كيناز سيرين/ثريونين ATM

📅 آخر تحديث: ٢٣ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٣ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة

إنزيم ATM، أو كيناز سيرين/ثريونين المتحور في رنح توسع الشعيرات (رمزه ATM )، هو كيناز بروتين سيرين / ثريونين يتم استقطابه وتنشيطه بواسطة كسور الحمض النووي المزدوجة ( المسار الكلاسيكي )، والإجهاد التأكسدي ، ومعقدات انقسام توبويزوميراز، ووسائط التضفير، وحلقات R، وفي بعض الحالات بواسطة كسور الحمض النووي أحادية السلسلة . [ 5 ] يقوم هذا الإنزيم بفسفرة العديد من البروتينات الرئيسية التي تبدأ تنشيط نقطة تفتيش تلف الحمض النووي ، مما يؤدي إلى توقف دورة الخلية ، أو إصلاح الحمض النووي، أو موت الخلايا المبرمج . العديد من هذه الأهداف، بما في ذلك p53 و CHK2 و BRCA1 و NBS1 و H2AX، هي مثبطات للأورام . [ 6 ]

في عام 1995، اكتشف يوسف شيلوه [ 7 ] الجين وأطلق على منتجه اسم ATM، إذ وجد أن طفراته مسؤولة عن اضطراب ترنح توسع الشعيرات الدموية . [ 8 ] وفي عام 1998، أثبت مختبرا شيلوه وكاستان بشكل مستقل أن ATM هو بروتين كيناز يزداد نشاطه بفعل تلف الحمض النووي. [ 9 ] [ 10 ]

يُراقَب الحمض النووي (DNA) بحثًا عن أي تلف خلال دورة الخلية . وينتج التلف عن أخطاء أثناء التضاعف ، أو نواتج ثانوية لعمليات الأيض، أو الأدوية السامة، أو الإشعاع المؤين . تحتوي دورة الخلية على نقاط تفتيش مختلفة لتلف الحمض النووي ، والتي تُثبِّط الخطوة التالية أو تُحافظ على الخطوة الحالية . توجد نقطتا تفتيش رئيسيتان، G1/S و G2/M، خلال دورة الخلية، واللتان تحافظان على التقدم الصحيح. يلعب ATM دورًا في تأخير دورة الخلية بعد تلف الحمض النووي، وخاصةً بعد حدوث كسور في السلسلة المزدوجة (DSBs). [ 11 ] يتم استقطاب ATM إلى مواقع كسور السلسلة المزدوجة بواسطة بروتينات استشعار DSB، مثل مُركَّب MRN. بعد استقطابه، يقوم ATM بفسفرة NBS1 ، إلى جانب بروتينات أخرى لإصلاح DSB. ثم تُضخِّم هذه البروتينات الوسيطة المُعدَّلة إشارة تلف الحمض النووي، وتنقل الإشارات إلى المؤثرات النهائية مثل CHK2 و p53 .

بناء

يشفر جين ATM بروتينًا بوزن 350 كيلو دالتون، يتكون من 3056 حمضًا أمينيًا. [ 12 ] ينتمي ATM إلى عائلة الكينازات المرتبطة بكيناز فوسفاتيديل إينوزيتول 3 (PIKKs). تضم عائلة PIKK ستة كينازات بروتينية من نوع سيرين/ثريونين، تُظهر تشابهًا تسلسليًا مع كينازات فوسفاتيديل إينوزيتول 3 (PI3Ks). تشمل هذه العائلة من كينازات البروتين ATR (المرتبط بـ ATM وRAD3)، و DNA-PKcs (الوحدة التحفيزية لكيناز البروتين المعتمد على الحمض النووي)، و mTOR (الهدف الثديي للراباميسين). يتميز ATM بخمسة نطاقات. من الطرف الأميني (N) إلى الطرف الكربوكسيلي (C)، تتكون بنية ATM من نطاق تكرار HEAT ، ونطاق FRAP-ATM -TRRAP (FAT)، ونطاق الكيناز (KD)، ونطاق تنظيم PIKK (PRD)، ونطاق FAT الطرفي الكربوكسيلي (FATC). ترتبط تكرارات HEAT مباشرةً بالطرف الكربوكسيلي لبروتين NBS1 . يتفاعل نطاق FAT مع نطاق الكيناز الخاص بـ ATM لتثبيت منطقة الطرف الكربوكسيلي لـ ATM نفسه. يستعيد نطاق KD نشاط الكيناز، بينما ينظمه نطاقا PRD وFATC. تم تحديد بنية ATM في العديد من المنشورات باستخدام المجهر الإلكتروني فائق البرودة (cryo-EM) . في حالته غير النشطة، يشكل البروتين ثنائيًا متجانسًا . في المسار الكلاسيكي، يتم تنشيط ATM بواسطة معقد MRN والفسفرة الذاتية ، مكونًا وحدات أحادية نشطة قادرة على فسفرة مئات الأهداف اللاحقة. في المسار غير التقليدي، كما في حالة المحاكاة بالإجهاد التأكسدي، يمكن تنشيط ثنائي الوحدات بتكوين روابط ثنائية الكبريتيد . [ 13 ] يتخذ نطاق النهاية الأمينية بالكامل، بالإضافة إلى نطاق FAT، بنية حلزونية ألفا، والتي تم التنبؤ بها مبدئيًا من خلال تحليل التسلسل. تُشكل هذه البنية الحلزونية ألفا بنيةً ثالثيةً ذات شكل أنبوبي منحني، كما هو الحال في بروتين هنتنغتين ، الذي يحتوي أيضًا على تكرارات HEAT. أما نطاق FATC فهو نطاق النهاية الكربوكسيلية، ويبلغ طوله حوالي 30 حمضًا أمينيًا. وهو محفوظ للغاية ويتكون من حلزون ألفا . [ 14 ] انظر الوصف التفصيلي لجين ATM ونطاقات البروتين ذات الصلة .

