أميلين

الأميلين ، أو ببتيد الأميلويد في جزر لانغرهانس ( IAPP )، هو هرمون ببتيدي يتكون من 37 حمضًا أمينيًا . ^{[ 5 ]} يُفرز الأميلين مع الأنسولين من خلايا بيتا في البنكرياس بنسبة تقريبية 100:1 (أنسولين:أميلين). يلعب الأميلين دورًا في تنظيم مستوى السكر في الدم عن طريق إبطاء إفراغ المعدة وتعزيز الشعور بالشبع، وبالتالي منع ارتفاع مستويات السكر في الدم بعد تناول الطعام.

تتم معالجة IAPP من تسلسل ترميز مكون من 89 حمضًا أمينيًا . يُنتج عديد الببتيد النشواني للجزر البنكرياسية (proIAPP، أو البروأميلين، أو بروتين الجزر البنكرياسية) في خلايا بيتا البنكرياسية (خلايا بيتا) كببتيد أولي مكون من 67 حمضًا أمينيًا، ووزنه 7404 دالتون، ويخضع لتعديلات ما بعد الترجمة، بما في ذلك انقسام البروتياز لإنتاج الأميلين. ^{[ 6 ]}

يتكون بروتين ProIAPP من 67 حمضًا أمينيًا ، تلي ببتيد إشارة مكون من 22 حمضًا أمينيًا ، والذي يُفصل بسرعة بعد ترجمة التسلسل المشفر المكون من 89 حمضًا أمينيًا. التسلسل البشري (من الطرف الأميني إلى الطرف الكربوكسيلي ) هو:

(MGILKLQVFLIVLSVALNHLKA) TPIESHQVEKR ^ KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTYG ^ KR ^ NAVEVLKREPLNYLPL. ^{[ 6 ] [ 7 ]} يُزال ببتيد الإشارة أثناء ترجمة البروتين ونقله إلى الشبكة الإندوبلازمية. بمجرد دخوله الشبكة الإندوبلازمية، تتشكل رابطة ثنائية الكبريتيد بين بقايا السيستين رقم 2 و7. ^{[ 8 ]} لاحقًا في مسار الإفراز، يخضع السلائف لتحلل بروتيني إضافي وتعديل ما بعد الترجمة (مُشار إليه بـ ^ ) . تُزال 11 حمضًا أمينيًا من الطرف الأميني بواسطة إنزيم بروتين كونفيرتاز 2 (PC2)، بينما تُزال 16 حمضًا أمينيًا من الطرف الكربوكسيلي لجزيء proIAPP بواسطة بروتين كونفيرتاز 1/3 (PC1/3). ^{[ 9 ]} عند الطرف الكربوكسيببتيداز E ، يقوم الإنزيم بإزالة بقايا الليسين والأرجينين الطرفية . ^{[ 10 ]} يسمح حمض الجلايسين الأميني الطرفي الناتج عن هذا الانشطار لإنزيم ببتيديل جلايسين ألفا-أميديداتينج مونوأكسيجيناز (PAM) بتحويل الجلايسين الطرفي إلى مجموعة أمينية (محررًا الجليكولات). بعد هذه الخطوة، يكتمل التحول من البروتين الطليعي proIAPP إلى IAPP النشط بيولوجيًا (الأميلين) (تسلسل IAPP: KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY-NH2). ^{[ 6 ]}

وبما أن كلاً من IAPP والأنسولين يتم إنتاجهما بواسطة خلايا بيتا البنكرياسية ، فإن ضعف وظيفة خلايا بيتا (بسبب سمية الدهون وسمية الجلوكوز) سيؤثر على إنتاج وإفراز كل من الأنسولين وIAPP. ^{[ 11 ]}

يخضع كل من الأنسولين وIAPP لتنظيم عوامل متشابهة نظرًا لاشتراكهما في نمط محفز تنظيمي مشترك . ^{[ 12 ]} كما يتم تنشيط محفز IAPP بواسطة محفزات لا تؤثر على الأنسولين، مثل عامل نخر الورم ألفا ^{[ 13 ]} والأحماض الدهنية . ^{[ 14 ]} تُعد مقاومة الأنسولين إحدى السمات المميزة لداء السكري من النوع الثاني . وهي حالة يعجز فيها الجسم عن استخدام الأنسولين بكفاءة، مما يؤدي إلى زيادة إنتاج الأنسولين؛ ونظرًا لإفراز البروأنسولين والبروIAPP معًا، ينتج عن ذلك زيادة في إنتاج البروIAPP أيضًا. على الرغم من قلة المعلومات المتوفرة حول تنظيم IAPP، إلا أن ارتباطه بالأنسولين يشير إلى أن الآليات التنظيمية التي تؤثر على الأنسولين تؤثر أيضًا على IAPP. وبالتالي، تلعب مستويات الجلوكوز في الدم دورًا هامًا في تنظيم تخليق البروIAPP.

