أكاديسين

الموسوعة الحرة

أكاديسين
البيانات السريرية
رمز ATC
  • C01EB13 ( منظمة الصحة العالمية )
المعرفات
  • 5-أمينو-1-[(2 R ،3 R ،4 S ،5 R )-3،4-ديهيدروكسي-5-(هيدروكسي ميثيل) أوكسولان-2-يل]-1 H -إيميدازول-4-كاربوكساميد
رقم CAS
  • 2627-69-2 ☒ن
معرف PubChem
  • 17513
IUPHAR/BPS
  • 5133
كيم سبايدر
  • 16560 يفحصي
جامعة يوني
  • 53IEF47846
كيج
  • د02742 يفحصي
تشيبي
  • تشيبي:28498 ☒ن
المختبر الكيميائي الأوروبي
  • مختبر الكيمياء الأوروبي رقم 1551724 ☒ن
لوحة معلومات CompTox ( EPA )
  • رقم تعريف DTXSID5046015
بطاقة معلومات وكالة المواد الكيميائية الأوروبية100.018.271
البيانات الكيميائية والفيزيائية
صيغةج 9 ح 14 ن 4 أ 5
الكتلة المولية258.234  جرام مول -1
نموذج ثلاثي الأبعاد ( JSmol )
  • صورة تفاعلية
  • O=C(c1ncn(c1N)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H](O)[C@H]2O)CO)N
  • إنتشي = 1S/C9H14N4O5/c10-7-4(8(11)17)12-2-13(7)9-6(16)5(15)3(1-14)18-9/h2-3, 5-6,9,14-16H,1,10H2,(H2,11,17)/t3-,5-,6-,9-/m1/s1 يفحصي
  • المفتاح: RTRQQBHATOEIAF-UUOKFMHZSA-N يفحصي
 ☒نيفحصي (ما هذا؟) (تأكد)  

الأكاديسين ( INN )، والمعروف أيضًا باسم 5-أمينو إيميدازول-4-كاربوكساميد-1-β- D- ريبوفورانوزيد ، و AICA-ريبوزيد ، و AICAR ، هو منشط بروتين كيناز منشط بأكسيداز أحادي الأمين [1] والذي يستخدم لعلاج سرطان الدم الليمفاوي الحاد [2] وقد يكون له تطبيقات في علاج اضطرابات أخرى مثل مرض السكري . [3] تم استخدام AICAR سريريًا لعلاج وحماية إصابة القلب الإقفارية . [4] تم استخدام الدواء لأول مرة في الثمانينيات كطريقة للحفاظ على تدفق الدم إلى القلب أثناء الجراحة. [5]

الأكاديسين هو عامل تنظيم الأدينوزين الذي طورته شركة بيريكور ثيرابيوتكس وتم ترخيصه لشركة شيرينغ بلاو في عام 2007 للدراسات في المرحلة الثالثة. هذا الدواء هو عامل محتمل الأول من نوعه للوقاية من إصابة إعادة التروية في جراحة مجازة الشريان التاجي. بدأت شركة شيرينغ في تسجيل المرضى في دراسات المرحلة الثالثة في مايو 2009. تم إنهاء التجربة في أواخر عام 2010 بناءً على تحليل مؤقت لعدم الجدوى. [6]

كيمياء

يؤدي تفاعل 2-برومو تريبنزويل ريبوز مع ثنائي أمينوماليونتريل إلى إزاحة الهالوجين الأنوميري بواسطة إحدى المجموعات الأمينية وتكوين السكر الأميني إلى حد كبير باعتباره أنومر بيتا . يؤدي معالجة هذا المنتج بأورثوفورمات الميثيل في وجود قاعدة إلى استبدال المجموعات الألكوكسية في أورثوفورمات بالأمينات المجاورة، مما يؤدي إلى تكوين حلقة إيميدازول . ثم يحول التفاعل مع ألكوكسيد النتريل الأقرب إلى السكر إلى إيمينوستر؛ يتم انقسام مجموعات البنزويل في هذه العملية. يحول إعادة ترتيب هوفمان في وجود البروم والقاعدة الإيمينوستر إلى الأمين الأولي المقابل. ثم يحول التحلل المائي الأساسي النتريل المتبقي إلى أميد ، مما يوفر الأكاديسين. [7]