رسم تخطيطي للمجالات المحفوظة الأربعة المعروفة في أربعة أعضاء من عائلة PIKKs [ 14 ]

وظيفة

يقوم مُركّبٌ من ثلاثة بروتينات ، هي MRE11 و RAD50 و NBS1 (المعروف باسم XRS2 في الخميرة)، ويُسمى مُركّب MRN في البشر، بتجنيد ATM إلى مواقع انقطاع الحمض النووي المزدوج (DSBs) ويُثبّت طرفيه معًا. يتفاعل ATM مباشرةً مع الوحدة الفرعية NBS1 ويُفسفر مُتغير الهيستون H2AX على Ser139. [ 15 ] يُولّد هذا الفسفرة مواقع ارتباط لبروتينات مُهايئة ذات نطاق BRCT . تقوم هذه البروتينات المُهايئة بدورها بتجنيد عوامل مُختلفة، بما في ذلك بروتين كيناز CHK2 المُؤثّر وبروتين كابت الورم p53 . تتكوّن استجابة تلف الحمض النووي التي يتوسطها ATM من استجابة سريعة وأخرى مُتأخرة. يتم فسفرة بروتين كيناز CHK2 المُؤثّر، وبالتالي تنشيطه بواسطة ATM. يقوم CHK2 المُنشّط بفسفرة الفوسفاتاز CDC25A ، الذي يتحلّل بعد ذلك، ويفقد قدرته على إزالة الفسفرة من CDK1- سيكلين B ، مما يؤدي إلى توقف دورة الخلية. إذا لم يُصلح انقطاع الحمض النووي المزدوج أثناء هذه الاستجابة السريعة، يقوم ATM أيضًا بفسفرة MDM2 و p53 عند Ser15. [ 10 ] كما يُفسفر p53 بواسطة كيناز CHK2 المؤثر. تؤدي عمليات الفسفرة هذه إلى استقرار وتنشيط p53، وما يتبعه من نسخ العديد من الجينات المستهدفة لـ p53، بما في ذلك مثبط CDK، p21، مما يؤدي إلى توقف دورة الخلية لفترة طويلة أو حتى موت الخلية المبرمج. [ 16 ]

استجابة ATM ثنائية المراحل لكسور الحمض النووي المزدوجة. في الاستجابة السريعة، يقوم ATM المنشط بفسفرة الكيناز المؤثر CHK2، الذي بدوره يفسفر CDK25A، موجهًا إياه نحو اليوبيكويتين والتحلل. ونتيجة لذلك، يتراكم CDK2-Cyclin المفسفر، مما يعيق تقدم دورة الخلية. أما في الاستجابة المتأخرة، فيقوم ATM بفسفرة مثبط p53، وهو MDM2، بالإضافة إلى p53 الذي يتم فسفرته أيضًا بواسطة Chk2. يؤدي تنشيط p53 واستقراره الناتج إلى زيادة التعبير عن مثبط Cdk، وهو p21، مما يساهم في الحفاظ على نشاط Cdk منخفضًا، وبالتالي الحفاظ على توقف دورة الخلية على المدى الطويل. [ 16 ]

قد يساهم بروتين كيناز ATM أيضًا في استتباب الميتوكوندريا، كمنظم لعملية الالتهام الذاتي للميتوكوندريا (الالتهام الذاتي للميتوكوندريا) التي يتم من خلالها إزالة الميتوكوندريا القديمة المختلة وظيفيًا. [ 17 ] كما يزداد نشاط ATM في حالات العدوى الفيروسية، حيث يتم تنشيطه مبكرًا أثناء الإصابة بفيروس حمى الضنك كجزء من تحفيز الالتهام الذاتي والاستجابة لإجهاد الشبكة الإندوبلازمية. [ 18 ]

أنظمة

يُعدّ مُركّب MRN الوظيفي ضروريًا لتنشيط ATM بعد حدوث كسور في الحمض النووي المزدوج. يعمل هذا المُركّب في مسار الإشارات قبل ATM في خلايا الثدييات، ويُحفّز تغييرات بنيوية تُسهّل زيادة ألفة ATM تجاه ركائزه، مثل CHK2 وp53. [ 11 ] يوجد ATM غير النشط في الخلايا السليمة (التي لا تُعاني من كسور في الحمض النووي المزدوج) على شكل ثنائيات أو مُتعددات. عند حدوث تلف في الحمض النووي، يُفسفر ATM ذاتيًا على الحمض الأميني سيرين 1981. يُحفّز هذا الفسفرة تفكك ثنائيات ATM، ويتبعه إطلاق أحاديات ATM النشطة. [ 19 ] يتطلب النشاط الطبيعي لكيناز ATM فسفرة ذاتية إضافية (للحمضين الأمينيين سيرين 367 وسيرين 1893). يسبق تنشيط ATM بواسطة معقد MRN خطوتان على الأقل، وهما: استقطاب ATM إلى نهايات DSB بواسطة وسيط بروتين نقطة تفتيش تلف الحمض النووي 1 ( MDC1 ) الذي يرتبط بـ MRE11 ، والتحفيز اللاحق لنشاط الكيناز بواسطة الطرف الكربوكسيلي لـ NBS1 . تشارك المجالات الثلاثة FAT وPRD وFATC في تنظيم نشاط مجال كيناز KD. يتفاعل مجال FAT مع مجال KD الخاص بـ ATM لتثبيت منطقة الطرف الكربوكسيلي لـ ATM نفسه. يُعد مجال FATC بالغ الأهمية لنشاط الكيناز وحساسًا للغاية للطفرات. فهو يتوسط التفاعل بين البروتينات، على سبيل المثال مع إنزيم أسيتيل ترانسفيراز الهيستون TIP60 (بروتين التفاعل مع Tat لفيروس نقص المناعة البشرية 1، 60 كيلو دالتون)، الذي يُسيتل ATM على الحمض الأميني Lys3016. يحدث الأسيتيل في النصف الكربوكسيلي من مجال PRD وهو ضروري لتنشيط كيناز ATM وتحويله إلى وحدات أحادية. في حين أن حذف نطاق PRD بأكمله يلغي نشاط الكيناز لـ ATM، فإن عمليات الحذف الصغيرة المحددة لا تُظهر أي تأثير. [ 14 ]