يُعدّ الأميلين جزءًا من البنكرياس الصمّاوي، ويساهم في تنظيم مستوى السكر في الدم . يُفرز هذا الببتيد من جزر لانغرهانس في البنكرياس إلى الدورة الدموية، ويتم التخلص منه بواسطة الببتيدازات في الكلى. ولا يوجد في البول.

تُعرف وظيفة الأميلين الأيضية جيدًا كمثبط لظهور المغذيات، وخاصة الجلوكوز، في البلازما. ^{[ 15 ]} وبالتالي، فهو يعمل كشريك تآزري للأنسولين ، حيث يُفرز معه من خلايا بيتا البنكرياسية استجابةً للوجبات. ويتمثل التأثير الكلي في إبطاء معدل ظهور الجلوكوز في الدم بعد تناول الطعام؛ ويتحقق ذلك من خلال إبطاء إفراغ المعدة بشكل متناسق، وتثبيط الإفرازات الهضمية (حمض المعدة، وإنزيمات البنكرياس، وإفراز الصفراء)، وما يترتب على ذلك من انخفاض في كمية الطعام المتناولة. كما يُقلل ظهور الجلوكوز الجديد في الدم عن طريق تثبيط إفراز هرمون الجلوكاجون المُحفز لتكوين الجلوكوز . هذه التأثيرات، التي تتم في الغالب عبر منطقة حساسة للجلوكوز في جذع الدماغ، وهي المنطقة الخلفية ، قد تُلغى أثناء نقص سكر الدم. وتُقلل هذه التأثيرات مجتمعةً من إجمالي الطلب على الأنسولين. ^{[ 16 ]}

يؤدي الأميلين أيضًا دورًا في استقلاب العظام، إلى جانب الببتيدات ذات الصلة الكالسيتونين وببتيد جين الكالسيتونين المرتبط . ^{[ 15 ]}

لا تُظهر القوارض التي تفتقر إلى جين الأميلين انخفاضًا طبيعيًا في الشهية بعد تناول الطعام. ولأنه ببتيد أميدي، مثله مثل العديد من الببتيدات العصبية ، يُعتقد أنه المسؤول عن تأثيره على الشهية.

يحتوي الشكل البشري لبروتين IAPP على تسلسل الأحماض الأمينية KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY، مع وجود رابطة ثنائية الكبريتيد بين بقايا السيستين 2 و7. يُعد كل من الطرف الكربوكسيلي المؤميد ورابطة ثنائي الكبريتيد ضروريين للنشاط البيولوجي الكامل للأميلين. ^{[ 8 ]} يتميز بروتين IAPP بقدرته على تكوين ألياف أميلويدية في المختبر . خلال تفاعل تكوين الألياف، تُعدّ البنى ما قبل الليفية المبكرة شديدة السمية لمزارع خلايا بيتا وخلايا الورم الجزيري. ^{[ 8 ]} ويبدو أن بنى ألياف الأميلويد اللاحقة لها أيضًا بعض التأثيرات السامة على مزارع الخلايا. وقد أظهرت الدراسات أن الألياف هي الناتج النهائي وليست بالضرورة الشكل الأكثر سمية لبروتينات/ببتيدات الأميلويد بشكل عام. يُعدّ الببتيد غير المُكوِّن للألياف (1-19 حمض أميني من الأميلين البشري) سامًا مثل الببتيد كامل الطول، لكن الجزء المقابل من أميلين الفئران ليس كذلك. ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} كما أظهرت مطيافية الرنين النووي المغناطيسي للحالة الصلبة أن الجزء 20-29 من الأميلين البشري يُفتت الأغشية. ^{[ 20 ]} تحتوي الفئران والجرذان على ستة استبدالات (ثلاثة منها استبدالات بالبرولين في المواضع 25 و28 و29) يُعتقد أنها تمنع تكوين ألياف الأميلويد، وإن لم يكن ذلك بشكل كامل كما يتضح من ميلها لتكوين ألياف الأميلويد في المختبر . ^{[ 21 ] [ 22 ]} إن بروتين الأميلويد المناعي للفئران غير سام لخلايا بيتا عند الإفراط في التعبير عنه في القوارض المعدلة وراثيًا.