تخليق الأكاديسين

الاستخدام الطبي

تُعرف الفترة القصيرة من انسداد الشرايين التاجية التي تتبعها إعادة التروية قبل نقص التروية المطولة باسم التكييف المسبق . وقد ثبت أن هذا وقائي. يسبق التكييف المسبق احتشاء عضلة القلب، وقد يؤخر موت الخلايا ويسمح بإنقاذ أكبر لعضلة القلب من خلال علاج إعادة التروية. [8] وقد ثبت أن AICAR يهيئ القلب مسبقًا قبل أو أثناء نقص التروية بفترة وجيزة. [9] يحفز AICAR حالة مضادة للالتهابات مسبقة التكييف عن طريق زيادة إنتاج أكسيد النيتريك من إنزيم أكسيد النيتريك البطاني. [10] عندما يتم إعطاء AICAR قبل 24 ساعة من إعادة التروية، فإنه يمنع تفاعلات التصاق الكريات البيضاء بالخلايا البطانية بعد نقص التروية مع زيادة إنتاج أكسيد النيتريك. [11] يتم التوسط في التكييف المسبق المعتمد على AICAR أيضًا بواسطة قناة البوتاسيوم الحساسة لـ ATP وآلية تعتمد على الهيموكسجيناز. يزيد من تجنيد قنوات البوتاسيوم الحساسة لـ ATP المعتمدة على AMPK إلى غشاء الساركوما مما يتسبب في تقصير مدة جهد الفعل ومنع زيادة تحميل الكالسيوم أثناء إعادة التروية. [12] يمنع انخفاض زيادة تحميل الكالسيوم تنشيط الالتهاب بواسطة ROS . [13] يزيد AICAR أيضًا من امتصاص الجلوكوز المعتمد على AMPK من خلال نقل GLUT-4 وهو أمر مفيد للقلب أثناء إعادة التروية بعد نقص التروية. [14] تؤدي زيادة الجلوكوز أثناء التكييف المسبق لـ AICAR إلى إطالة فترة التكييف المسبق حتى ساعتين في الأرانب و 40 دقيقة في البشر الذين يخضعون لربط الشريان التاجي . [8] [15] ونتيجة لذلك، يقلل AICAR من تواتر وحجم احتشاءات عضلة القلب بنسبة تصل إلى 25٪ في البشر مما يسمح بتحسين تدفق الدم إلى القلب. [8] [16] كما ثبت أن العلاج يقلل من خطر الوفاة المبكرة ويحسن التعافي بعد الجراحة من إصابة نقص التروية. [8]

علم الأدوية واستخدامها في المنشطات

يعمل الأكاديسين كمنشط للكيناز البروتيني المنشط بواسطة AMP . [4] فهو يحفز امتصاص الجلوكوز ويزيد من نشاط الكيناز البروتيني المنشط بواسطة p38 α و β في أنسجة العضلات الهيكلية، [17] بالإضافة إلى قمع موت الخلايا المبرمج عن طريق تقليل إنتاج مركبات الأكسجين التفاعلية داخل الخلية. [18]

في عام 2008، اكتشف الباحثون في معهد سالك أن الأكاديسين الذي تم حقنه في الفئران أدى إلى تحسين أدائها بشكل كبير في تمارين التحمل، على ما يبدو عن طريق تحويل ألياف العضلات سريعة الانقباض إلى نوع أكثر كفاءة في استخدام الطاقة وحرق الدهون وبطيء الانقباض. كما نظروا في إعطاء GW 501516 (يُسمى أيضًا GW1516) بالاشتراك مع الأكاديسين. عند إعطائه للفئران التي لم تمارس الرياضة، قام هذا المزيج بتنشيط 40٪ من الجينات التي تم تشغيلها عندما أعطيت الفئران GW1516 وجعلت تمارس الرياضة. لفتت هذه النتيجة الانتباه إلى المركب كمساعد محتمل للتحمل الرياضي. [19] طور أحد الباحثين الرئيسيين في هذه الدراسة اختبارًا للبول للكشف عنه وجعل الاختبار متاحًا للجنة الأولمبية الدولية ، وأضافت الوكالة العالمية لمكافحة المنشطات (WADA) الأكاديسين إلى القائمة المحظورة من عام 2009 فصاعدًا. [20] ذكرت المجلة الطبية البريطانية في عام 2009 أن الوكالة العالمية لمكافحة المنشطات وجدت أدلة على استخدام الأكاديسين من قبل راكبي الدراجات في جولة فرنسا عام 2009. [ 21]