الطفرات الجينية وخطر الإصابة بالسرطان

الأشخاص الذين يحملون طفرة غير متجانسة في جين ATM معرضون لخطر متزايد للإصابة بسرطان البنكرياس ، وسرطان البروستاتا ، وسرطان المعدة ، وسرطان الثدي الغازي من النوع القنوي. [ 20 ] أما الطفرة المتجانسة في جين ATM فتؤدي إلى الإصابة بمرض ترنح توسع الشعيرات (AT)، وهو مرض بشري نادر يتميز بتنكس المخيخ، وحساسية خلوية شديدة للإشعاع، واستعداد للإصابة بالسرطان. جميع مرضى AT يحملون طفرات في جين ATM. معظم الاضطرابات الأخرى المشابهة لـ AT تعاني من خلل في الجينات التي تشفر مركب بروتين MRN . من سمات بروتين ATM ارتفاع نشاطه الكينيزي بسرعة فور حدوث كسر في الحمض النووي المزدوج. [ 21 ] [ 9 ] يعود المظهر الظاهري لـ AT إلى النطاق الواسع من الركائز لكيناز ATM، والتي تشمل إصلاح الحمض النووي، والاستماتة الخلوية ، ونقطة التفتيش G1 / S، ونقطة التفتيش داخل S، ونقطة التفتيش G2 / M، وتنظيم الجينات، وبدء الترجمة ، وصيانة التيلوميرات . [ 22 ] لذلك، فإن وجود خلل في بروتين ATM له عواقب وخيمة على إصلاح أنواع معينة من تلف الحمض النووي، وقد ينتج السرطان عن هذا الإصلاح غير السليم. ويُعزى ارتفاع خطر الإصابة بسرطان الثدي لدى مرضى اعتلال وتر أخيل إلى تفاعل بروتين ATM مع بروتين BRCA1 والبروتينات المرتبطة به، وإلى فسفرة هذا البروتين بعد تلف الحمض النووي. [ 23 ]

الطفرات الجسدية في السرطانات المتفرقة

تُوجد طفرات في جين ATM بترددات منخفضة نسبيًا في السرطانات المتفرقة. ووفقًا لقاعدة بيانات COSMIC ( كتالوج الطفرات الجسدية في السرطان) ، فإن ترددات الطفرات غير المتجانسة في جين ATM في السرطانات الشائعة تشمل: 0.7% في 713 حالة سرطان مبيض، و0.9% في سرطانات الجهاز العصبي المركزي، و1.9% في 1120 حالة سرطان ثدي، و2.1% في 847 حالة سرطان كلى، و4.6% في سرطان القولون، و7.2% في 1040 حالة سرطان رئة، و11.1% في 1790 حالة سرطان في الأنسجة المكونة للدم والأنسجة اللمفاوية. [ 24 ] كما ترتبط أنواع معينة من سرطانات الدم والأورام اللمفاوية ، بما في ذلك سرطان الغدد اللمفاوية للخلايا الوشاحية ، وسرطان الدم الليمفاوي الحاد للخلايا التائية ، وسرطان الدم الليمفاوي المزمن للخلايا البائية غير النمطية ، وسرطان الدم الليمفاوي للخلايا التائية الكبيرة ، بعيوب في جين ATM. [ 25 ] أظهر بحث شامل في الأدبيات العلمية حول نقص بروتين ATM في سرطان البنكرياس، شمل 5234 مريضًا، أن معدل انتشار طفرات ATM الجرثومية أو الجسدية في سرطان البنكرياس بلغ 6.4%. [ 26 ] قد تُستخدم طفرات ATM كمؤشرات حيوية تنبؤية للاستجابة لبعض العلاجات، إذ وجدت الدراسات قبل السريرية أن نقص ATM قد يزيد من حساسية بعض أنواع السرطان لتثبيط ATR . [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]

نقص التعبير الجيني المتكرر لبروتين ATM في السرطانات

يُعدّ جين ATM أحد جينات إصلاح الحمض النووي التي تتعرض لفرط مثيلة منطقة المحفز الخاصة به بشكل متكرر في أنواع مختلفة من السرطانات (انظر جدول هذه الجينات في علم التخلق السرطاني ). وتؤدي مثيلة محفز جين ATM إلى انخفاض التعبير البروتيني أو الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA ) الخاص به.

وُجد أن أكثر من 73% من أورام الدماغ تحتوي على مثيلة في مُحفِّز جين ATM، وكان هناك ارتباط عكسي قوي بين مثيلة مُحفِّز ATM وتعبير البروتين الخاص به (p < 0.001). [ 31 ]

لوحظ فرط مثيلة مُحفِّز جين ATM في 53% من سرطانات الثدي الصغيرة (غير المحسوسة) [ 32 ] ، وفي 78% من سرطانات الثدي في المرحلة الثانية أو ما بعدها، مع وجود ارتباط ذي دلالة إحصائية عالية (P = 0.0006) بين انخفاض وفرة mRNA الخاص بجين ATM ومثيلة مُحفِّز جين ATM الشاذة. [ 33 ]

في سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة (NSCLC)، وُجد أن نسبة مثيلة مُحفِّز جين ATM في الأورام المزدوجة والأنسجة الرئوية المحيطة غير المصابة نسيجيًا تبلغ 69% و59% على التوالي. مع ذلك، في حالات سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة الأكثر تقدمًا، انخفضت نسبة مثيلة مُحفِّز جين ATM إلى 22%. [ 34 ] يشير وجود مثيلة مُحفِّز جين ATM في الأنسجة الرئوية المحيطة غير المصابة نسيجيًا إلى احتمال وجود نقص في جين ATM في المراحل المبكرة من خلل موضعي يؤدي إلى تطور المرض إلى سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة.

في سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة، أظهرت 42% من الأورام مثيلة محفز ATM. [ 35 ]

يبدو أن تلف الحمض النووي هو السبب الرئيسي الكامن وراء السرطان، [ 36 ] ومن المرجح أن يكون قصور إصلاح الحمض النووي هو السبب الكامن وراء العديد من أنواع السرطان. [ 37 ] إذا كان إصلاح الحمض النووي غير كافٍ، فإن تلف الحمض النووي يميل إلى التراكم. قد يؤدي هذا التلف الزائد للحمض النووي إلى زيادة الأخطاء الطفرية أثناء تضاعف الحمض النووي بسبب تخليق الحمض النووي عبر الآفات المعرض للخطأ . كما قد يؤدي التلف الزائد للحمض النووي إلى زيادة التغيرات فوق الجينية بسبب الأخطاء أثناء إصلاح الحمض النووي. [ 38 ] [ 39 ] قد تؤدي هذه الطفرات والتغيرات فوق الجينية إلى الإصابة بالسرطان. من المرجح أن يكون النقص فوق الجيني المتكرر لبروتين ATM في عدد من أنواع السرطان قد ساهم في تطور تلك السرطانات.

