استبعاد الأليلات

الاستبعاد الأليلي هو عملية يتم فيها التعبير عن أليل واحد فقط من الجين ، بينما يُكبت الأليل الآخر. ^{[ 1 ]} تبرز هذه الظاهرة بشكل خاص لدورها في نمو الخلايا اللمفاوية البائية ، حيث يسمح الاستبعاد الأليلي لكل خلية لمفاوية بائية ناضجة بالتعبير عن نوع واحد فقط من الغلوبولين المناعي . وينتج عن ذلك قدرة كل خلية لمفاوية بائية على التعرف على مستضد واحد فقط. ^{[ 2 ]} وهذا أمر بالغ الأهمية، إذ يرتبط التعبير المشترك عن كلا الأليلين في الخلايا اللمفاوية البائية بأمراض المناعة الذاتية وإنتاج الأجسام المضادة الذاتية . ^{[ 3 ]}

يمكن أن تؤدي العديد من العمليات التنظيمية إلى استبعاد الأليلات. في إحدى الحالات، قد يصبح أحد أليلي الجين صامتًا نسخياً، مما يؤدي إلى نسخ وتعبير الأليل الآخر فقط. ^{[ 2 ]} قد يكون هذا ناتجًا جزئيًا عن انخفاض مثيلة الأليل المُعبَّر عنه. ^{[ 4 ]} في المقابل، يمكن أيضًا تنظيم استبعاد الأليلات من خلال إعادة ترتيب الأليلات غير المتزامنة . ^{[ 5 ]} في هذه الحالة، يتم نسخ كلا الأليلين، لكن أحدهما فقط يصبح بروتينًا وظيفيًا. ^{[ 2 ]}

لوحظ الاستبعاد الأليلي في أغلب الأحيان في جينات مستقبلات سطح الخلية، ودُرِسَ على نطاق واسع في الخلايا المناعية مثل الخلايا اللمفاوية البائية. يُشكل الاستبعاد الأليلي لجينات السلسلة الثقيلة والخفيفة للغلوبولين المناعي (Ig) في الخلايا البائية الأساس الجيني لوجود نوع واحد فقط من مستقبلات المستضد على خلية لمفاوية بائية معينة، وهو أمر محوري في تفسير قاعدة "خلية بائية واحدة - جسم مضاد واحد". ^{[ 6 ]} يُشفَّر النطاق المتغير لمستقبل المستضد على الخلية البائية بواسطة أجزاء الجينات V و(D) وJ، ويؤدي إعادة تركيبها إلى الاستبعاد الأليلي لجين Ig. يحدث إعادة تركيب V(D)J بشكل غير دقيق، بحيث أنه على الرغم من التعبير عن النسخ من كلا الأليلين، إلا أن أحدهما فقط قادر على إنتاج مستقبل مستضد سطحي وظيفي. إذا لم يحدث إعادة ترتيب ناجح على أي من الكروموسومين، تموت الخلية.

يُعدّ الاستبعاد الأليلي لجينات السلسلة الخفيفة Igκ وIgλ عمليةً تُنظّمها عملية إعادة التركيب V(D)J أحادية الأليل . ورغم قلة المعلومات المتوفرة حول الآلية المؤدية إلى الاستبعاد الأليلي لجينات Igλ، إلا أن موقع Igκ يُعطّل عمومًا عن طريق حذف الإكسون Cκ بوساطة RAG. وتُعتبر خطوة إعادة التركيب V(D)J عمليةً عشوائيةً وغير مُحدّدة تحدث على أليل واحد في كل مرة، حيث يُعاد ترتيب القطع V و(D) وJ لترميز المنطقة المتغيرة، مما ينتج عنه جزء من الجينات الوظيفية ذات منطقة V(D)J فعّالة. ^{[ 11 ]} ثم يُفرض الاستبعاد الأليلي عبر تثبيط التغذية الراجعة، حيث يُثبّط جين Ig الوظيفي إعادة ترتيب V(D)J للأليل الثاني. بينما تتحقق آلية التغذية الراجعة هذه بشكل أساسي من خلال تثبيط تجاور أجزاء V و DJ، فإن تنظيم النسخ السلبي وقمع إمكانية الوصول إلى RAG يلعبان دورًا أيضًا. ^{[ 12 ]}

