العامل الثامن

يُعد عامل التخثر الثامن ( العامل الثامن ، FVIII ، المعروف أيضًا باسم العامل المضاد للهيموفيليا A ( AHF )) ^{[ 5 ] [ 6 ]} بروتينًا أساسيًا لتخثر الدم . في البشر، يُشفّر بواسطة جين F8 . ^{[ 7 ] [ 8 ]} تؤدي العيوب في هذا الجين إلى الإصابة بالهيموفيليا A ، وهو اضطراب نزفي مرتبط بالكروموسوم X. ^{[ 9 ]}

يُنتَج العامل الثامن في خلايا الجيوب الكبدية والخلايا البطانية خارج الكبد في جميع أنحاء الجسم. يدور هذا البروتين في مجرى الدم بصورة غير نشطة، مرتبطًا بناقل بلازمي (بروتين آخر) يُسمى عامل فون ويلبراند ، إلى أن تحدث إصابة تُلحق الضرر بالأوعية الدموية . ^{[ 10 ]} استجابةً للإصابة، يُنشَّط عامل التخثر الثامن وينفصل عن عامل فون ويلبراند. يتفاعل البروتين النشط (الذي يُكتب أحيانًا عامل التخثر الثامن أ) (بآلية غير معروفة حتى الآن) مع عامل تخثر آخر يُسمى العامل التاسع. يُطلق هذا التفاعل سلسلة من التفاعلات الكيميائية الإضافية التي تُشكِّل جلطة دموية. ^{[ 10 ]}

يشارك العامل الثامن في تخثر الدم ؛ فهو عامل مساعد للعامل التاسع النشط (IXa) ، الذي يُشكّل، بوجود أيونات الكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ والفوسفوليبيدات ، مُركّباً يُحوّل العامل العاشر (X) إلى شكله النشط (Xa). يُنتج جين العامل الثامن نسختين مُتغايرتين ناتجتين عن التضفير البديل. تُشفّر النسخة الأولى بروتيناً سكرياً كبيراً ، وهو النظير (أ)، الذي يدور في البلازما ويرتبط بعامل فون ويلبراند في مُركّب غير تساهمي. يخضع هذا البروتين لعدة انقسامات. أما النسخة الثانية فتُشفّر بروتيناً صغيراً مُحتملاً، وهو النظير (ب)، الذي يتكون أساساً من نطاق ارتباط الفوسفوليبيدات الخاص بالعامل الثامن المُنشّط (VIIIc). يُعدّ نطاق الارتباط هذا ضرورياً لنشاط التخثر. ^{[ 11 ]}

الأشخاص الذين لديهم مستويات عالية من العامل الثامن معرضون لخطر متزايد للإصابة بتجلط الأوردة العميقة والانسداد الرئوي . ^{[ 12 ]} يُعد النحاس عاملًا مساعدًا ضروريًا للعامل الثامن، ومن المعروف أن نقص النحاس يزيد من نشاط العامل الثامن. ^{[ 13 ]}

يُعد العامل الثامن مدرجًا في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية . ^{[ 14 ]}

تم توصيف العامل الثامن لأول مرة عام 1984 من قبل علماء في شركة جينينتيك. ^{[ 15 ]} يقع جين العامل الثامن على الكروموسوم X (Xq28). يتميز جين العامل الثامن ببنية أولية مثيرة للاهتمام، حيث يندمج جين آخر ( F8A1 ) في أحد إنتروناته . ^{[ 16 ]}

يتكون بروتين العامل الثامن من ستة نطاقات: A1-A2-B-A3-C1-C2، وهو متماثل مع العامل الخامس .

تتشابه نطاقات A مع نطاقات A لبروتين سيرولوبلازمين المرتبط بالنحاس . ^{[ 17 ]} تنتمي نطاقات C إلى عائلة نطاقات ديسكويدين المرتبطة بالفوسفوليبيدات ، ويتوسط نطاق C2 الارتباط بالغشاء. ^{[ 18 ]}

يتم تنشيط العامل الثامن إلى العامل الثامن النشط (VIIIa) عن طريق فصل وتحرير النطاق B. ينقسم البروتين حينها إلى سلسلة ثقيلة، تتكون من النطاقين A1 وA2، وسلسلة خفيفة، تتكون من النطاقات A3 وC1 وC2. تشكل كلتا السلسلتين معقدًا غير تساهمي بطريقة تعتمد على الكالسيوم. هذا المعقد هو العامل الثامن النشط (VIIIa) المحفز للتخثر. ^{[ 19 ]}