الانقسام الاختزالي

يؤدي بروتين ATM وظائفه خلال الطور التمهيدي للانقسام الاختزالي . [ 40 ] يُعبر عن جين ATM الطبيعي بمستوى أعلى بأربعة أضعاف في خصيتي الإنسان مقارنةً بالخلايا الجسدية (مثل خلايا الأرومة الليفية الجلدية). [ 41 ] في كل من الفئران والبشر، يؤدي نقص ATM إلى العقم لدى الإناث والذكور . ويتسبب نقص التعبير عن ATM في اضطراب شديد في الانقسام الاختزالي خلال الطور التمهيدي الأول . [ 42 ] بالإضافة إلى ذلك، تم تحديد ضعف إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة (DSB) بواسطة ATM كسبب محتمل لشيخوخة بويضات الفئران والبشر. [ 43 ] ينخفض ​​التعبير عن جين ATM، وكذلك جينات إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة الرئيسية الأخرى، مع التقدم في العمر في بويضات الفئران والبشر، ويتوازى هذا الانخفاض مع زيادة انقطاعات الحمض النووي المزدوجة في الجريبات الأولية. [ 43 ] تشير هذه النتائج إلى أن إصلاح إعادة التركيب المتماثل بواسطة ATM هو وظيفة حاسمة للانقسام الاختزالي.

المثبطات

تُعرف حاليًا عدة مثبطات لكيناز ATM، بعضها يخضع بالفعل للتجارب السريرية. [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] يُعد الكافيين من أوائل مثبطات ATM المكتشفة، حيث تبلغ قيمة IC50 له 0.2 ملي مولار، ويتميز بانتقائية منخفضة ضمن عائلة PIKK . [ 47 ] [ 48 ] أما وورتمنين فهو مثبط غير قابل للعكس لكيناز ATM، ولا يُظهر أي انتقائية تجاه كينازات PIKK وPI3K الأخرى ذات الصلة. [ 49 ] تُعد المركبات القائمة على بنية 3-ميثيل-1،3-ثنائي هيدرو-2H-إيميدازو[4،5-c]كوينولين-2-ون أهم مجموعة من المثبطات. ومن أبرز هذه المثبطات داكتوليسيب (NVP-BEZ235)، الذي نشرته شركة نوفارتس لأول مرة كمثبط انتقائي لـ mTOR/PI3K. [ ٥٠ ] تبين لاحقًا أنه يثبط أيضًا كينازات PIKK الأخرى مثل ATM وDNA-PK وATR. [ ٥١ ] أدت جهود التحسين المختلفة التي بذلتها أسترازينيكا (AZD0156، AZD1390 ) وميرك (M4076) وديميتروف وآخرون إلى مثبطات ATM عالية الفعالية ذات قدرة أكبر. [ ٥٢ ] [ ٥٣ ] [ ٥٤ ]

الكافيين هو مثبط لإنزيم ATM ذو نشاط منخفض
AZD0156 هو مثبط ATM عالي الفعالية من شركة أسترازينيكا

التفاعلات

ثبت أن جين الطفرة في رنح توسع الشعيرات يتفاعل مع:

تيفو

يُعد بروتين تيفو في ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوجاستر) نظيراً بنيوياً ووظيفياً لبروتين ATM البشري. [ 79 ] ويُعد تيفو، مثل ATM، ضرورياً لإصلاح الحمض النووي ومستويات إعادة التركيب الميوزي الطبيعية في البويضات .

