5-ميثيل سيتوزين

📅 آخر تحديث: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

يُعدّ 5-ميثيل سيتوزين ( 5mC ، m5C ) شكلاً مثيلاً لقاعدة السيتوزين (C) في الحمض النووي DNA ، وهو يُنظّم نسخ الجينات ويؤدي أدوارًا بيولوجية أخرى عديدة. [ 1 ] عند مثيلة السيتوزين، يحافظ الحمض النووي DNA على تسلسله نفسه، ولكن قد يتغير التعبير الجيني للجينات المثيلة (وتُعدّ دراسة هذا جزءًا من مجال علم التخلق ). يدخل 5-ميثيل سيتوزين في تركيب النيوكليوزيد 5-ميثيل سيتيدين .

اكتشاف

أثناء محاولته عزل السم البكتيري المسبب لمرض السل ، عزل دبليو جي روبيل حمضًا نوويًا جديدًا أطلق عليه اسم حمض التوبركولينيك عام 1898 من بكتيريا السل . [ 2 ] وُجد أن هذا الحمض النووي غير عادي، إذ احتوى، بالإضافة إلى الثايمين والجوانين والسيتوزين ، على نيوكليوتيد مثيل. في عام 1925، نجح جونسون وكوجيل في الكشف عن كمية ضئيلة من مشتق السيتوزين المثيل كناتج لتحلل حمض التوبركولينيك بحمض الكبريتيك . [ 3 ] [ 4 ] وُجهت انتقادات لاذعة لهذا التقرير لأن تحديدهم استند فقط إلى الخصائص البصرية للبيكرات البلوري ، وفشل علماء آخرون في تكرار النتيجة نفسها. [ 5 ] ولكن تم إثبات وجوده في نهاية المطاف عام 1948، عندما فصل هوتشكيس الأحماض النووية من الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA) من غدة التوتة للعجل باستخدام كروماتوغرافيا الورق ، حيث اكتشف سيتوزينًا مثيلًا فريدًا، يختلف تمامًا عن السيتوزين واليوراسيل التقليديين . [ 6 ] بعد سبعة عقود، تبين أنه سمة شائعة أيضًا في جزيئات الحمض النووي الريبوزي المختلفة ، على الرغم من أن دوره الدقيق غير مؤكد. [ 7 ]

في الجسم الحي

تختلف وظيفة هذه المادة الكيميائية اختلافًا كبيرًا بين الأنواع: [ 8 ]

  • في البكتيريا، يمكن العثور على 5-ميثيل سيتوزين في مجموعة متنوعة من المواقع، وغالبًا ما يستخدم كعلامة لحماية الحمض النووي من القطع بواسطة إنزيمات التقييد الحساسة للمثيلة الأصلية .
  • في النباتات، يوجد 5-ميثيل سيتوزين في تسلسلات CpG و CpHpG و CpHpH (حيث H = A أو C أو T).
  • في الفطريات والحيوانات، يوجد 5-ميثيل سيتوزين بشكل رئيسي في ثنائيات نيوكليوتيدات CpG . تُضيف معظم حقيقيات النوى مجموعة ميثيل إلى نسبة ضئيلة فقط من هذه المواقع، بينما تُضاف مجموعة ميثيل إلى 70-80% من سيتوزينات CpG في الفقاريات . في خلايا الثدييات، تُسمى تجمعات CpG عند الطرف 5' للجينات بجزر CpG. [ 9 ] يشكل 5-ميثيل سيتوزين 1% من الحمض النووي للثدييات. [ 10 ]

بينما يؤدي نزع الأمين التلقائي من السيتوزين إلى تكوين اليوراسيل ، الذي تتعرف عليه إنزيمات إصلاح الحمض النووي وتزيله، فإن نزع الأمين من 5-ميثيل سيتوزين يؤدي إلى تكوين الثايمين . ويمكن أن يؤدي هذا التحول لقاعدة الحمض النووي من السيتوزين (C) إلى الثايمين (T) إلى طفرة انتقالية . [ 11 ] بالإضافة إلى ذلك، قد يكون لنزع الأمين الإنزيمي النشط من السيتوزين أو 5-ميثيل سيتوزين بواسطة عائلة APOBEC من إنزيمات نزع أمين السيتوزين آثار مفيدة على العديد من العمليات الخلوية، وكذلك على تطور الكائنات الحية. [ 12 ] أما آثار نزع الأمين من 5-هيدروكسي ميثيل سيتوزين ، من ناحية أخرى، فلا تزال غير مفهومة بشكل كامل.