توجد الخلايا العصبية الحسية في العضو الأنفي الميكعي عند قاعدة الحاجز الأنفي ، وتتمثل وظيفتها في الكشف عن الفيرومونات . ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]} يُظهر مستقبل V1R في العضو الأنفي الميكعي خاصية الاستبعاد الأليلي. فعندما يُعبَّر عن جين مستقبل V1R ، يُعطي مستقبل الرائحة تغذية راجعة سلبية تمنع نسخ جينات مستقبل V1R الأخرى. ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} في الخلايا العصبية الحسية في العضو الأنفي الميكعي لدى الفئران، يمكن لنسخ تسلسل ترميز مستقبل الرائحة خارجيًا من مُحفِّز V1R أن يوقف نسخ جينات V1R الداخلية . ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} كما حصلوا ^{[ 13 ]} على بيانات تدعم التعبير الأحادي للأليلين V1rb2 ^mv و V1rb2 ^vg والتعبير الأحادي لموقع V1rb2 . ^{[ 13 ]}

وُجد أيضًا تعبير أحادي الأليل في جينات مستقبلات الشم لدى الفئران في الخلايا العصبية الحسية الشمية . ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} تتحكم منطقة DNA تعمل في اتجاه cis في تنشيط مجموعة جينات مستقبلات الشم، مما أدى إلى تعبير أحادي الجين لجين واحد من مستقبلات الشم. ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} أدى تعطيل أو حذف منطقة الترميز المُعبر عنها إلى التعبير عن جين ثانٍ لمستقبلات الشم. ^{[ 15 ]} بناءً على ذلك، افترضوا ^{[ 15 ]} أنه من أجل تطبيق قاعدة "مستقبل واحد - خلية عصبية واحدة" (سيريزاوا وآخرون، 2003 ^{[ 15 ]} )، فإن التنشيط العشوائي لجين واحد من مستقبلات الشم والتغذية الراجعة السلبية لمنتج الجين المُعبر عنه ضروريان. ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]}

يُعدّ التعبير داخل الخلايا عن جين GATA3 عنصرًا أساسيًا في استبعاد الأليلات لمستقبلات الخلايا التائية بيتا (TCRβ) في خلايا الثدييات . ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 19 ] [ 20 ]} وقد أدى الإفراط في التعبير عن جين GATA3 في الخلايا المعدلة وراثيًا ، بزيادة تتراوح بين 2.5 و5 أضعاف، ويعود ذلك جزئيًا إلى تنشيط النسخ الجيني لـ Gata3 من أحادي الأليل إلى ثنائي الأليل، إلى إعادة تركيب كلا أليلي TCRβ . ^{[ 14 ]} كما يُمكن للتعبير داخل الخلايا عن جين GATA3 أن يُقسّم مجموعات خلايا الغدة الزعترية غير الناضجة من النوع البري . ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 19 ] [ 20 ]} على الرغم من أن الخلايا، بغض النظر عن مستوى التعبير عن GATA3، أنتجت تسلسلات TCRβ وظيفية، إلا أنه لوحظ إعادة تركيب شبه حصري لموقع Tcrb واحد في الخلايا ذات التعبير المنخفض عن GATA3، وإعادة تركيب مستمرة لكلا الأليلين في الخلايا ذات التعبير العالي عن GATA3. ^{[ 14 ]}

أدت تسلسلات إشارات إعادة التركيب ( RSSs) ذات الجودة المنخفضة إلى تثبيط التعبير عن أحد أليلي جينين من جينات مستقبلات الخلايا التائية (TCRν). ^{[ 21 ] [ 22 ]} قللت هذه التسلسلات ذات الجودة المنخفضة من احتمالية إعادة تركيب Vν وV31 في المنطقة المجاورة على نفس الأليل، مما مكّن بدوره من تجميع وتعبير جينات TCRν الوظيفية على مستوى الأليل الواحد. ^{[ 21 ] [ 22 ]} مع ذلك، من غير المرجح أن تؤدي تسلسلات إشارات إعادة التركيب ذات الجودة المنخفضة إلى التعبير عن جين TCRν أحادي الجين وحده، وقد تكون متضمنة في عمليات فوق جينية أخرى . ^{[ 21 ] [ 22 ]} تشارك تسلسلات إشارات إعادة التركيب في تجميع وتعبير جينات TCRν أحادية الجين لدى الثدييات، وقد تشارك أيضًا في جينات أخرى مرتبطة بمستقبلات الخلايا التائية لدى الثدييات. ^{[ 21 ]} إن أهداف إعادة التركيب Vβ منخفضة الجودة تقيد بشكل عشوائي إنتاج اثنين من عمليات إعادة الترتيب الوظيفية، مما يفرض استبعادًا أليليًا لـ TCRβ. ^{[ 22 ]}