انظر أيضا

مراجع

  1. ^ Favero CB, Mandell JW (سبتمبر 2007). "منشط دوائي لبروتين كيناز المنشط بـAMP (AMPK) يحفز تكوين النجوم النجمية". Brain Research . 1168 : 1–10. doi :10.1016/j.brainres.2007.06.087. PMC  2000700. PMID  17706943 .
  2. ^ Cronstein BN, Kamen BA (ديسمبر 2007). "5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-beta-4-ribofuranoside (AICA-riboside) كعامل استهداف لعلاج المرضى المصابين بسرطان الدم الليمفاوي الحاد: هل وصلنا إلى هناك وهل هناك مخاطر؟". مجلة أمراض الدم والأورام عند الأطفال . 29 (12): 805-7. doi :10.1097/MPH.0b013e31815bbb83. PMID  18090925.
  3. ^ Cuthbertson DJ, Babraj JA, Mustard KJ, Towler MC, Green KA, Wackerhage H, et al. (أغسطس 2007). "5-aminoimidazole-4-carboxamide 1-beta-D-ribofuranoside acutely motivations skeletal muscle 2-deoxyglucose uptake in healthy men". مرض السكري . 56 (8): 2078–84. doi : 10.2337/db06-1716 . PMID  17513706.
  4. ^ ab Corton JM, Gillespie JG, Hawley SA, Hardie DG (أبريل 1995). "5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside. A specific method for activating AMP-activated protein kinase in healthy cells؟". المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية . 229 (2): 558–65. doi :10.1111/j.1432-1033.1995.0558k.x. PMID  7744080.
  5. ^ Galiñanes M, Bullough D, Mullane KM, Hearse DJ (أغسطس 1992). "الحماية المستدامة بواسطة الأكاديسين ضد الإصابة الناجمة عن نقص التروية وإعادة التروية. دراسات على قلب الفئران المزروع". Circulation . 86 (2): 589–97. doi : 10.1161/01.cir.86.2.589 . PMID  1638724.
  6. ^ "تحديث البحث والتطوير". Merck & Co., Inc. 30 يونيو 2010. في الربع الثالث من عام 2010، أنهت الشركة برنامج التطوير السريري الداخلي للأكاديسين، وهو عامل تنظيم الأدينوزين لإصابة إعادة التروية الإقفارية لدى المرضى الذين يخضعون لجراحة مجازة القلب. قررت شركة Merck اتباع توصية مجلس مراقبة سلامة البيانات المستقل ("DSMB") بوقف تسجيل تجربة RED-CABG بناءً على مراجعة مجلس مراقبة سلامة البيانات لتحليل عدم الجدوى المؤقت المحدد مسبقًا والذي أظهر احتمالًا منخفضًا لتلبية التجربة لنقطة النهاية الأساسية للفعالية.
  7. ^ Ferris JP, Devadas B, Huang CH, Ren WY (1985). "نوكليوسيدات من نواتج إضافة الكربوهيدرات من ثنائي أمينو ماليونيتريل. تخليق جديد لـ 5-أمينو-1-(. بيتا-د-ريبوفورانوسيل) إيميدازول-4-كاربوكساميد و5-أمينو-1-(. بيتا-د-ريبوبيرانوسيل) إيميدازول-4-كاربوكساميد". مجلة الكيمياء العضوية . 50 (6): 747-754. doi :10.1021/jo00206a004.
  8. ^ abcd Murry CE, Jennings RB, Reimer KA (نوفمبر 1986). "التأهيل المسبق مع نقص التروية: تأخير إصابة الخلايا المميتة في عضلة القلب المصابة بنقص التروية". Circulation . 74 (5): 1124–36. doi : 10.1161/01.cir.74.5.1124 . PMID  3769170.
  9. ^ Mullane K (يناير 1993). "Acadesine: the prototype adenosine regulating agent for reduction myocardial ischaemic injury". Cardiovascular Research . 27 (1): 43–7. doi :10.1093/cvr/27.1.43. PMID  8458030.
  10. ^ Gaskin FS (2007). آليات التكييف المسبق الناجم عن كيناز البروتين المنشط بأحادي فوسفات الأدينوزين في حالات نقص التروية/إعادة التروية (تقرير). جامعة ميسوري-كولومبيا.