في المختبر

يمكن إزالة مجموعة NH 2 (نزع الأمين) من 5-ميثيل سيتوزين لتكوين الثايمين باستخدام كواشف مثل حمض النيتروز ؛ ويتحول السيتوزين إلى يوراسيل (U) في ظل ظروف مماثلة.

نزع الأمين من 5-ميثيل سيتوزين إلى ثايمين

يُقاوم 5-ميثيل سيتوزين عملية نزع الأمين بواسطة معالجة البيسلفيت ، التي تُزيل الأمين من بقايا السيتوزين. تُستغل هذه الخاصية غالبًا لتحليل أنماط مثيلة السيتوزين في الحمض النووي باستخدام تسلسل البيسلفيت . [ 13 ]

الإضافة والتنظيم بواسطة إنزيمات نقل ميثيل الحمض النووي (في حقيقيات النوى)

تُضاف علامات 5mC إلى الحمض النووي الجينومي بواسطة إنزيمات ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي (DNMTs). يوجد خمسة أنواع من هذه الإنزيمات في الإنسان: DNMT1، وDNMT2، وDNMT3A، وDNMT3B، وDNMT3L، بينما يوجد ثلاثة أنواع أخرى في الطحالب والفطريات (DNMT4، وDNMT5، وDNMT6). [ 14 ] يحتوي DNMT1 على تسلسل استهداف بؤر التضاعف (RFTS) ونطاق CXXC اللذين يحفزان إضافة علامات 5mC. يوجه RFTS إنزيم DNMT1 إلى مواقع تضاعف الحمض النووي للمساعدة في الحفاظ على 5mC على السلاسل الوليدة أثناء التضاعف، بينما يحتوي CXXC على نطاق إصبع الزنك لإضافة الميثيل إلى الحمض النووي من الصفر . [ 15 ] وقد وُجد أن DNMT1 هو إنزيم ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي السائد في جميع أنسجة الإنسان. [ 16 ] يُعدّ كلٌّ من DNMT3A وDNMT3B مسؤولين بشكلٍ أساسي عن عملية المثيلة الجديدة ، بينما يحافظ DNMT1 على علامة 5mC بعد التضاعف. [ 1 ] يمكن أن تتفاعل إنزيمات DNMT مع بعضها البعض لزيادة قدرتها على المثيلة. على سبيل المثال، يمكن لاثنين من DNMT3L تكوين مُركّب مع اثنين من DNMT3A لتحسين التفاعلات مع الحمض النووي، مما يُسهّل عملية المثيلة. [ 17 ] تؤدي التغييرات في التعبير عن DNMT إلى مثيلة غير طبيعية. يُنتج فرط التعبير زيادة في المثيلة، بينما يؤدي تعطيل الإنزيم إلى انخفاض مستويات المثيلة. [ 16 ]

آلية تفاعل DNMT
إضافة مجموعة ميثيل إلى السيتوزين

تتم آلية الإضافة كما يلي: أولًا، يقوم جزيء السيستين الموجود على وحدة PCQ في إنزيم DNMT بهجوم نيوكليوفيلي على ذرة الكربون رقم 6 في نيوكليوتيد السيتوزين المراد مثيلته. ثم يتبرع S-أدينوسيل ميثيونين بمجموعة ميثيل إلى ذرة الكربون رقم 5. تقوم قاعدة في إنزيم DNMT بإزالة بروتون الهيدروجين المتبقي على ذرة الكربون رقم 5، مما يعيد الرابطة المزدوجة بين ذرتي الكربون رقم 5 ورقم 6 في الحلقة، مُنتجًا زوج قاعدة 5-ميثيل سيتوزين. [ 15 ]

