ). في العام التالي، قام أندرليد وآخرون (2002) [ 71 ] بتحديد المنطقة المسؤولة عن الأعراض الشائعة للمتلازمة في الكروموسوم 22q13، حيث بلغت 100 كيلوبايت في 22q13.3. ومن بين الجينات الثلاثة المتأثرة، تم تحديد جين SHANK3 باعتباره الجين الحاسم نظرًا لنمط تعبيره ووظيفته. وقام ويلسون وآخرون [ 72 ] (2003) بتقييم 56 مريضًا يعانون من الأعراض السريرية لمتلازمة ما قبل الحيض، وكان لدى جميعهم فقدان وظيفي لنسخة واحدة من جين SHANK3 . ومع ذلك، أثبتت المجموعة نفسها لاحقًا أن فقدان جين SHANK3 ليس شرطًا أساسيًا للإصابة بالمرض. [ 73 ]

انظر أيضاً

ملحوظات

  1. ↑ فيلان ك، بوكوتو ل، روجرز ر.س، ساراسوا س.م، ماكديرميد هـ.إ (2015). "رسالة إلى المحرر بخصوص ديسيجليو وآخرون: حذف جزئي في المنطقة 22q13 لا يشمل جين SHANK3: متلازمة جينية متجاورة جديدة". المجلة الأمريكية لعلم الوراثة الطبية أ . 167 (7): 1679-1680 . doi : 10.1002 / ajmg.a.36788 . PMID 26295085. S2CID 36651351 .  
  2. ↑ "اتحادنا | اتحاد اعتلالات المشابك العصبية النمائية" . www.dsc.rarediseasesnetwork.org . تاريخ الاسترجاع: 31 يوليو 2026 .
  3. ↑ فيلان، إم سي، وماكديرميد، إتش إي (2011). "متلازمة حذف 22q13.3 (متلازمة فيلان-ماكديرميد)" . مجلة علم المتلازمات الجزيئية . 2 (1): 186-201 . doi : 10.1159/000334260 . PMC 3366702. PMID 22670140 .  
  4. 1 2 ساراسوا إس إم، دويفيدي إيه، بوكوتو إل، تشين سي إف، شارب جيه إل، رولينز جيه دي، كولينز جيه إس، روجرز آر سي، فيلان كيه (2014-04-01). "المناطق الجينومية 22q13.2q13.32 المرتبطة بشدة تأخر النطق، وتأخر النمو، والسمات الجسدية في متلازمة فيلان-مكديرميد" . علم الوراثة في الطب . 16 (4): 318-328 . doi : 10.1038/gim.2013.144 . ISSN 1530-0366 . PMID 24136618 .  
  5. 1 2 فيليب أ، بودارت ن، فايفر-دوريه ل، روبيل ل، دانون-بويلو ل، مالان ف، بلوا م.س، هيرون د، كوليو ل (2008-08-01). "دراسة الملف العصبي السلوكي والتصوير الدماغي لمتلازمة حذف 22q13.3 في مرحلة الطفولة" . طب الأطفال . 122 (2): e376– e382 . doi : 10.1542/peds.2007-2584 . ISSN 0031-4005 . PMID 18625665. S2CID 3276179 .   
  6. 1 2 ساراسوا إس إم، دويفيدي إيه، بوكوتو إل، رولينز جيه دي، تشين سي إف، روجرز آر سي، فيلان كيه، دوبونت بي آر، كولينز جيه إس (2011-11-01). "الارتباط بين حجم الحذف والأنماط الظاهرية المهمة يوسع المنطقة الجينومية ذات الأهمية في متلازمة فيلان-ماكديرميد (متلازمة حذف 22q13)". مجلة علم الوراثة الطبية . 48 (11): 761-766 . doi : 10.1136/jmedgenet-2011-100225 . ISSN 1468-6244 . PMID 21984749. S2CID 28620399 .   
  7. 1 2 لوتشياني جيه جيه، دي ماس بي، ديبيتريس دي، ميغنون-رافيكس سي، بوتاني إيه، بريور إم، جونفو بي، فيليب إيه، بورويو جي (2003-09-01). "حذف التيلومير 22q13 الناتج عن الحلقات، والحذف البسيط، والانتقالات: تحليلات خلوية وجزيئية وسريرية لـ 32 حالة جديدة" . مجلة علم الوراثة الطبية . 40 (9): 690-696 . doi : 10.1136/jmg.40.9.690 . ISSN 1468-6244 . PMC 1735584. PMID 12960216 .   