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000149311 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000034218 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ لي جيه إتش، باول تي تي (ديسمبر 2021). "الوظائف الخلوية لبروتين كيناز ATM وأهميتها في الأمراض البشرية". مجلة Nature Reviews. علم الأحياء الخلوي الجزيئي . 22 (12): 796-814 . doi : 10.1038/s41580-021-00394-2 . PMID 34429537. S2CID 237294441 .  
  6. ↑ https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/11772719241274017
  7. ↑ سافيتسكي ك، بار-شيرا أ، جيلاد س، روتمان ج، زيف ي، فاناجايت ل، وآخرون (يونيو 1995). "جين واحد لرنح توسع الشعيرات الدموية ذو منتج مشابه لكيناز PI-3". مجلة ساينس . 268 (5218): 1749-1753 . Bibcode : 1995Sci...268.1749S . doi : 10.1126/science.7792600 . PMID 7792600 .  
  8. ↑ "Entrez Gene: ATM ataxia telangiectasia mutated (يشمل مجموعات التكميل A و C و D)" .
  9. 1 2 بانين إس، مويال إل، شيه إس، تايا واي، أندرسون سي دبليو، تشيسا إل، وآخرون . (سبتمبر 1998). "زيادة فسفرة البروتين p53 بواسطة ATM استجابةً لتلف الحمض النووي". مجلة ساينس . 281 (5383): 1674-1677 . Bibcode : 1998Sci...281.1674B . doi : 10.1126/science.281.5383.1674 . PMID 9733514 .  
  10. 1 2 كانمان سي إي، ليم دي إس، سيمبريتش كيه إيه، تايا واي، تاماى كيه، ساكاغوتشي كيه، وآخرون . (سبتمبر 1998). "تنشيط كيناز ATM بواسطة الإشعاع المؤين وفسفرة p53". مجلة ساينس . 281 (5383): 1677-1679 . Bibcode : 1998Sci...281.1677C . doi : 10.1126/science.281.5383.1677 . PMID 9733515 .  
  11. 1 2 لي جيه إتش، باول تي تي (ديسمبر 2007). "تنشيط وتنظيم نشاط كيناز ATM استجابةً لكسور الحمض النووي المزدوجة" . أونكوجين . 26 (56): 7741-7748 . doi : 10.1038/sj.onc.1210872 . PMID 18066086 . 
  12. ↑ "كيناز سيرين البروتين ATM - الإنسان العاقل (الإنسان)" .
  13. ↑ ستاكيتي ك، روثيندر إم، لامنس ك، بارثو جي دي، غريدلر يو، فوشس تي، وآخرون . (أكتوبر 2021). “الأساس الجزيئي لتثبيط كيناز أجهزة الصراف الآلي البشرية”. الطبيعة الهيكلية والبيولوجيا الجزيئية . 28 (10): 789-798 . دوى : 10.1038 / s41594-021-00654-x . بميد 34556870 . S2CID 237615473 .   
  14. 1 2 3 ليمبيانين هـ، هالازونيتيس ت د (أكتوبر 2009). " مواضيع مشتركة ناشئة في تنظيم PIKKs وPI3Ks" . مجلة EMBO . 28 (20): 3067-3073 . doi : 10.1038/emboj.2009.281 . PMC 2752028. PMID 19779456 .  
  15. ↑ هوانغ إكس، هاليكا إتش دي، دارزينكيويتش زد (نوفمبر 2004). "الكشف عن فسفرة الهيستون H2AX على سيرين-139 كمؤشر على تلف الحمض النووي (كسور الحمض النووي المزدوجة)". البروتوكولات الحالية في قياس التدفق الخلوي . الفصل 7: الوحدة 7.27. doi : 10.1002/0471142956.cy0727s30 . ISBN 0-471-14295-6PMID 18770804 . S2CID 32281084 .​  
  16. 1 2 مورغان، د. أو. (2007). دورة الخلية: مبادئ التحكم . مطبعة جامعة أكسفورد . ISBN 978-0-19-920610-0.
  17. ↑ فالنتين-فيغا، واي إيه، ماكلين، كيه إتش، تايت-مولدر، جيه، ميلاستا، إس، ستيفز، إم، دورسي، إف سي، وآخرون . (فبراير 2012). "خلل الميتوكوندريا في ترنح توسع الشعيرات" . مجلة الدم . 119 (6): 1490-1500 . doi : 10.1182 / blood-2011-08-373639 . PMC 3286212. PMID 22144182 .   
  18. ↑ داتان إي، روي إس جي، جيرمان جي، زالي إن، ماكلين جي إي، جولشان جي، وآخرون (مارس 2016). "يتطلب تنشيط مسار استجابة الإجهاد الشبكي الإندوبلازمي (PERK) الالتهام الذاتي الناجم عن حمى الضنك، وتكاثر الفيروس، والحماية من موت الخلايا" . موت الخلية والمرض . 7 (3): e2127. doi : 10.1038/cddis.2015.409 . PMC 4823927. PMID 26938301 .   
  19. ↑ باكنيست سي جيه، كاستن إم بي (يناير 2003). "يؤدي تلف الحمض النووي إلى تنشيط ATM من خلال الفسفرة الذاتية بين الجزيئات وتفكك ثنائي الوحدات". نيتشر . 421 (6922): 499-506 . Bibcode : 2003Natur.421..499B . doi : 10.1038/nature01368 . PMID 12556884. S2CID 4403303 .  
  20. ↑ هول إم جيه، بيرنهيسل آر، هيوز إي، لارسون كيه، روزنتال إي تي، سينغ إن إيه، وآخرون . (أبريل 2021). "الطفرات المسببة للأمراض في جين رنح توسع الشعيرات ( ATM ) مرتبطة بمخاطر عالية ومتوسطة للإصابة بأنواع متعددة من السرطان" . مجلة أبحاث الوقاية من السرطان . 14 (4): 433-440 . doi : 10.1158/1940-6207.CAPR-20-0448 . PMC 8026745. PMID 33509806 .   
  21. ↑ كانمان سي إي، ليم دي إس (ديسمبر 1998). "دور ATM في استجابات تلف الحمض النووي والسرطان" . أونكوجين . 17 (25): 3301-3308 . doi : 10.1038/sj.onc.1202577 . PMID 9916992 . 
  22. ↑ كورتز إي يو، ليز-ميلر إس بي (2004). "تنشيط ATM ومسارات الإشارات المعتمدة على ATM نتيجة لتلف الحمض النووي". إصلاح الحمض النووي . 3 ( 8-9 ): 889-900 . doi : 10.1016/j.dnarep.2004.03.029 . PMID 15279774 . 
  23. 1 2 تشين جيه (سبتمبر 2000). "بروتين مرتبط برنح توسع الشعيرات الدموية يشارك في فسفرة BRCA1 بعد تلف الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين". أبحاث السرطان . 60 (18): 5037-5039 . PMID 11016625 . 
  24. ↑ كريمونا، سي. أ.، وبيرنز، أ. (يونيو 2014). "إشارات ATM والسرطان" . أونكوجين . 33 (26): 3351-3360 . doi : 10.1038/onc.2013.275 . PMID 23851492 . 
  25. ↑ فريدنسون ب (أغسطس 2007). " مسار BRCA1/2 يمنع سرطانات الدم بالإضافة إلى سرطانات الثدي والمبيض" . BMC Cancer . 7 152. doi : 10.1186/1471-2407-7-152 . PMC 1959234. PMID 17683622 .  
  26. ↑ أرمسترونغ إس إيه، شولتز سي دبليو، عزيمي-سجادي إيه، برودي جيه آر، بيشفيان إم جيه (نوفمبر 2019). " خلل وظيفة ATM في سرطان البنكرياس الغدي وآثاره العلاجية" . العلاجات الجزيئية للسرطان . 18 (11): 1899-1908 . doi : 10.1158/1535-7163.MCT-19-0208 . PMC 6830515. PMID 31676541 .  
  27. ↑ دانلوب سي آر، واليز واي، جونسون تي آي، برنالدو دي كويروس فرنانديز إس، دورانت إس تي، كادوجان إي بي، وآخرون . (أكتوبر 2020). " يؤدي الفقدان الكامل لوظيفة ATM إلى تفاقم كارثة التكاثر الناجمة عن تثبيط ATR والجيمسيتابين في نماذج سرطان البنكرياس" . المجلة البريطانية للسرطان . 123 (9): 1424-1436 . doi : 10.1038/s41416-020-1016-2 . PMC 7591912. PMID 32741974. S2CID 220931196 .    
  28. ↑ كوك م، ديفيز ن، أغاثانجيلو أ، سميث إ، أولدريف س، بيترمان إ، وآخرون . (فبراير 2016). "تثبيط ATR يحفز الموت الخلوي الاصطناعي ويتغلب على مقاومة العلاج الكيميائي في خلايا سرطان الدم الليمفاوي المزمن التي تعاني من خلل في TP53 أو ATM" . مجلة الدم . 127 (5): 582-595 . doi : 10.1182/blood-2015-05-644872 . PMID 26563132 .  
  29. ↑ مين أ، إم إس إيه، جانغ إتش، كيم إس، لي إم، كيم دي كيه، وآخرون (أبريل 2017). " AZD6738، مثبط فموي جديد لـ ATR، يحفز الموت الخلوي التخليقي مع نقص ATM في خلايا سرطان المعدة" . العلاجات الجزيئية للسرطان . 16 (4): 566-577 . doi : 10.1158/1535-7163.MCT-16-0378 . PMID 28138034. S2CID 34149115 .   
  30. ↑ فينديتي إف بي، لاو إيه، شاموس إس، كونرادز تي بي، أوكونور إم جيه، باكينيست سي جيه (ديسمبر 2015). "مثبط كيناز ATR الفعال عن طريق الفم والمتوفر بيولوجيًا AZD6738 يعزز التأثيرات المضادة للأورام للسيسبلاتين لعلاج سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة المفتقر إلى ATM في الجسم الحي" . أونكوتارجت . 6 ( 42): 44289-44305 . doi : 10.18632/oncotarget.6247 . PMC 4792557. PMID 26517239 .  
  31. ↑ مهدي بور، ب.، كرامي، ف.، جوان، ف.، مهرازين، م. (أغسطس 2015). "ربط مثيلة مُحفِّز ATM بتعبير بروتين دورة الخلية لدى مرضى أورام الدماغ: ارتباط المثلث الجزيئي الخلوي في منطقة ATM". علم الأحياء العصبية الجزيئية . 52 (1): 293-302 . doi : 10.1007/s12035-014-8864-9 . PMID 25159481. S2CID 35412479 .  
  32. ↑ دلمونيكو إل، موريرا أ، فرانكو إم إف، إستيفز إي بي، شيرر إل، غالو سي في، وآخرون . (أكتوبر 2015). "مثيلة مُحفِّز CDKN2A (p14(ARF)/p16(INK4a)) وATM لدى المرضى الذين يعانون من آفات غير محسوسة في الثدي". علم الأمراض البشري . 46 (10): 1540-1547 . doi : 10.1016/j.humpath.2015.06.016 . PMID 26255234 .  
  33. ↑ فو كيو إن، كيم دبليو جيه، سيفيتانوفيتش إل، بودرو دي إيه، جينزينجر دي جي، براون كيه دي (ديسمبر 2004). "جين ATM هدفٌ للتثبيط اللاجيني في سرطان الثدي المتقدم موضعياً" . أونكوجين . 23 (58): 9432-9437 . doi : 10.1038/sj.onc.1208092 . PMID 15516988 . 
  34. ↑ سفار إيه إم، سبنسر إتش، سو إكس، كوفي إم، كوني سي إيه، راتناسينغ إل دي، وآخرون . (يونيو 2005). "تحليل مثيلة الحمض النووي في عينات سرطان الرئة غير صغير الخلايا المحفوظة: نظام تنبؤي واعد" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 11 (12): 4400-4405 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-04-2378 . PMID 15958624 .  
  35. ↑ بولت جيه، فو كيو إن، كيم دبليو جيه، ماكوورتر إيه جيه، طومسون جيه، هاجينسي إم إي، وآخرون (نوفمبر 2005). "يُستهدف مسار ATM/p53 عادةً لتعطيله في سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة (SCCHN) من خلال آليات جزيئية متعددة". علم الأورام الفموي . 41 (10): 1013-1020 . doi : 10.1016/j.oraloncology.2005.06.003 . PMID 16139561 .  
  36. ↑ كاستن، م.ب. (أبريل 2008). "استجابات تلف الحمض النووي: الآليات والأدوار في الأمراض البشرية: محاضرة جائزة جي إتش إيه كلوز التذكارية لعام 2007" . أبحاث السرطان الجزيئي . 6 (4): 517-524 . doi : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0020 . PMID 18403632 . 
  37. ↑ هاربر، جيه دبليو، وإيليدج، إس جيه (ديسمبر 2007). "استجابة تلف الحمض النووي: بعد عشر سنوات" . الخلية الجزيئية . 28 (5): 739-745 . doi : 10.1016/j.molcel.2007.11.015 . PMID 18082599 . 
  38. ↑ أوهيغان إتش إم، محمد إتش بي، بايلين إس بي (أغسطس 2008). "يمكن أن تؤدي كسور الحمض النووي المزدوجة إلى بدء إسكات الجينات وبدء مثيلة الحمض النووي المعتمدة على SIRT1 في جزيرة CpG للمحفز الخارجي" . PLOS Genetics . 4 (8) e1000155. doi : 10.1371/journal.pgen.1000155 . PMC 2491723. PMID 18704159 .  