إزالة الميثيل

بعد مثيلة السيتوزين إلى 5mC، يمكن إعادته إلى حالته الأصلية عبر آليات متعددة. تُزيل عملية إزالة مثيلة الحمض النووي السلبية بالتخفيف العلامة تدريجيًا من خلال التضاعف نتيجةً لعدم صيانة إنزيمات DNMT. أما في عملية إزالة مثيلة الحمض النووي النشطة، فتحوّله سلسلة من عمليات الأكسدة إلى 5-هيدروكسي ميثيل سيتوزين (5hmC)، و5-فورميل سيتوزين (5fC)، و5-كربوكسي سيتوزين (5caC)، ويتم استئصال النوعين الأخيرين في النهاية بواسطة إنزيم ثايمين دي إن إيه جليكوزيلاز (TDG)، يليه إصلاح استئصال القاعدة (BER) لاستعادة السيتوزين. [ 1 ] أدى تعطيل جين TDG إلى زيادة 5fC بمقدار الضعف دون أي تغيير ذي دلالة إحصائية في مستويات 5hmC، مما يشير إلى ضرورة أكسدة 5mC بشكل متكرر مرتين على الأقل قبل إزالة مثيلته بالكامل. [ 18 ] تحدث الأكسدة عبر عائلة إنزيمات ثنائي الأكسجين TET ( إنزيمات TET ) التي تستطيع تحويل 5mC و5hmC و5fC إلى أشكالها المؤكسدة. مع ذلك، يُظهر الإنزيم تفضيلًا أكبر لـ 5mC، ويكون معدل التفاعل الأولي لتحويل 5hmC و5fC باستخدام TET2 أبطأ بمقدار 4.9 إلى 7.6 مرة. [ 19 ] يتطلب TET الحديد الثنائي (Fe(II)) كعامل مساعد، والأكسجين و α-كيتوغلوتارات (α-KG) كركائز، وتُنتَج الركيزة الأخيرة من إيزوسيترات بواسطة إنزيم إيزوسيترات ديهيدروجينيز (IDH). [ 20 ] مع ذلك، يمكن للسرطان إنتاج 2-هيدروكسي غلوتارات (2HG) الذي يُنافس α-KG، مما يُقلل من نشاط TET، وبالتالي يُقلل من تحويل 5mC إلى 5hmC. [ 21 ]

دوره في البشر

في السرطان

في السرطان، قد يتعرض الحمض النووي (DNA) لفرط مثيلة مفرطة، تُسمى فرط المثيلة ، أو لنقص مثيلة ناقصة، تُسمى نقص المثيلة. [ 22 ] تُضاف مثيلة جديدة إلى جزر CpG المتداخلة مع محفزات الجينات، مما يؤدي إلى تعطيل غير طبيعي للجينات المرتبطة عادةً بتثبيط نمو الأورام (مثال على فرط المثيلة). [ 23 ] عند مقارنة الأنسجة الورمية بالأنسجة الطبيعية، وُجد أن الأنسجة الورمية تحتوي على مستويات مرتفعة من إنزيمات نقل الميثيل DNMT1 وDNMT3A، وخاصةً DNMT3B، وكلها مرتبطة بالمستويات غير الطبيعية لـ 5mC في السرطان. [ 16 ] غالبًا ما تُلاحظ تسلسلات متكررة في الجينوم، بما في ذلك الحمض النووي الساتلي، وAlu، والعناصر المتناثرة الطويلة (LINE)، ناقصة المثيلة في السرطان، مما يؤدي إلى التعبير عن هذه الجينات الصامتة عادةً، وغالبًا ما تكون مستوياتها مؤشرات مهمة لتطور الورم. [ 22 ] وقد طُرحت فرضية وجود صلة بين فرط المثيلة ونقص المثيلة. قد يُعوَّض فرط نشاط إنزيمات ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي، التي تُنتج مثيلة 5mC غير الطبيعية الجديدة ، بإزالة المثيلة، وهو نوع من أنواع الإصلاح فوق الجيني. مع ذلك، فإن إزالة المثيلة غير فعالة، مما يؤدي إلى زيادة مفرطة في نقص المثيلة على مستوى الجينوم. وقد يكون العكس ممكنًا أيضًا؛ إذ يُمكن إسكات فرط التعبير عن نقص المثيلة عن طريق فرط المثيلة على مستوى الجينوم. [ 22 ] من المرجح أن تُكتسب السمات المميزة للسرطان من خلال تغيرات فوق جينية تُغير 5mC في كل من الخلايا السرطانية وفي النسيج الضام المحيط بالورم ضمن البيئة الدقيقة للورم. [ 24 ] وقد أُفيد أن دواء سيسبلاتين المضاد للسرطان يتفاعل مع 5mC. [ 25 ]