  8. 1 2 3 4 كوليفزون أ، أنغاريتا ب، بوش ل، وانغ أ ت، فرانك ي، يانغ أ، رابابورت ر، سالاند ج، سريفاستافا س (2014-01-01). "متلازمة فيلان-مكديرميد: مراجعة للأدبيات ومعايير الممارسة للتقييم الطبي والمتابعة" . مجلة اضطرابات النمو العصبي . 6 (1): 39. doi : 10.1186/1866-1955-6-39 . ISSN 1866-1947 . PMC 4362650. PMID 25784960 .   
  9. 1 2 مانينغ إم إيه، كاسيدي إس بي، كليريكوزيو سي، تشيري إيه إم، شوارتز إس، هودجينز إل، إينز جي إم، هويم إتش إي (2004-08-01). "متلازمة حذف الطرف 22q: سبب مُكتشف حديثًا لاضطرابات النطق واللغة في طيف التوحد". طب الأطفال . 114 (2): 451-457 . doi : 10.1542/peds.114.2.451 . ISSN 1098-4275 . PMID 15286229 .  
  10. ↑ نيسلينجر، ن. ج.، جورسكي، ج. ل.، كورتشينسكي، ت. و.، شابيرا، س. ك.، سيجل-بارتيلت، ج.، دومانسكي، ج. ب.، كولين، ر. ف.، فرينش، ب. ن.، ماكديرميد، هـ. إ. (1994-03-01). "التوصيف السريري والوراثي الخلوي والجزيئي لسبعة مرضى يعانون من حذف في الكروموسوم 22q13.3" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 54 (3): 464-472 . ISSN 0002-9297 . PMC 1918126. PMID 7906921 .   
  11. ↑ كولين، د. أ.، ريردون، و.، روسر، إ. م.، لاكومب، د.، هيرست، ج. أ.، لو، س. ج.، بونجرز، إ. م.، فان رافينسواي-آرتس، س. م.، ليسينك، م. أ. (2005-09-01). " التوصيف الجزيئي للمرضى الذين يعانون من تشوهات في منطقة ما تحت التيلومير 22q باستخدام التهجين الجينومي المقارن القائم على المصفوفات الخاصة بالكروموسوم" . المجلة الأوروبية لعلم الوراثة البشرية . 13 (9): 1019-1024 . doi : 10.1038/sj.ejhg.5201456 . ISSN 1018-4813 . PMID 15986041 .  
  12. ↑ هاناشي، ح.، موغو، س.، بن عبد الله، إ.، سوايح، ن.، كهلول، ن.، قدور، ن.، لو لورش، م.، سانلافيل، د.، الغزال، ح. (2013-01-01). "التوصيف الجزيئي والظاهري للكروموسوم الحلقي 22 لدى مريضين غير مرتبطين". أبحاث علم الوراثة الخلوية والجينوم . 140 (1): 1-11 . doi : 10.1159/000350785 . ISSN 1424-859X . PMID 23635516. S2CID 25287674 .   
  13. ↑ كوسمانو-أوزوغ ك، مانينغ إم إيه، هويم إتش إي (15 نوفمبر 2007). "متلازمة حذف 22q13.3: متلازمة تشوه مميزة مرتبطة بتأخر ملحوظ في الكلام واللغة". المجلة الأمريكية لعلم الوراثة الطبية، الجزء ج . 145ج (4): 393-398 . doi : 10.1002/ajmg.c.30155 . ISSN 1552-4876 . PMID 17926345. S2CID 25733076 .   
  14. ↑ رولينز، جيه دي، وساراسوا، إس إم، وفيلان، كيه، ودوبونت، بي آر، وروغرز، آر سي، وكولينز، جيه إس (1 سبتمبر 2011). "النمو في متلازمة فيلان-مكديرميد". المجلة الأمريكية لعلم الوراثة الطبية، الجزء أ . 155أ (9): 2324-2326 . doi : 10.1002/ajmg.a.34158 . ISSN 1552-4833 . PMID 21834045. S2CID 20565974 .   
  15. ↑ دار إس، ديل غاوديو دي، جيرمان جيه، بيترز إس، أو زد، بادر بي، بيرغ جيه، بلازو إم، براون سي (2010-03-01). "متلازمة حذف 22q13.3: تحليل سريري وجزيئي باستخدام تقنية التهجين الجينومي المقارن المصفوفي" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة الطبية، الجزء أ . 152 أ (3): 573-581 . doi : 10.1002/ajmg.a.33253 . ISSN 1552-4825 . PMC 3119894. PMID 20186804 .   