قبل ربط ترسب الأميلين بمرض السكري ، وصف العلماء في عام 1901 ظاهرة "تزجج الجزر"، التي لوحظت في بعض حالات السكري. ^{[ 23 ] [ 24 ]} ولم يتسنَّ إجراء دراسة شاملة لهذه الظاهرة إلا بعد ذلك بكثير. ففي عام 1986، نجح عزل تجمع بروتيني من ورم منتج للأنسولين ، وتم تحديد خصائص بروتين يُسمى IAP ( ببتيد الأميلويد الورمي الأنسوليني ) ، كما عُزلت الأميلويدات من بنكرياس مريض سكري، إلا أن المادة المعزولة لم تكن كافية لإجراء توصيف كامل. [ ^{25 ] ولم} يتحقق ذلك إلا بعد عام واحد فقط على يد فريقين بحثيين استكملا العمل الذي بدأ في عام 1986. ^{[ 26 ] [ 27 ]}

ارتبط بروتين ProIAPP بداء السكري من النوع الثاني وفقدان خلايا بيتا في جزر لانغرهانس. ^{[ 28 ]} قد يُساهم تكوّن الأميلويد في جزر لانغرهانس، الذي يبدأ بتجمع بروتين ProIAPP، في هذا الفقدان التدريجي لخلايا بيتا. يُعتقد أن بروتين ProIAPP يُشكّل الحبيبات الأولى التي تسمح لبروتين IAPP بالتجمع وتكوين الأميلويد، مما قد يؤدي إلى موت خلايا بيتا المبرمج الناتج عن الأميلويد.

يُفرز IAPP بالتزامن مع الأنسولين. وتؤدي مقاومة الأنسولين في داء السكري من النوع الثاني إلى زيادة الطلب على إنتاج الأنسولين، مما ينتج عنه إفراز البروأنسولين. ^{[ 29 ]} يُفرز البروIAPP في الوقت نفسه، إلا أن الإنزيمات التي تحول هذه الجزيئات الأولية إلى أنسولين وIAPP، على التوالي، لا تستطيع مواكبة المستويات العالية من الإفراز، مما يؤدي في النهاية إلى تراكم البروIAPP.

على وجه الخصوص، يُعدّ ضعف معالجة بروتين proIAPP عند موقع الانقسام الطرفي N عاملاً رئيسياً في بدء تكوين الأميلويد. ^{[ 29 ]} يحدث تعديل ما بعد الترجمة لبروتين proIAPP عند كل من الطرف الكربوكسيلي والطرف الأميني، إلا أن معالجة الطرف الأميني تحدث لاحقاً في المسار الإفرازي . قد يكون هذا أحد أسباب كونه أكثر عرضة لضعف المعالجة في الحالات التي يكون فيها الإفراز مطلوباً بشدة. ^{[ 10 ]} وبالتالي، فإن ظروف داء السكري من النوع الثاني - ارتفاع تركيزات الجلوكوز وزيادة الطلب الإفرازي على الأنسولين وIAPP - قد تؤدي إلى ضعف معالجة الطرف N لبروتين proIAPP. يمكن لبروتين proIAPP غير المعالج أن يعمل بعد ذلك كنواة يتراكم عليها IAPP ويُشكّل الأميلويد. ^{[ 30 ]}

قد يكون تكوين الأميلويد عاملاً رئيسياً في موت الخلايا المبرمج (الاستماتة) في خلايا بيتا في جزر لانغرهانس. ^{[ 30 ]} في البداية، يتجمع بروتين IAPP الأولي داخل حويصلات إفرازية داخل الخلية. يعمل هذا البروتين كنواة، حيث يجمع بروتين IAPP الناضج داخل الحويصلات، مكوناً أميلويداً داخل خلوي. عند إطلاق الحويصلات، ينمو الأميلويد نتيجةً لتجمع المزيد من بروتين IAPP خارج الخلية. والنتيجة النهائية هي سلسلة من تفاعلات الاستماتة تبدأ بتدفق الأيونات إلى خلايا بيتا.

باختصار، يُعدّ ضعف معالجة الطرف الأميني لبروتين proIAPP عاملاً مهماً في بدء تكوين الأميلويد وموت خلايا بيتا. وتُعتبر هذه الترسبات الأميلويدية من السمات المرضية للبنكرياس في داء السكري من النوع الثاني. مع ذلك، لا يزال من غير الواضح ما إذا كان تكوين الأميلويد متورطاً في داء السكري من النوع الثاني أم مجرد نتيجة له. ^{[ 29 ]} ومع ذلك، من الواضح أن تكوين الأميلويد يُقلل من عدد خلايا بيتا العاملة لدى مرضى داء السكري من النوع الثاني. وهذا يُشير إلى أن إصلاح معالجة بروتين proIAPP قد يُساعد في منع موت خلايا بيتا، مما يُعطي أملاً كنهج علاجي مُحتمل لداء السكري من النوع الثاني.