كمؤشر حيوي للشيخوخة

يشير مصطلح "العمر فوق الجيني" إلى العلاقة بين العمر الزمني ومستويات مثيلة الحمض النووي في الجينوم. [ 26 ] يتيح ربط مستويات مثيلة الحمض النووي، في مجموعات محددة من مواقع CpG تُسمى "مواقع CpG المرجعية"، بخوارزميات تُحلل مستويات المثيلة الجينومية الجماعية النموذجية عند عمر زمني مُحدد، التنبؤ بالعمر فوق الجيني. خلال فترة الشباب (من 0 إلى 20 عامًا)، تحدث تغيرات في مثيلة الحمض النووي بوتيرة أسرع مع تقدم النمو والتطور، وتبدأ هذه التغيرات بالتباطؤ مع التقدم في العمر. توجد عدة طرق لتقدير العمر فوق الجيني. تقيس ساعة هورفاث مجموعة من 353 موقع CpG في أنسجة متعددة، نصفها يرتبط إيجابيًا بالعمر، والنصف الآخر يرتبط سلبيًا، لتقدير العمر فوق الجيني. [ 27 ] تستخدم ساعة هانوم عينات دم من البالغين لحساب العمر بناءً على أساس متعامد من 71 موقع CpG. [ 28 ] تعتمد ساعة ليفين، المعروفة باسم DNAm PhenoAge، على 513 موقع CpG، وتتفوق على غيرها من مُقدِّرات العمر في التنبؤ بالوفيات والعمر المتوقع، إلا أنها تُظهر تحيزًا عند استخدامها مع الأنسجة غير الدموية. [ 29 ] توجد تقارير عن مُقدِّرات عمر تعتمد على حالة مثيلة موقع CpG واحد فقط في جين ELOVL2. [ 30 ] يُتيح تقدير العمر التنبؤ بالعمر المتوقع من خلال توقعات الحالات المرتبطة بالعمر التي قد يتعرض لها الأفراد بناءً على مؤشرات مثيلة 5mC لديهم.