  16. ↑ ديناير أ، إيش هـ ف، رافيل ت د، فريجنز ج ب، بوجنهوت ج ف، فوجلز أ، ديفريينت ك، جوتجينز ج، ثيري ب (2012). "علم الأمراض العصبية والنفسية لدى 7 مرضى مصابين بمتلازمة حذف 22q13: وجود اضطراب ثنائي القطب وفقدان تدريجي للمهارات" . علم المتلازمات الجزيئية . 3 (1): 14-20 . doi : 10.1159/000339119 . PMC 3398818. PMID 22855650 .  
  17. ↑ ويلسون إتش إل، وونغ إيه سي، شو إس آر، وآخرون (2003). "التوصيف الجزيئي لمتلازمة حذف 22q13 يدعم دور قصور وظيفة جين SHANK3 / PROSAP2 في الأعراض العصبية الرئيسية" . مجلة علم الوراثة الطبية . 40 (8): 575-84 . doi : 10.1136/jmg.40.8.575 . PMC 1735560. PMID 12920066 .   
  18. ↑ غوتييه وآخرون (2010). "طفرات جديدة في الجين المشفر لبروتين السقالة المشبكية SHANK3 لدى مرضى تم تشخيص إصابتهم بالفصام" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 107 ( 17): 7863-8 . Bibcode : 2010PNAS..107.7863G . doi : 10.1073/pnas.0906232107 . PMC 2867875. PMID 20385823 .   
  19. ↑ "جين MAPK8IP2 - بطاقات الجينات | بروتين JIP2 | جسم مضاد JIP2" .
  20. ↑ "جين CHKB - بطاقات الجينات | بروتين CHKB | جسم مضاد CHKB" .
  21. ↑ "جين SCO2 - بطاقات الجينات | بروتين SCO2 | جسم مضاد SCO2" . www.genecards.org .
  22. ↑ "جين SBF1 - بطاقات الجينات | بروتين MTMR5 | جسم مضاد MTMR5" .
  23. ↑ "جين PLXNB2 - بطاقات الجينات | بروتين PLXB2 | جسم مضاد PLXB2" .
  24. ↑ "جين MAPK12 - بطاقات الجينات | بروتين MK12 | جسم مضاد MK12" .
  25. ↑ "GeneCards - نتائج البحث عن panx2" . www.genecards.org .
  26. ↑ "GeneCards - نتائج البحث عن brd1" . www.genecards.org .
  27. ↑ "جين CELSR1 - بطاقات الجينات | بروتين CELR1 | جسم مضاد CELR1" .
  28. ↑ "جين WNT7B - بطاقات الجينات | بروتين WNT7B | جسم مضاد WNT7B" .
  29. ↑ "جين TCF20 - بطاقات الجينات | بروتين TCF20 | جسم مضاد TCF20" .
  30. ↑ ساراسوا إس إم، وآخرون (2011). "الارتباط بين حجم الحذف والأنماط الظاهرية المهمة يوسع المنطقة الجينومية ذات الأهمية في متلازمة فيلان-ماكديرميد (متلازمة حذف 22q13)". مجلة علم الوراثة الطبية . 48 (11): 761-766 . doi : 10.1136/jmedgenet-2011-100225 . PMID 21984749. S2CID 28620399 .   
  31. ↑ سيمينسون ك، وآخرون (2013). "مريضٌ لديه السمات الكلاسيكية لمتلازمة فيلان-مكديرميد ومستوى عالٍ من الغلوبولين المناعي E ناتج عن حذفٍ خفيٍّ بينيٍّ بطول 0.72 ميجابايت في المنطقة 22q13.2". المجلة الأمريكية لعلم الوراثة الطبية أ . 164أ (3): 806-809 . doi : 10.1002/ajmg.a.36358 . PMID 24375995. S2CID 7917552 .   
  32. 1 2 ديسيجليو وآخرون (2014). "حذف جزئي في المنطقة 22q13 لا يشمل جين SHANK3: متلازمة جينية متجاورة جديدة". المجلة الأمريكية لعلم الوراثة الطبية أ . 164 ( 7): 1666-1676 . doi : 10.1002/ajmg.a.36513 . PMID 24700646. S2CID 205318899 .   