  11. ^ Gaskin FS, Kamada K, Yusof M, Durante W, Gross G, Korthuis RJ (فبراير 2009). "التكييف المسبق لـ AICAR يمنع تدحرج الكريات البيضاء بعد نقص التروية والالتصاق: دور قنوات البوتاسيوم (ATP) وأكسجيناز الهيم". Microcirculation . 16 (2): 167–76. doi :10.1080/10739680802355897. PMC 2784925. PMID  19152177 . 
  12. ^ Sukhodub A, Jovanović S, Du Q, Budas G, Clelland AK, Shen M, Sakamoto K, Tian R, Jovanović A (يناير 2007). "إنزيم كيناز البروتين المنشط بواسطة AMP يتوسط التكييف المسبق في الخلايا العضلية القلبية من خلال تنظيم نشاط وانتقال قنوات البوتاسيوم الحساسة لـ ATP في غشاء الساركوما". مجلة علم وظائف الأعضاء الخلوية . 210 (1): 224–36. doi :10.1002/jcp.20862. PMC 2128052. PMID  17044064 . 
  13. ^ Tsuchida A, Yang XM, Burckhartt B, Mullane KM, Cohen MV, Downey JM (مارس 1994). "Acadesine extends the window of protection providesed by ischaemic preconditioning". Cardiovascular Research . 28 (3): 379–83. doi :10.1093/cvr/28.3.379. PMID  8174159.
  14. ^ Russell RR, Bergeron R, Shulman GI, Young LH (أغسطس 1999). "نقل GLUT-4 في عضلة القلب وزيادة امتصاص الجلوكوز من خلال تنشيط AMPK بواسطة AICAR". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء . 277 (2): H643–9. doi :10.1152/ajpheart.1999.277.2.H643. PMID  10444490.
  15. ^ Burckhartt B, Yang XM, Tsuchida A, Mullane KM, Downey JM, Cohen MV (مايو 1995). "Acadesine extends the window of protection providesed by ischaemic preconditioning in conscious rabbits". Cardiovascular Research . 29 (5): 653–7. doi :10.1016/S0008-6363(96)88636-6. PMID  7606753.
  16. ^ مانجانو دي تي (1997). "تأثيرات الأكاديسين على احتشاء عضلة القلب والسكتة الدماغية والوفاة بعد الجراحة. تحليل تلوي للتجارب العشوائية الخمس الدولية. مجموعة أبحاث دراسة نقص التروية متعددة المراكز أثناء الجراحة (McSPI)". JAMA . 277 (4): 325-32. doi :10.1001/jama.277.4.325. PMID  9002496.
  17. ^ Lemieux K, Konrad D, Klip A, Marette A (سبتمبر 2003). "منشط بروتين كيناز AICAR المنشط بـ AMP لا يحفز انتقال GLUT4 إلى الأنابيب المستعرضة ولكنه يحفز امتصاص الجلوكوز وبروتين كيناز ألفا وبيتا المنشط بـ p38 في العضلات الهيكلية". مجلة FASEB . 17 (12): 1658–65. doi : 10.1096/fj.02-1125com . PMID  12958172. S2CID  84040744.
  18. ^ Kim JE, Kim YW, Lee IK, Kim JY, Kang YJ, Park SY (مارس 2008). "تنشيط بروتين كيناز المنشط بـ AMP بواسطة 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-beta-D-ribofuranoside (AICAR) يثبط موت الخلايا البطانية الناجم عن البالميتات من خلال تثبيط أنواع الأكسجين التفاعلية". مجلة العلوم الدوائية . 106 (3): 394-403. doi : 10.1254/jphs.FP0071857 . PMID  18360094.
  19. ^ Narkar VA, Downes M, Yu RT, Embler E, Wang YX, Banayo E, et al. (أغسطس 2008). "AMPK و PPARdelta agonists are exercise mimetics". Cell . 134 (3): 405–15. doi : 10.1016/j.cell.2008.06.051. PMC 2706130. PMID  18674809. 
  20. ^ قائمة الممنوعين من المنشطات التي أصدرتها الوكالة العالمية لمكافحة المنشطات عام 2009 محفوظ في 2009-02-03 على موقع واي باك مشين
  21. ^ بنكيمون ب (أكتوبر 2009). "الشرطة تعثر على مجموعة من المخدرات بعد استخدام حاويات الجر من قبل راكبي الدراجات في سباق فرنسا للدراجات". BMJ . 339 : b4201. doi :10.1136/bmj.b4201. PMID  19825964. S2CID  45264608.
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=أكاديساين&oldid=1212251015"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate