عامل فون ويلبراند

يُعد عامل فون ويلبراند (VWF) بروتينًا سكريًا متعدد الوحدات كبيرًا موجودًا في بلازما الدم ، ويتم إنتاجه بشكل دائم على هيئة عامل فون ويلبراند فائق الحجم في بطانة الأوعية الدموية (في أجسام ويبيل-بالاد ) والخلايا النواءية (حبيبات ألفا للصفائح الدموية ). ^{[ 5 ]}

يُصنّع عامل فون ويلبراند (VWF) على هيئة ببتيد أولي يتكون من 2813 حمضًا أمينيًا في الخلايا البطانية والخلايا النواءية . يتضمن هذا الببتيد الأولي ببتيدًا إشاريًا (SP) مكونًا من 22 حمضًا أمينيًا، وببتيدًا أوليًا (VWFpp) مكونًا من 741 حمضًا أمينيًا، ووحدة VWF ناضجة أحادية مكونة من 2050 حمضًا أمينيًا. يوجه الببتيد الإشاري الببتيد الأولي إلى الشبكة الإندوبلازمية ، حيث يُفصل، مما يؤدي إلى تكوين عامل فون ويلبراند الأولي (pro-VWF). يخضع عامل فون ويلبراند الأولي لعملية الغلكزة ، ويُكوّن روابط ثنائية الكبريتيد ، ويتحد مع جزيئات أخرى في ظل درجة حموضة متعادلة وتحت تأثير إنزيم إيزوميراز ثنائي كبريتيد البروتين A1 (PDIA1).

يُنقل بروتين فون ويلبراند الأولي المُتَكَوِّن من جزيءين إلى جهاز غولجي ، حيث يُكَوِّن تجمعات ثنائية ويخضع لمزيد من عملية الغلكزة. يُشَطَّب هذا البروتين الأولي بواسطة إنزيم فورين ، ولكنه يبقى مرتبطًا ببروتين فون ويلبراند الناضج برابطة غير تساهمية. يستمر هذا الارتباط حتى ينفصل البروتين الأولي، مُكَوِّنًا جزيئات فون ويلبراند الناضجة، والتي بدورها تُكَوِّن جزيئات ثنائية ومتعددة. على الرغم من أن البنية الأساسية لبروتين فون ويلبراند الناضج أحادية، إلا أن أصغر شكل يُمكن الكشف عنه في بلازما الدم هو جزيء فون ويلبراند ثنائي.

يحتوي المونومر الأساسي لبروتين VWF، وهو بروتين مكون من 2050 حمضًا أمينيًا، على العديد من المجالات الرئيسية ذات الوظائف المحددة:

• نطاق D'/D3: يرتبط بالعامل الثامن ، والهيبارين، وP-selectin.
• المجال A1: يرتبط بمستقبل GPIb للصفائح الدموية ، والكولاجين من النوعين الرابع والسادس، والهيبارين ، والأوستيوبروتيجيرين .
• نطاق A2: ينفتح ليكشف عن موقع الانقسام لبروتياز ADAMTS13 ، الذي يقطع VWF إلى متعددات أصغر. يتأثر هذا الانفتاح بتدفق الدم القصي، وارتباط الكالسيوم، ووجود رابطة ثنائية الكبريتيد متجاورة في الطرف الكربوكسيلي لنطاق A2.
• نطاق A3: يعمل كموقع ارتباط الكولاجين الأساسي لـ VWF، ويرتبط بأنواع الكولاجين الأول والثالث.
• نطاق C4: يحتوي على نمط RGD الذي يرتبط ببروتين التكامل الصفيحي αIIbβ3 .
• نطاق CK ( عقدة السيستين ) في الطرف C للبروتين: يشارك في عملية التماثل الثنائي VWF.

يُعد عامل فون ويلبراند (VWF) أحد البروتينات القليلة التي تحمل مستضدات فصائل الدم ABO. بعد عملية الغلكزة في جهاز غولجي، يُعبأ عامل فون ويلبراند في حبيبات التخزين، وأجسام ويبيل-بالاد (WPBs) في الخلايا البطانية، وحبيبات ألفا في الصفائح الدموية. ^{[ 5 ]}

تتمثل الوظيفة الأساسية لعامل فون ويلبراند في الارتباط ببروتينات أخرى، ولا سيما العامل الثامن ، وهو مهم في التصاق الصفائح الدموية بمواقع الجروح. ^{[ 5 ]} وهو ليس إنزيمًا ، وبالتالي، لا يمتلك أي نشاط تحفيزي.