مراجع

  1. وو إكس ، تشانغ واي ( 30 مايو 2017). "إزالة مثيلة الحمض النووي النشطة بوساطة TET: الآلية والوظيفة وما وراءها". مجلة Nature Reviews Genetics . 18 (9): 517-534 . doi : 10.1038/nrg.2017.33 . ISSN 1471-0056 . PMID 28555658. S2CID 3393814 .   
  2. ↑ ماثيوز، أ. ب. (2012). الكيمياء الفيزيولوجية . شركة ويليامز وويلكنز. ص 167. ISBN  978-1130145373.
  3. ↑ جونسون تي بي، كوجيل آر دي (1925). "اكتشاف 5-ميثيل-سيتوزين في حمض التوبركولينيك، وهو الحمض النووي لبكتيريا السل ". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 47 (11): 2838-2844 . doi : 10.1021/ja01688a030 .
  4. ↑ غروسجان هـ (2009). الأحماض النووية ليست بوليمرات طويلة مملة تتكون من أربعة أنواع فقط من النيوكليوتيدات: جولة إرشادية . لاندز بيوساينس.
  5. ↑ فيشر إي، زامنهوف إس، تشارغاف إي (1949). "الأحماض النووية الميكروبية: الأحماض النووية منزوعة الأكسجين الخماسية لعصيات السل الطيري والخميرة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 177 (1): 429-438 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)57100-3 . PMID 18107446 . 
  6. ↑ هوتشكيس، ر. د. (1948). "الفصل الكمي للبيورينات والبيريميدينات والنيوكليوسيدات بواسطة كروماتوغرافيا الورق" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 175 (1): 315-332 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)57261-6 . PMID 18873306 . 
  7. ↑ سكوايرز جيه إي، باتيل إتش آر، نوش إم، سيبريت تي، همفريز دي تي، باركر بي جيه، سوتر سي إم، بريس تي (2012). "انتشار واسع النطاق لـ 5-ميثيل سيتوزين في الحمض النووي الريبوزي البشري المشفر وغير المشفر" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 40 (11): 5023-5033 . doi : 10.1093/nar/gks144 . PMC 3367185. PMID 22344696 .  
  8. ↑ كولوت، ف.، وروسينيول، ج. ل. (1999). "مثيلة الحمض النووي في حقيقيات النوى كآلية تطورية". مقالات بيولوجية . 21 (5): 402-411 . doi : 10.1002/(SICI)1521-1878(199905)21:5 < 402::AID-BIES7 > 3.0.CO ; 2-B . PMID 10376011. S2CID 10784130 .  
  9. ↑ بيرد، أ.ب. (مايو 1986). "الجزر الغنية بـ CpG ووظيفة مثيلة الحمض النووي". مجلة نيتشر . 321 (6067): 209-213 . Bibcode : 1986Natur.321..209B . doi : 10.1038/321209a0 . ISSN 0028-0836 . PMID 2423876. S2CID 4236677 .   
  10. ↑ إيرليخ م، وانغ ر.ي. (1981-06-19). "5-ميثيل سيتوزين في الحمض النووي حقيقي النواة". مجلة ساينس . 212 (4501): 1350-1357 . رمز Bibcode : 1981Sci...212.1350E . doi : 10.1126/science.6262918 . ISSN 0036-8075 . PMID 6262918 .  
  11. ↑ ساسا أ، كانيمارو ي، كاموشيتا ن، هونما م، ياسوي م (2016). "الآثار الطفرية لتغيرات السيتوزين المضمنة في مواقع محددة في الجينوم البشري" . الجينات والبيئة . 38 (1) 17. Bibcode : 2016GeneE..38...17S . doi : 10.1186/s41021-016-0045-9 . PMC 5007816. PMID 27588157 .  
  12. ↑ شهوان ر، وونتاكال س ن، روا س (2010). "التداخل بين المعلومات الجينية والوراثية اللاجينية من خلال نزع أمين السيتوزين". اتجاهات في علم الوراثة . 26 (10): 443-448 . doi : 10.1016/j.tig.2010.07.005 . PMID 20800313 . 