تُوجد رواسب الأميلويد، المُشتقة من ببتيد الأميلويد الجزري (IAPP، أو الأميلين)، بشكل شائع في جزر لانغرهانس البنكرياسية لدى مرضى السكري من النوع الثاني ، أو المصابين بسرطان الأنسولينوما . ورغم أن ارتباط الأميلين بتطور داء السكري من النوع الثاني معروف منذ فترة، إلا أن إثبات دوره المباشر كسبب له كان أكثر صعوبة. تشير بعض الدراسات إلى أن الأميلين، مثله مثل بيتا-أميلويد (Aβ) المرتبط بمرض الزهايمر ، يُمكن أن يُحفز موت الخلايا المبرمج في خلايا بيتا المُنتجة للأنسولين ، وهو تأثير قد يكون ذا صلة بتطور داء السكري من النوع الثاني. ^{[ 31 ]}

أشارت دراسة أجريت عام 2008 إلى وجود تأثير تآزري في إنقاص الوزن عند إعطاء اللبتين والأميلين معًا في فئران مصابة بالسمنة نتيجة النظام الغذائي، وذلك عن طريق استعادة حساسية منطقة ما تحت المهاد للبتين. ^{[ 32 ]} مع ذلك، توقفت الدراسة في المرحلة الثانية من التجارب السريرية عام 2011 بسبب مشكلة تتعلق بنشاط الأجسام المضادة التي ربما تكون قد أبطلت تأثير الميترليبتين في إنقاص الوزن لدى مريضين تناولا الدواء في دراسة سريرية سابقة. جمعت الدراسة بين الميترليبتين، وهو شكل من أشكال هرمون اللبتين البشري، والبراملينتيد، وهو دواء سيميلين (Symlin) لمرض السكري من إنتاج شركة أميلين، في علاج واحد للسمنة. ^{[ 33 ]} أظهرت دراسة بروتيومية أن الأميلين البشري يشترك في أهداف سمية مشتركة مع بيتا-أميلويد (Aβ)، مما يشير إلى أن داء السكري من النوع الثاني ومرض الزهايمر يشتركان في آليات سمية مشتركة. ^{[ 34 ]}

تمت الموافقة في عام 2005 على استخدام نظير اصطناعي للأميلين البشري مع استبدال البرولين في المواضع 25 و26 و29، أو براملينتيد (الاسم التجاري: سيميلين )، لعلاج البالغين المصابين بداء السكري من النوع الأول والنوع الثاني . يعمل كل من الأنسولين والبراملينتيد، اللذان يُحقنان بشكل منفصل ولكن قبل تناول الطعام، معًا للتحكم في ارتفاع مستوى الجلوكوز في الدم بعد الأكل. ^{[ 35 ]}

يتم تحلل الأميلين جزئيًا بواسطة إنزيم تحلل الأنسولين . ^{[ 36 ] [ 37 ]} وهناك نظير آخر طويل المفعول للأميلين وهو كاجريلينتيد الذي تقوم بتطويره شركة نوفو نورديسك (وهو الآن في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية بالاسم التجاري المقترح كاجريسيما، ويتم تركيبه مع سيماجلوتيد كحقنة تحت الجلد مرة واحدة أسبوعيًا) كإجراء لعلاج داء السكري من النوع الثاني والسمنة.

يبدو أن هناك ثلاثة مركبات مستقبلية متميزة على الأقل يرتبط بها الأميلين بألفة عالية. تحتوي جميع المركبات الثلاثة على مستقبل الكالسيتونين في مركزها، بالإضافة إلى واحد من ثلاثة بروتينات معدلة لنشاط المستقبل ، وهي RAMP1 أو RAMP2 أو RAMP3 . ^{[ 38 ]}

• كاربوكسيببتيداز إي
• جزر البنكرياس
• ببتيديل جليسين ألفا-أميديداتينج مونوأكسيجيناز (PAM)
• براملينتايد
• محول البروتين 1/3 (PC1/3)
• محول البروتين 2 (PC2)
• داء السكري من النوع الثاني

• الأميلين في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• "موقع تكوين الأميلين" . مدخل PDB رقم 1KUW . بنك بيانات البروتين RCSB . doi : 10.2210/pdb1kuw/pdb . مؤرشف من الأصل بتاريخ 16 أبريل 2008. تم الاطلاع عليه بتاريخ 28 مايو 2008 .
• موقع جينوم DAP البشري وصفحة تفاصيل جين DAP في متصفح جينوم UCSC .
• موقع جينوم IAPP البشري وصفحة تفاصيل جين IAPP في متصفح جينوم UCSC .