يرتبط عامل فون ويلبراند (VWF) بعدد من الخلايا والجزيئات. أهمها: ^{[ 5 ]}

• يرتبط العامل الثامن بعامل فون ويلبراند (VWF) عندما يكون غير نشط في الدورة الدموية؛ ويتحلل العامل الثامن بسرعة عندما لا يكون مرتبطًا بـ VWF. ينفصل العامل الثامن عن VWF بفعل الثرومبين . في غياب VWF، يبلغ عمر النصف للعامل الثامن من ساعة إلى ساعتين؛ وعندما يكون محمولًا على VWF سليمًا، يبلغ عمر النصف للعامل الثامن من 8 إلى 12 ساعة.
• يرتبط عامل فون ويلبراند (VWF) بالكولاجين، على سبيل المثال، عندما ينكشف الكولاجين تحت الخلايا البطانية نتيجة لتلف الأوعية الدموية. كما تفرز الخلايا البطانية عامل فون ويلبراند الذي يشكل روابط إضافية بين البروتين السكري Ib/IX/V للصفائح الدموية وألياف الكولاجين.
• يرتبط VWF بالصفائح الدموية GpIb عندما يشكل مركبًا مع gpIX و gpV ؛ يحدث هذا الارتباط في جميع الظروف، ولكنه يكون أكثر فعالية في ظل إجهاد القص العالي (أي تدفق الدم السريع في الأوعية الدموية الضيقة، انظر أدناه).
• يرتبط عامل فون ويلبراند (VWF) بمستقبلات الصفائح الدموية الأخرى عند تنشيطها، على سبيل المثال، بواسطة الثرومبين (أي عندما يتم تحفيز التخثر).

يلعب عامل فون ويلبراند (VWF) دورًا رئيسيًا في تخثر الدم. لذا، يؤدي نقص أو خلل في وظيفة هذا العامل (مرض فون ويلبراند) إلى زيادة خطر النزيف، والذي يظهر بوضوح في الأنسجة ذات التدفق الدموي العالي في الأوعية الدموية الضيقة. تشير الدراسات إلى أن عامل فون ويلبراند ينفك في هذه الظروف، مما يبطئ مرور الصفائح الدموية. ^{[ 5 ]} كما تشير الأبحاث الحديثة إلى أن عامل فون ويلبراند يشارك في تكوين الأوعية الدموية نفسها ، وهو ما يفسر سبب إصابة بعض مرضى فون ويلبراند بتشوهات وعائية (خاصة في الجهاز الهضمي ) قد تؤدي إلى نزيف مفرط . ^{[ 8 ]}

تتم عملية التحلل البيولوجي ( الهدم ) لعامل فون ويلبراند ( VWF) بشكل رئيسي بواسطة إنزيم ADAMTS13 (اختصار لـ " بروتين شبيه بالديسينتغرين وبروتين معدني ذو وحدة نمطية رقم 13 من نوع ثرومبوسبوندين 1 " ) . وهو بروتين معدني يقوم بقطع VWF بين التيروسين في الموضع 842 والميثيونين في الموضع 843 ( أو 1605-1606 من الجين) في نطاق A2. يؤدي هذا إلى تفكيك المتعددات إلى وحدات أصغر، والتي يتم تحللها بواسطة ببتيدازات أخرى . ^{[ 9 ]}

يبلغ نصف عمر عامل فون ويلبراند (vWF) في بلازما الدم البشري حوالي 16 ساعة؛ ويؤدي اختلاف عملية الغلكزة على جزيئات vWF بين الأفراد إلى نطاق أوسع يتراوح بين 4.2 و26 ساعة. تمتص خلايا الكبد والبلعميات vWF للتخلص منه عبر مستقبلات ASGPRs و LRP1 . كما يتعرف كل من SIGLEC5 و CLEC4M على vWF. ^{[ 10 ]}