  13. ↑ كلارك إس جيه، هاريسون جيه ، بول سي إل، فرومر إم (1994). "رسم خرائط السيتوزينات الميثيلية بحساسية عالية" . أبحاث الأحماض النووية . 22 (15): 2990-2997 . doi : 10.1093/nar/22.15.2990 . PMC 310266. PMID 8065911 .  
  14. ↑ بونجر إل، لي دبليو إتش (1 أبريل 2005). "التنوع التطوري لإنزيمات ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي في الجينومات حقيقية النواة" . علم الأحياء الجزيئي والتطور . 22 (4): 1119-1128 . doi : 10.1093/molbev/msi098 . ISSN 0737-4038 . PMID 15689527 .  
  15. 1 2 ليكو ف (فبراير 2018). "عائلة ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي: مجموعة أدوات متعددة الاستخدامات للتنظيم فوق الجيني". مجلة Nature Reviews Genetics . 19 (2): 81-92 . doi : 10.1038/nrg.2017.80 . ISSN 1471-0064 . PMID 29033456. S2CID 23370418 .   
  16. ١ ٢ ٣ روبرتسون ك.د، أوزفولجي إ، ليانغ ج، تالمادج س، سوميجي ج، غونزاليس ف.أ، جونز ب.أ (١٩٩٩-٠٦-٠١). "إنزيمات ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي البشري (DNMTs) ١، ٣أ، و٣ب: تنسيق التعبير عن الحمض النووي الريبوزي الرسول في الأنسجة الطبيعية والإفراط في التعبير عنه في الأورام" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . ٢٧ (١١): ٢٢٩١-٢٢٩٨ . doi : 10.1093/nar/27.11.2291 . ISSN 0305-1048 . PMC 148793. PMID 10325416 .   
  17. ↑ جيا د، جوركوفسكا ر.ز، تشانغ إكس، يلتش أ، تشنغ إكس (سبتمبر 2007). "بنية Dnmt3a المرتبطة بـ Dnmt3L تشير إلى نموذج لمثيلة الحمض النووي DNA الجديدة" . نيتشر . 449 ( 7159): 248-251 . Bibcode : 2007Natur.449..248J . doi : 10.1038/nature06146 . ISSN 1476-4687 . PMC 2712830. PMID 17713477 .   
  18. ↑ سونغ سي إكس، شولواش كي إي، داي كيو، فو واي، ماو إس كيو، لين إل، ستريت سي، لي واي، بويديفين إم، وو إتش، غاو جيه (25 أبريل 2013). "تحليل شامل لجينوم 5-فورميل سيتوزين يكشف دوره في التهيؤ اللاجيني" . مجلة Cell . 153 (3): 678-691 . doi : 10.1016/j.cell.2013.04.001 . ISSN 1097-4172 . PMC 3657391. PMID 23602153 .   
  19. ↑ إيتو إس، شين إل، داي كيو، وو إس سي، كولينز إل بي، سوينبيرغ جيه إيه، هي سي، تشانغ واي (2011-09-02). "بروتينات Tet قادرة على تحويل 5-ميثيل سيتوزين إلى 5-فورميل سيتوزين و5-كربوكسيل سيتوزين " . مجلة ساينس . 333 (6047): 1300-1303 . Bibcode : 2011Sci...333.1300I . doi : 10.1126/science.1210597 . ISSN 0036-8075 . PMC 3495246. PMID 21778364 .   
  20. ↑ لو إكس، تشاو بي إس، هي سي (12 فبراير 2015). "بروتينات عائلة TET: نشاط الأكسدة، والجزيئات المتفاعلة، ووظائفها في الأمراض" . مراجعات كيميائية . 115 (6): 2225-2239 . doi : 10.1021/cr500470n . ISSN 0009-2665 . PMC 4784441. PMID 25675246 .   
  21. ^ شو دبليو، يانغ إتش، ليو واي، يانغ واي، وانغ بي، كيم ش، إيتو إس، يانغ سي، وانغ بي، شياو إم تي، ليو إل إكس (2011/01/18). "Oncometabolite 2-Hydroxyglutarate هو مثبط تنافسي لثنائي الأكسجين المعتمد على α-Ketoglutarate" . الخلية السرطانية . 19 (1): 17-30 . دوى : 10.1016/j.ccr.2010.12.014 . ردمك 1535-6108 . بمك 3229304 . بميد 21251613 .   
  22. 1 2 3 إيرليخ م (2009-12-01). "نقص مثيلة الحمض النووي في الخلايا السرطانية" . علم التخلق . 1 (2): 239-259 . doi : 10.2217/epi.09.33 . ISSN 1750-1911 . PMC 2873040. PMID 20495664 .   
  23. ↑ جونز، ب. أ. (1996-06-01). "أخطاء مثيلة الحمض النووي والسرطان" . أبحاث السرطان . 56 (11): 2463-2467 . الرقم الدولي الموحد للدوريات 0008-5472 . الرقم المرجعي في PubMed 8653676 .  
  24. ↑ هاناهان د، واينبرغ ر.أ. (4 مارس 2011). "سمات السرطان: الجيل القادم" (ملف PDF) . مجلة Cell . 144 (5): 646-674 . doi : 10.1016/j.cell.2011.02.013 . ISSN 0092-8674 . PMID 21376230 .  
  25. ↑ مينكي أ، دوبيني ر.س، ماير ب، روفو ب، داومان ل (23 أكتوبر 2020). "تكوين نواتج إضافة السيسبلاتين مع قاعدة 5-ميثيل سيتوزين ذات الصلة بالتغيرات فوق الجينية" . المجلة الأوروبية للكيمياء غير العضوية . 2021 : 30-36 . doi : 10.1002/ejic.202000898 . ISSN 1434-1948 . 
  26. ↑ هورفاث إس، راج ك (يونيو 2018). "المؤشرات الحيوية القائمة على مثيلة الحمض النووي ونظرية الساعة اللاجينية للشيخوخة". مجلة نيتشر ريفيوز جينيتكس . 19 (6): 371-384 . doi : 10.1038/s41576-018-0004-3 . ISSN 1471-0064 . PMID 29643443. S2CID 4709691 .   
  27. ↑ هورفاث، س. (10 ديسمبر 2013). " عمر مثيلة الحمض النووي في الأنسجة البشرية وأنواع الخلايا" . علم الأحياء الجينومي . 14 (10) 3156. doi : 10.1186/gb-2013-14-10-r115 . ISSN 1474-760X . PMC 4015143. PMID 24138928 .   (تصحيح: doi : 10.1186/s13059-015-0649-6 ، PMID 25968125 ، Retraction Watch )   
  28. ↑ هانوم جي، غيني جي، تشاو إل، تشانغ إل، هيوز جي، سادا إس، كلوتزل بي، بيبكوفا إم، فان جي بي، غاو واي، ديكوند آر (24 يناير 2013). "ملامح مثيلة الجينوم تكشف عن رؤى كمية لمعدلات الشيخوخة البشرية" . الخلية الجزيئية . 49 (2): 359-367 . doi : 10.1016/j.molcel.2012.10.016 . ISSN 1097-2765 . PMC 3780611. PMID 23177740 .   
  29. ↑ ليفين، م. إي.، لو، أ. ت.، كواتش، أ.، تشين، ب. هـ.، أسيمس، ت. ل.، باندينيلي، س.، هو، ل.، باكاريلي، أ. أ.، ستيوارت، ج. د.، لي، ي.، ويتسل، إ. أ. (17 أبريل 2018). "مؤشر حيوي فوق جيني للشيخوخة لعمر الحياة وفترة الصحة" . الشيخوخة (ألباني، نيويورك) . 10 (4): 573-591 . doi : 10.18632/aging.101414 . ISSN 1945-4589 . PMC 5940111. PMID 29676998 .   
  30. ^ Garagnani P، Bacalini MG، Pirazzini C، Gori D، Giuliani C، Mari D، Blasio AM، Gentilini D، Vitale G، Collino S، Rezzi S (2012). "ميثيل الجين ELOVL2 كعلامة جينية جديدة للعمر". خلية الشيخوخة . 11 (6): 1132-1134 . دوى : 10.1111/acel.12005 . اتش دي ال : 11585/128353 . ردمك 1474-9726 . بميد 23061750 . S2CID 8775590 .   

الأدب

  • غريفيث، أنتوني جيه إف (1999). مقدمة في التحليل الجيني . سان فرانسيسكو: دبليو إتش فريمان. الفصل 15: الطفرة الجينية. ISBN 0-7167-3520-2.( متوفر على الإنترنت في المركز الوطني الأمريكي لمعلومات التكنولوجيا الحيوية )