أبريبيتانت

يُستخدم دواء أبريبيتانت ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري إيميند وغيره، للوقاية من الغثيان والقيء الناجمين عن العلاج الكيميائي، وكذلك للوقاية من الغثيان والقيء بعد العمليات الجراحية . ^{[ 5 ]} ويمكن استخدامه مع أوندانسيترون وديكساميثازون . ^{[ 5 ]} يُؤخذ عن طريق الفم ^{[ 5 ]} أو يُعطى عن طريق الحقن الوريدي. ^{[ 3 ]} كما يتوفر دواء أولي، فوسابريبيتانت، للإعطاء عن طريق الحقن الوريدي . ^{[ 6 ]}

تشمل الآثار الجانبية الشائعة التعب، وفقدان الشهية، والإسهال، وآلام البطن، والفواق، والحكة، والالتهاب الرئوي، وتغيرات ضغط الدم. ^{[ 5 ]} قد تشمل الآثار الجانبية الخطيرة الأخرى التأق . ^{[ 5 ]} على الرغم من أن استخدامه أثناء الحمل لا يبدو ضارًا، إلا ^أن استخدامه في هذه الحالة لم يُدرس بشكل كافٍ. ^{[ 7 ]} ينتمي أبريبيتانت إلى فئة مضادات مستقبلات النيوروكينين-1 . ^{[ 5 ]} يعمل عن طريق منع المادة P من الارتباط بمستقبلات NK1 . ^[ ₄ ^]

تمت الموافقة على استخدام دواء أبريبيتانت طبياً في الاتحاد الأوروبي والولايات المتحدة عام 2003. ^{[ 5 ] [ 4 ]} وهو من إنتاج شركة ميرك. ^{[ 5 ]} وهو مدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية . ^{[ 8 ] [ 9 ]}

يُستخدم دواء أبريبيتانت للوقاية من الغثيان والقيء الناجمين عن العلاج الكيميائي، وكذلك للوقاية من الغثيان والقيء بعد العمليات الجراحية . ^{[ 5 ]} ويمكن استخدامه مع أوندانسيترون وديكساميثازون . ^{[ 5 ]}

يُصنف دواء أبريبيتانت كمضاد لمستقبلات _NK1 لأنه يمنع الإشارات الصادرة من _هذه المستقبلات . وبالتالي، يقلل ذلك من احتمالية حدوث القيء لدى المرضى.

_يُعدّ NK1 مستقبلًا مقترنًا بالبروتين G، ويقع في الجهاز العصبي المركزي والمحيطي. يرتبط هذا المستقبل بربيطة سائدة تُعرف باسم المادة P (SP). المادة P هي ببتيد عصبي يتكون من 11 حمضًا أمينيًا، وينقل الإشارات والرسائل من الدماغ. يوجد بتركيزات عالية في مركز القيء بالدماغ، وعند تنشيطه، يُحفّز رد فعل القيء. إضافةً إلى ذلك، يلعب دورًا رئيسيًا في نقل إشارات الألم من المستقبلات المحيطية إلى الجهاز العصبي المركزي.

أظهرت الدراسات أن دواء أبريبيتانت يثبط القيء الحاد والمتأخر الناجم عن الأدوية الكيميائية السامة للخلايا، وذلك عن طريق منع ارتباط المادة P بمستقبلاتها في خلايا الدماغ العصبية. وقد أثبتت دراسات التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) قدرة أبريبيتانت على عبور الحاجز الدموي الدماغي والارتباط بمستقبلات NK1 _في الدماغ البشري. ^{[ 10 ]} كما ثبت أنه يزيد من فعالية مضاد مستقبلات 5-HT3 _، أوندانسيترون ، والكورتيكوستيرويد ديكساميثازون ، واللذان يُستخدمان أيضًا للوقاية من الغثيان والقيء الناجمين عن العلاج الكيميائي. ^{[ 11 ]}

إضافةً إلى نشاطه كمضاد لمستقبلات NK1 _، تم تحديد أبريبيتانت أيضًا كعامل يستهدف الأنيبيبات الدقيقة (MTA). أظهر فحص قائم على تقنية nanoDSF مع فحوصات لاحقة أن أبريبيتانت يرتبط بالتيوبيولين ويمنع تمامًا بلمرة الأنيبيبات الدقيقة في المختبر، مما يجعله من بين عوامل استهداف الأنيبيبات الدقيقة المستخدمة على نطاق واسع في علاج السرطان. ^{[ 12 ]}

قبل إجراء التجارب السريرية، يجب تحديد خصائص فئة جديدة من العوامل العلاجية من خلال دراسات ما قبل السريرية حول استقلابها وإخراجها. وقد وُجد أن متوسط ​​التوافر الحيوي يتراوح بين 60 و65%. يُستقلب دواء أبريبيتانت بشكل أساسي بواسطة إنزيم CYP3A4، مع استقلاب ثانوي بواسطة إنزيمي CYP1A2 و CYP2C19 . تم تحديد سبعة مستقلبات لأبريبيتانت في بلازما الدم البشري، وهي ذات فعالية ضعيفة. وباعتباره مثبطًا متوسطًا لإنزيم CYP3A4، يمكن لأبريبيتانت أن يزيد من تركيز الأدوية الأخرى التي تُعطى معه والتي تُستقلب أيضًا عبر هذا الإنزيم في بلازما الدم. وقد ثبت وجود تفاعل دوائي محدد مع أوكسيكودون ، حيث زاد أبريبيتانت من فعالية أوكسيكودون وزاد من آثاره الجانبية؛ إلا أنه من غير الواضح ما إذا كان ذلك ناتجًا عن تثبيط إنزيم CYP3A4 أو عن طريق تأثيره كمضاد لمستقبلات _NK1 . ^{[ 13 ]} بعد إعطاء دواء أولي مُوسَم بالكربون ^-14 (L-758298) عن طريق الوريد، والذي يتحول بسرعة وبشكل كامل إلى أبريبيتانت، يتم إفراز ما يقارب 57% من إجمالي النشاط الإشعاعي في البول و45% في البراز. ولا يتم إفراز أي مادة غير متغيرة في البول. ^{[ 14 ]}