  33. ↑ أندروز وآخرون (2015). "يساهم تكتل الجينات ذات الصلة الوظيفية في الأمراض الناجمة عن تغيرات عدد النسخ" . أبحاث الجينوم . 25 (6): 802-813 . doi : 10.1101/gr.184325.114 . PMC 4448677. PMID 25887030 .   
  34. ↑ كريشنان أ وآخرون (2016). "التنبؤ على مستوى الجينوم والتوصيف الوظيفي للأساس الجيني لاضطراب طيف التوحد" . مجلة نيتشر لعلم الأعصاب . 19 (11): 1454-1462 . doi : 10.1038/nn.4353 . PMC 5803797. PMID 27479844 .   
  35. ↑ شتشيغلوفيتوف وآخرون (2013). "يُعيد SHANK3 وIGF1 وظائف المشابك العصبية في الخلايا العصبية لدى مرضى متلازمة حذف 22q13" . مجلة نيتشر . 503 (7475): 267-271 . Bibcode : 2013Natur.503..267S . doi : 10.1038 / nature12618 . PMC 5559273. PMID 24132240 .   
  36. ↑ ألدينجر وآخرون (2013). "تشوهات المخيخ والحفرة الخلفية لدى مرضى مصابين بحذف طرفي للكروموسوم 22q13 المرتبط بالتوحد" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة الطبية أ . 161 ( 1): 131-136 . doi : 10.1002/ajmg.a.35700 . PMC 3733662. PMID 23225497 .   
  37. ↑ جيزا وآخرون (2010). "قصور في السلوك وانتقال الإشارات المخيخية لدى الفئران التي تفتقر إلى جين islet brain-2 المرتبط بالتوحد" . مجلة علم الأعصاب . 30 (44): 14805-14816 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.1161-10.2010 . PMC 3200367. PMID 21048139 .   
  38. ↑ "جين SULT4A1 - بطاقات الجينات | بروتين ST4A1 | جسم مضاد ST4A1" .
  39. 1 2 "جين PARVB - بطاقات الجينات | بروتين PARVB | جسم مضاد PARVB" .
  40. ↑ "الصفحة الرئيسية لمتصفح جينوم جامعة كاليفورنيا في سانتا كروز" . genome.ucsc.edu .
  41. ↑ "جين MPPED1 - بطاقات الجينات | بروتين MPPD1 | جسم مضاد MPPD1" .
  42. ↑ "جين CYB5R3 - بطاقات الجينات | بروتين NB5R3 | جسم مضاد NB5R3" .
  43. ↑ "جين FBLN1 - بطاقات الجينات | بروتين FBLN1 | جسم مضاد FBLN1" .
  44. ↑ "جين NUP50 - بطاقات الجينات | بروتين NUP50 | جسم مضاد NUP50" .
  45. ↑ "جين KIAA0930 - بطاقات الجينات | بروتين K0930 | جسم مضاد K0930" .
  46. ↑ "جين SHISAL1 - بطاقات الجينات | بروتين SHSL1 | جسم مضاد SHSL1" .
  47. ↑ "TRMU Gene - GeneCards | MTU1 Protein | MTU1 Antibody" .
  48. ↑ "جين WNT7B - بطاقات الجينات | بروتين WNT7B | جسم مضاد WNT7B" .
  49. ↑ "جين ATXN10 - بطاقات الجينات | بروتين ATX10 | جسم مضاد ATX10" .
  50. ↑ ساراسوا إس إم وآخرون (2014). "التقييم السريري والجيني لـ 201 مريضًا مصابًا بمتلازمة فيلان-ماكديرميد". علم الوراثة البشرية . 133 (7): 847-59 . doi : 10.1007/s00439-014-1423-7 . PMID 24481935. S2CID 2910785 .   
  51. ↑ "الصفحة الرئيسية لمتصفح جينوم جامعة كاليفورنيا في سانتا كروز" . genome.ucsc.edu .
  52. ↑ "وحدة الجينات البشرية" .
  53. ↑ نابولي وآخرون (2012). "خلل الميتوكوندريا في فئران تعاني من نقص في جين Pten وتواجه قصورًا اجتماعيًا وسلوكًا تكراريًا: التفاعل بين Pten وp53" . PLoS ONE . 7 (8): 1-13 . Bibcode : 2012PLoSO...742504N . doi : 10.1371/journal.pone.0042504 . PMC 3416855. PMID 22900024 .   
  54. ↑ إيوسيفوف وآخرون (2015). "انخفاض معدل الطفرات المُعطِّلة في جينات التوحد وانتقالها المُتحيِّز" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 112 (41): E5600–7. Bibcode : 2015PNAS..112E5600I . doi : 10.1073 / pnas.1516376112 . PMC 4611648. PMID 26401017 .   
  55. ↑ ديفيس إل كيه وآخرون (2012). "تُظهر المواقع الجينية المرتبطة اسميًا بالتوحد، والمستخلصة من تحليل الجينوم الكامل، إثراءً في مواقع السمات الكمية للتعبير الجيني في الدماغ، ولكن ليس في مواقع السمات الكمية للتعبير الجيني في خطوط الخلايا اللمفاوية" . التوحد الجزيئي . 3 (1): 3. doi : 10.1186/2040-2392-3-3 . PMC 3484025. PMID 22591576 .   
  56. ↑ الصفحة الرئيسية | علم الأنماط الظاهرية البشرية
  57. ↑ "OMIM - الوراثة المندلية عبر الإنترنت في الإنسان" . omim.org . مؤرشف من الأصل في 26 أكتوبر 2011.
  58. 1 2 دوراند سي إم، بيتانكور سي، بوكرز تي إم، بوكمان جيه، شاست بي، فوشيرو إف، نيغرين جي، راستام إم، جيلبرغ آي سي (2007-01-01). "الطفرات في الجين المشفر لبروتين السقالة المشبكية SHANK3 مرتبطة باضطرابات طيف التوحد" . علم الوراثة الطبيعية . 39 (1): 25-27 . doi : 10.1038/ng1933 . ISSN 1061-4036 . PMC 2082049. PMID 17173049 .   
  59. ↑ شيفر جي بي، مندلسون إن جيه، لجنة الممارسات المهنية والمبادئ التوجيهية (2013-05-01). "التقييم الجيني السريري في تحديد مسببات اضطرابات طيف التوحد: مراجعات المبادئ التوجيهية لعام 2013" . علم الوراثة في الطب . 15 (5): 399-407 . doi : 10.1038/gim.2013.32 . ISSN 1098-3600 . PMID 23519317. S2CID 2374142 .   
  60. ↑ مانينغ م، هودجينز ل (2010-11-01). "تقنية المصفوفات وتوصيات استخدامها في ممارسة علم الوراثة الطبية للكشف عن التشوهات الكروموسومية" . علم الوراثة في الطب . 12 (11): 742-745 . doi : 10.1097/GIM.0b013e3181f8baad . ISSN 1098-3600 . PMC 3111046. PMID 20962661 .   
  61. ↑ فيلان ك، بيتانكور سي (2011-04-01). "بطاقة جينية ذات فائدة سريرية لمتلازمة حذف 22q13" . المجلة الأوروبية لعلم الوراثة البشرية . 19 (4): 492. doi : 10.1038/ejhg.2010.193 . ISSN 1018-4813 . PMC 3060317. PMID 21150887 .   
  62. ↑ كيركباتريك، بي. إي.، والخشن، د. (2011-01-01). "عرض فريد لمتلازمة حذف 22q13: كلية متعددة الكيسات، وشق في الوجه والفم، وورم ويلمز". علم التشوهات السريري . 20 (1): 53-54 . doi : 10.1097/MCD.0b013e32833effb1 . ISSN 1473-5717 . PMID 20827177 .  
  63. ↑ جيفريز إيه آر، كوران إس، إلمسلي إف، شارما إيه، وينجر إس، هامل إم، باول جيه (30 أغسطس 2005). "التوصيف الجزيئي والظاهري للكروموسوم الحلقي 22". المجلة الأمريكية لعلم الوراثة الطبية، الجزء أ . 137 (2): 139-147 . doi : 10.1002/ajmg.a.30780 . ISSN 1552-4825 . PMID 16059935. S2CID 21211829 .   
  64. ↑ دار إس يو، ديل غاوديو دي، جيرمان جيه آر، بيترز إس يو، أو زد، بادر بي آي، بيرغ جيه إس، بلازو إم، براون سي دبليو (2010-03-01). "متلازمة حذف 22q13.3: تحليل سريري وجزيئي باستخدام تقنية التهجين الجينومي المقارن على المصفوفات" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة الطبية، الجزء أ . 152أ (3): 573-581 . doi : 10.1002/ajmg.a.33253 . ISSN 1552-4833 . PMC 3119894. PMID 20186804 .   
  65. ↑ https://pmsf.org/
  66. ↑ "متلازمة فيلان-ماكديرميد: الأعراض، الأسباب، العلاج، والتوقعات" . كليفلاند كلينك . مؤرشف من الأصل بتاريخ 13 يونيو 2026. تم الاطلاع عليه بتاريخ 10 يوليو 2026 .
  67. ↑ أوبرمان إل إم، بوكوتو إل، كاسيو إل، ساراسوا إس، كوفمان دبليو إي (27 أغسطس 2015). "اضطراب طيف التوحد في متلازمة فيلان-مكديرميد: التوصيف الأولي وعلاقات النمط الجيني بالنمط الظاهري" . مجلة أورفانيت للأمراض النادرة . 10 (1): 105. doi : 10.1186/s13023-015-0323-9 . ISSN 1750-1172 . PMC 4549933. PMID 26306707 .   
  68. ↑ بوكوتو إل، لوري إم، ساراسوا إس إم، سكينر سي دي، بوتشيلا دي، دويفيدي إيه، أورتيشي دي، كولينز جيه إس، زولينو إم (2013-03-01). "انتشار متغيرات جين SHANK3 لدى مرضى يعانون من أنواع فرعية مختلفة من اضطرابات طيف التوحد" . المجلة الأوروبية لعلم الوراثة البشرية . 21 (3): 310-316 . doi : 10.1038 / ejhg.2012.175 . ISSN 1018-4813 . PMC 3573207. PMID 22892527 .   
  69. ↑ وات جيه إل، أولسون آي إيه، جونستون إيه دبليو، روس إتش إس، كوزين دي إيه، ستيفن جي إس (1985-08-01). " انقلاب كروموسومي محيطي عائلي للكروموسوم 22 مع فرد مُعاد التركيب يوضح متلازمة أحادية الصبغي الجزئية "الخالصة" . مجلة علم الوراثة الطبية . 22 (4): 283-287 . doi : 10.1136/jmg.22.4.283 . ISSN 0022-2593 . PMC 1049449. PMID 4045954 .   
  70. ↑ بوناجليا إم سي، جيوردا آر، بورغاتي آر، فيليساري جي، غالياردي سي، سيليكورني إيه، زوفاردي أو (1 أغسطس 2001). "يرتبط تعطيل جين ProSAP2 في at(12;22)(q24.1;q13.3) بمتلازمة حذف 22q13.3" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 69 (2): 261-268 . doi : 10.1086/321293 . ISSN 0002-9297 . PMC 1235301. PMID 11431708 .   
  71. ^ أندرليد بي إم، شومانز جيه، أنيرين جي، تابيا بايز الأول، دومانسكي جيه، بلينو إي، نوردنسكجولد إم (2002-05-01). “رسم خرائط FISH لحذف محطة 22q13 بسعة 100 كيلو بايت”. الوراثة البشرية . 110 (5): 439-443 . دوى : 10.1007 / s00439-002-0713-7 . ردمك 0340-6717 . بميد 12073014 . S2CID 6018914 .   
  72. ↑ ويلسون إتش إل، وونغ إيه سي، شو إس آر، تسيه دبليو واي، ستابلتون جي إيه، فيلان إم سي، هو إس، مارشال جيه، ماكديرميد إتش إي (1 أغسطس 2003). "التوصيف الجزيئي لمتلازمة حذف 22q13 يدعم دور قصور وظيفة جين SHANK3/PROSAP2 في الأعراض العصبية الرئيسية" . مجلة علم الوراثة الطبية . 40 (8): 575-584 . doi : 10.1136/jmg.40.8.575 . ISSN 1468-6244 . PMC 1735560. PMID 12920066 .   
  73. ↑ ويلسون إتش إل، كرولا جيه إيه، ووكر دي، أرتيفوني إل، دالابيكولا بي، تاكانو تي سي، فاسوديفان بي، هوانغ إس، مالوني في، يوب تي، كواريل أو، ماكديرميد إتش إي (2008). "حذف جزئي في المنطقة 22q13: جينات أخرى غير SHANK3 لها تأثيرات كبيرة على التطور المعرفي واللغوي" . المجلة الأوروبية لعلم الوراثة البشرية . 16 (11): 1301-1310 . doi : 10.1038/ejhg.2008.107 . PMID 18523453 . 

مراجع