العامل الثامن (FVIII) هو عامل مساعد أولي من نوع جليكوبروتين . على الرغم من أن موقع إطلاقه الرئيسي في البشر غير واضح، إلا أنه يُصنّع ويُطلق في مجرى الدم بواسطة بطانة الأوعية الدموية، والكبيبات، والأنابيب الكلوية ، والخلايا الجيبية في الكبد . ^{[ 20 ]} وقد تم علاج الهيموفيليا أ عن طريق زراعة الكبد . ^{[ 21 ]} لم تكن زراعة الخلايا الكبدية فعالة، لكن زراعة الخلايا البطانية الكبدية كانت فعالة. ^{[ 21 ]}

في الدم، يدور هذا العامل بشكل رئيسي في مركب غير تساهمي مستقر مع عامل فون ويلبراند . عند تنشيطه بواسطة الثرومبين (العامل IIa)، ينفصل عن هذا المركب ليتفاعل مع العامل IXa في سلسلة التخثر . وهو عامل مساعد للعامل IXa في تنشيط العامل X ، الذي بدوره، بمساعدة العامل Va ، ينشط المزيد من الثرومبين. يقوم الثرومبين بتحليل الفيبرينوجين إلى فيبرين، الذي يتجمع ويتشابك (باستخدام العامل XIII ) لتكوين جلطة دموية.

يبلغ عمر النصف لبروتين العامل الثامن 12 ساعة في مجرى الدم عند تثبيته بواسطة عامل فون ويلبراند . ^{[ 22 ]}

لم يعد العامل الثامن المنشط محميًا بواسطة عامل فون ويلبراند، ويتم تعطيله بروتينيًا في هذه العملية (بشكل بارز بواسطة البروتين C المنشط والعامل التاسع أ ) ويتم التخلص منه بسرعة من مجرى الدم.

لا يتأثر العامل الثامن بأمراض الكبد. بل في الواقع، عادةً ما تكون مستوياته مرتفعة في مثل هذه الحالات. ^{[ 23 ] [ 24 ]}

يمكن إعطاء العامل الثامن المركز من بلازما الدم المتبرع بها، أو العامل الثامن المُعاد تركيبه، لمرضى الهيموفيليا لاستعادة التوازن الدموي . كما يمكن استخدام عوامل التجاوز، مثل العامل السابع المُعاد تركيبه، في حالات الهيموفيليا المكتسبة.

قد يشكل تكوين الأجسام المضادة لعامل التخثر الثامن مصدر قلق كبير للمرضى الذين يتلقون علاجًا لوقف النزيف؛ ويعتمد معدل حدوث هذه المثبطات على عوامل مختلفة، بما في ذلك منتج عامل التخثر الثامن نفسه. ^{[ 25 ]}

يُستخدم مستضد العامل الثامن كهدف للكيمياء المناعية النسيجية ، حيث تُظهر الخلايا البطانية والخلايا النواءية والصفائح الدموية والخلايا البدينة عادةً تلوينًا إيجابيًا. ^{[ 26 ]}

في ثمانينيات القرن الماضي، أثارت بعض شركات الأدوية، مثل باكستر إنترناشونال وباير ، جدلاً واسعاً باستمرارها في بيع عامل التخثر الثامن الملوث بعد توفر نسخ جديدة معالجة حرارياً. ^{[ 27 ]} وتحت ضغط إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، سُحب المنتج غير المعالج حرارياً من الأسواق الأمريكية، لكنه استمر بيعه في دول آسيوية وأمريكية لاتينية وبعض الدول الأوروبية. وكان المنتج ملوثاً بفيروس نقص المناعة البشرية، وهو ما أثار مخاوف ناقشته باير وإدارة الغذاء والدواء الأمريكية . ^{[ 27 ]}

تم اكتشاف العامل الثامن لأول مرة في عام 1937، ولكن لم يتم التعرف على البروتين على المستوى الجزيئي إلا في عام 1979 بعد تنقيته على يد إدوارد تودنهام وفرانسيس روتبلات وزملائهم. ^{[ 28 ] [ 29 ]}

• مقال GeneReviews/NCBI/NIH/UW حول الهيموفيليا أ
• العامل الثامن+ في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : P00451 (العامل البشري الثامن) في PDBe-KB .