يتكون مركب أبريبتانت من نواة مورفولين مرتبطة بمجموعتين بديلتين متصلتين بذرتي كربون متجاورتين في الحلقة . هاتان المجموعتان البديلتان هما ثلاثي فلورو ميثيل 1 -فينيل إيثانول _{ومجموعة} فلوروفينيل . يحتوي أبريبتانت أيضًا على مجموعة بديلة ثالثة ( تريازولينون ) متصلة بذرة نيتروجين حلقة _{المورفولين .} يحتوي على ثلاثة مراكز كيرالية متقاربة جدًا ، تتحد لتكوين ترتيب أمينو أسيتال . صيغته التجريبية هي _{C₂₃H₂₁F₇N₄O₃ .}

بعد فترة وجيزة من بدء شركة ميرك أبحاثها للحد من شدة واحتمالية حدوث الغثيان والقيء الناجمين عن العلاج الكيميائي، اكتشف الباحثون فعالية دواء أبريبيتانت في الوقاية منهما. عمل الباحثون على ابتكار عملية لإنتاج أبريبيتانت، وتمكنوا خلال فترة وجيزة من التوصل إلى طريقة فعالة لتصنيعه. اعتُبرت هذه الطريقة الأولية قابلة للتطبيق، وأثبتت أنها خطوة حاسمة نحو تسويق الدواء؛ إلا أن شركة ميرك قررت أن هذه العملية غير مستدامة بيئيًا. ويعود ذلك إلى أن عملية التصنيع الأصلية تتطلب ست خطوات، العديد منها يحتاج إلى مواد كيميائية خطرة مثل سيانيد الصوديوم ، وثنائي ميثيل تيتانوسين ، وغاز الأمونيا. إضافة إلى ذلك، تطلبت بعض الخطوات درجات حرارة منخفضة للغاية لضمان فعالية العملية، كما أنتجت خطوات أخرى نواتج ثانوية خطرة مثل غاز الميثان. ^{[ 15 ]} تفاقمت المخاوف البيئية المتعلقة بتصنيع أبريبيتانت لدرجة دفعت فريق البحث في شركة ميرك إلى سحب الدواء من التجارب السريرية ومحاولة ابتكار طريقة تصنيع مختلفة له. ^{[ 16 ]}

أثبتت مخاطرة سحب الدواء من التجارب السريرية نجاحها، إذ سرعان ما توصل فريق باحثي شركة ميرك إلى طريقة بديلة وأكثر ملاءمة للبيئة لتصنيع أبريبيتانت. تعتمد هذه الطريقة الجديدة على دمج أربعة مركبات متقاربة في الحجم والتعقيد. ولذلك، فهي عملية أبسط بكثير وتتطلب ثلاث خطوات فقط، أي نصف عدد خطوات التركيب الأصلي.

تبدأ العملية الجديدة بربط فينيل إيثانول ثلاثي فلورو ميثيل نقي ضوئياً مع طليعة مورفولين راسيمية. ينتج عن ذلك تبلور المتصاوغ المطلوب على سطح المحلول، بينما يبقى المتصاوغ غير المرغوب فيه فيه. ثم يُحوّل المتصاوغ غير المرغوب فيه إلى المتصاوغ المطلوب من خلال تحول غير متماثل ناتج عن التبلور. بنهاية هذه الخطوة، يتكون أمين ثانوي ، وهو أساس الدواء.

تتضمن الخطوة الثانية ربط مجموعة الفلوروفينيل بحلقة المورفولين. وبمجرد إتمام ذلك، يمكن البدء بالخطوة الثالثة والأخيرة، والتي تتضمن إضافة سلسلة جانبية من التريازولينون إلى الحلقة. عند إتمام هذه الخطوة بنجاح، يتم إنتاج جزيء مستقر من الأبريبتانت. ^{[ 17 ]}

تُنتج هذه الطريقة المُبسّطة كميةً من مادة الأبريبتانت تزيد بنحو 76% عن العملية الأصلية، وتُخفّض تكاليف التشغيل بشكلٍ ملحوظ. إضافةً إلى ذلك، تُقلّل العملية الجديدة كمية المذيبات والكواشف المطلوبة بنحو 80%، مما يُوفّر ما يُقدّر بـ 340,000 لتر لكل طن من الأبريبتانت المُنتَج. ^{[ 16 ]}

كما أدت التحسينات في عملية التركيب إلى تقليل الضرر طويل المدى الذي يلحق بالبيئة الطبيعية والمرتبط بالإجراء الأصلي، وذلك بسبب التخلص من استخدام العديد من المواد الكيميائية الخطرة.

تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في عام 2003. ^{[ 18 ]} في عام 2008، تمت الموافقة على fosaprepitant ، وهو شكل وريدي من aprepitant، في الولايات المتحدة.