  39. ↑ كوزو سي، بورسيليني أ، أنغريسانو تي، مورانو أ، لي بي، دي باردو أ، وآخرون . (يوليو 2007). "تلف الحمض النووي، والإصلاح الموجه بالتماثل، ومثيلة الحمض النووي" . مجلة PLOS Genetics . 3 (7) e110. doi : 10.1371/journal.pgen.0030110 . PMC 1913100. PMID 17616978 .   (تم سحبها،  انظر doi : 10.1371/journal.pgen.1011921 ، PMID 41144352 ، Retraction Watch )  
  40. ↑ هامر جي، كال إتش بي، ويستفال سي إتش، آشلي تي، دي روي دي جي (أبريل 2004). "تعبير وتفعيل جين الطفرة في رنح توسع الشعيرات في الخصية" . بيولوجيا التكاثر . 70 (4): 1206-1212 . doi : 10.1095/biolreprod.103.024950 . PMID 14681204 . 
  41. ↑ جاليتزكا د، وايس إي، كولشميدت ن، بيتز أو، شتاين ر، هاف ت (أبريل 2007). "تعبير جينات إصلاح الحمض النووي الجسدي في خصيتي الإنسان". مجلة الكيمياء الحيوية الخلوية . 100 (5): 1232-1239 . doi : 10.1002/jcb.21113 . PMID 17177185. S2CID 23743474 .  
  42. ↑ بارلو سي، لياناج إم، موينز بي بي، تارسوناس إم، ناجاشيما كيه، براون كيه، وآخرون (أكتوبر 1998). "يؤدي نقص بروتين ATM إلى اضطراب انقسامي حاد في وقت مبكر من مرحلة الطور التمهيدي الأول". التطور . 125 (20): 4007-4017 . doi : 10.1242/dev.125.20.4007 . PMID 9735362 .  
  43. 1 2 تيتوس إس، لي إف، ستوبيزكي آر، أكولا كيه، أونصال إي، جيونغ كيه، وآخرون . (فبراير 2013). "يؤدي ضعف إصلاح انقطاع الحمض النووي المزدوج المرتبط بجين BRCA1 إلى شيخوخة المبيض في الفئران والبشر" . مجلة ساينس ترانسليشنال ميديسين . 5 (172): 172ra21. doi : 10.1126/scitranslmed.3004925 . PMC 5130338. PMID 23408054 .   
  44. ↑ رقم التجربة السريرية NCT02588105 بعنوان "دراسة لتقييم سلامة وفعالية AZD0156 الأولية بجرعات متزايدة بمفرده أو بالاشتراك مع علاجات أخرى مضادة للسرطان لدى مرضى السرطان المتقدم (AToM)" على موقع ClinicalTrials.gov
  45. ↑ رقم التجربة السريرية NCT03423628 بعنوان "دراسة لتقييم سلامة وتحمل دواء AZD1390 المُعطى مع العلاج الإشعاعي لمرضى سرطان الدماغ" على موقع ClinicalTrials.gov
  46. ↑ رقم التجربة السريرية NCT04882917 للدراسة الأولى على البشر لعقار M4076 في الأورام الصلبة المتقدمة (DDRiver Solid Tumors 410) على موقع ClinicalTrials.gov
  47. ^ بلاسينا أ، السعر دينار بحريني، Turenne GA، McGowan CH (أكتوبر 1999). "الكافيين يمنع جهاز الصراف الآلي لنقطة التفتيش كيناز" . علم الأحياء الحالي . 9 (19): 1135–1138 . بيب كود : 1999CBio....9.1135B . دوى : 10.1016/s0960-9822(99)80486-2 . بميد 10531013 . 
  48. ↑ ساركاريا جيه إن، بوسبي إي سي، تيبتس آر إس، روس بي، تايا واي، كارنيتز إل إم، وآخرون . (سبتمبر 1999). "تثبيط نشاط كيناز ATM وATR بواسطة عامل التحسيس الإشعاعي، الكافيين". أبحاث السرطان . 59 (17): 4375-4382 . PMID 10485486 .  
  49. ↑ ساركاريا جيه إن، تيبتس آر إس، بوسبي إي سي، كينيدي إيه بي، هيل دي إي، أبراهام آر تي (أكتوبر 1998). "تثبيط كينازات فوسفاتيديل إينوزيتول 3 المرتبطة بواسطة عامل التحسيس الإشعاعي وورتمنين". أبحاث السرطان . 58 (19): 4375-4382 . PMID 9766667 . 
  50. ↑ مايرا إس إم، ستوفر إف، بروجين جيه، فوريه بي، شنيل سي، فريتش سي، وآخرون (يوليو 2008). "تحديد وتوصيف NVP-BEZ235، وهو مثبط جديد ثنائي المفعول لإنزيم فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز/هدف الراباميسين في الثدييات، يُعطى عن طريق الفم، وله فعالية قوية مضادة للأورام في الجسم الحي" . العلاجات الجزيئية للسرطان . 7 (7): 1851-1863 . doi : 10.1158/1535-7163.MCT-08-0017 . PMID 18606717 .  
  51. ↑ توليدو إل آي، مورغا إم، زور آر، سوريا آر، رودريغيز إيه، مارتينيز إس، وآخرون (يونيو 2011). "فحص خلوي يحدد مثبطات ATR ذات خصائص قاتلة تركيبية للطفرات المرتبطة بالسرطان" . مجلة نيتشر للبيولوجيا التركيبية والجزيئية . 18 (6): 721-727 . doi : 10.1038/nsmb.2076 . PMC 4869831. PMID 21552262 .   
  52. ↑ بايك كيه جي، بارلام بي، كادوجان إي، كامبل إيه، تشين واي، كولكلو إن، وآخرون . (مايو 2018). "تحديد مثبطات فعالة وانتقائية ومتاحة عن طريق الفم لكيناز ATM: اكتشاف AZD0156 (8-{6-[ 3- (ثنائي ميثيل أمينو)بروبوكسي ] بيريدين-3-يل}-3-ميثيل-1-(رباعي هيدرو-2H-بيران-4-يل)-1،3-ثنائي هيدرو-2H-إيميدازو [ 4،5-c ] كينولين-2-ون)" . مجلة الكيمياء الطبية . 61 (9): 3823-3841 . doi : 10.1021/acs.jmedchem.7b01896 . PMID 29683659 .  
  53. ↑ زيمرمان أ، زينكه ف ت، تشيو ل ي، داهمن هـ، بيل يو، فوكس ت، وآخرون . (يونيو 2022). " فئة جديدة من مثبطات ATM الانتقائية كشركاء في علاجات السرطان التي تحفز انقطاع الحمض النووي المزدوج" . العلاجات الجزيئية للسرطان . 21 (6): 859-870 . doi : 10.1158/1535-7163.MCT-21-0934 . PMC 9381122. PMID 35405736 .   
  54. ↑ ديميتروف تي، أنلي سي، موشوبولو إيه إيه، كروننبرغر تي، كودولو إم، غيبل سي، وآخرون . (مايو 2022). "تطوير مثبطات جديدة لكيناز ATM قائمة على اليوريا ذات فعالية خلوية دون النانومول وانتقائية عالية للكينوم". المجلة الأوروبية للكيمياء الطبية . 235 114234. doi : 10.1016/j.ejmech.2022.114234 . PMID 35325634. S2CID 247356817 .   
  55. 1 2 تشين جي، يوان إس إس، ليو دبليو، شو واي، تروخيو كيه، سونغ بي، وآخرون . (أبريل 1999). "يتطلب التجميع المُحفَّز بالإشعاع لمركب إعادة التركيب Rad51 وRad52 وجود ATM وc-Abl" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 274 (18): 12748-12752 . doi : 10.1074/jbc.274.18.12748 . PMID 10212258 .  
  56. 1 2 كيشي إس، تشو إكس زد، زيف واي، خوو سي، هيل دي إي، شيلوه واي، وآخرون . (أغسطس 2001). "بروتين التيلومير Pin2/TRF1 كهدف مهم لـ ATM استجابةً لكسور الحمض النووي المزدوجة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (31): 29282-29291 . doi : 10.1074/jbc.M011534200 . PMID 11375976 .  
  57. ↑ شافمان تي، خانا كيه كيه، كيدار بي، سبرينغ كيه، كوزلوف إس، ين تي، وآخرون . (مايو 1997). "التفاعل بين بروتين ATM وc-Abl استجابةً لتلف الحمض النووي". نيتشر . 387 (6632): 520-523 . Bibcode : 1997Natur.387R.520S . doi : 10.1038/387520a0 . PMID 9168117. S2CID 4334242 .   
  58. 1 2 3 4 5 6 7 كيم إس تي، ليم دي إس، كانمان سي إي، كاستن إم بي (ديسمبر 1999). "خصوصية الركائز وتحديد الركائز المحتملة لأفراد عائلة كيناز ATM" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 274 (53): 37538-37543 . doi : 10.1074/jbc.274.53.37538 . PMID 10608806 . 
  59. وانغ واي، كورتيز دي، يزدي بي، نيف إن، إليدج إس جيه، تشين جيه (أبريل 2000). " BASC، مُركّب فائق من البروتينات المرتبطة بـBRCA1 ، يُشارك في التعرّف على هياكل الحمض النووي الشاذة وإصلاحها" . الجينات والتطور . 14 ( 8): 927-939 . doi : 10.1101/gad.14.8.927 . PMC 316544. PMID 10783165 .  
  60. ↑ غاتي إم، سكوت إس بي، فيليبوفيتش آي، سورونيكا إن، لافين إم إف، ويبر بي، وآخرون . (يونيو 2000). "دور ATM في فسفرة BRCA1 الناتجة عن تلف الحمض النووي". أبحاث السرطان . 60 (12): 3299-3304 . PMID 10866324 .  
  61. ↑ كورتيز د، وانغ ي، تشين ج، إليدج إس جيه (نوفمبر 1999). "ضرورة فسفرة brca1 المعتمدة على ATM في استجابة تلف الحمض النووي للكسور المزدوجة". مجلة ساينس . 286 (5442): 1162-1166 . doi : 10.1126/science.286.5442.1162 . PMID 10550055 . 
  62. ↑ تيبتس آر إس، كورتيز دي، برومباو كيه إم، سكولي آر، ليفينغستون دي، إليدج إس جيه، وآخرون . (ديسمبر 2000). " التفاعلات الوظيفية بين BRCA1 وكينيز نقطة التفتيش ATR أثناء الإجهاد السام للجينات" . الجينات والتطور . 14 (23): 2989-3002 . doi : 10.1101/gad.851000 . PMC 317107. PMID 11114888 .   
  63. ↑ غاتي إم، تشو بي بي، هوبسون كيه، سكوت إس، يونغ دي، خانا كيه كيه (مايو 2001). "كيناز ATM (المتحول في رنح توسع الشعيرات) وكيناز ATM وRad3 المرتبط به يتوسطان فسفرة BRCA1 في مواقع متميزة ومتداخلة . تقييم حيوي باستخدام أجسام مضادة نوعية للفسفرة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (20): 17276-17280 . doi : 10.1074/jbc.M011681200 . PMID 11278964. S2CID 43554268 .  
  64. ↑ بيميش هـ، كيدار ب، كانيكو هـ، تشين ب، فوكاو ت، بينغ س، وآخرون . (أغسطس 2002). "الرابط الوظيفي بين خلل BLM في متلازمة بلوم وبروتين ATM المتحور في رنح توسع الشعيرات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (34): 30515-30523 . doi : 10.1074/jbc.M203801200 . PMID 12034743 .  
  65. ↑ سوزوكي ك، كوداما س، واتانابي م (سبتمبر 1999). "استقطاب بروتين ATM إلى الحمض النووي المزدوج المشعّع بالإشعاع المؤين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 274 (36): 25571-25575 . doi : 10.1074/jbc.274.36.25571 . PMID 10464290 . 
  66. ↑ تانيغوتشي تي، غارسيا-هيغيرا آي، شو بي، أندرياسن بي آر، غريغوري آر سي، كيم إس تي، وآخرون . (مايو 2002). "تقارب مسارات الإشارات في فقر الدم فانكوني وترنح توسع الشعيرات الدموية" . مجلة الخلية . 109 (4): 459-472 . doi : 10.1016/s0092-8674(02)00747-x . PMID 12086603. S2CID 16580666 .   
  67. ↑ رويتر تي واي، ميدهرست إيه إل، وايسفيز كيو، زي واي، هيرتريش إس، هوهن إتش، وآخرون (أكتوبر 2003). "تشير فحوصات التفاعل الثنائي في الخميرة إلى تورط بروتينات فقر الدم فانكوني في تنظيم النسخ، وإشارات الخلية، والتمثيل الغذائي التأكسدي، والنقل الخلوي". بحوث الخلية التجريبية . 289 (2): 211-221 . doi : 10.1016/s0014-4827(03)00261-1 . PMID 14499622 .  
  68. ↑ كانغ جيه، فيرغسون دي، سونغ إتش، باسنج سي، إيكرسدورف إم، آلت إف دبليو، وآخرون . (يناير 2005). " التفاعل الوظيفي بين H2AX وNBS1 وp53 في استجابات تلف الحمض النووي المعتمدة على ATM وكبح الورم" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 25 (2): 661-670 . doi : 10.1128/MCB.25.2.661-670.2005 . PMC 543410. PMID 15632067 .   
  69. ↑ فابرو م، سافاج ك، هوبسون ك، دينز أ ج، باول س ن، ماك آرثر ج أ، وآخرون (يوليو 2004). "مركبات BRCA1-BARD1 ضرورية لفسفرة p53Ser-15 وتوقف دورة الخلية في المرحلة G1/S بعد تلف الحمض النووي الناتج عن الإشعاع المؤين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 279 (30): 31251-31258 . doi : 10.1074/jbc.M405372200 . PMID 15159397 .  
  70. ↑ خانا كيه كيه، كيتينغ كيه إي، كوزلوف إس، سكوت إس، غاتي إم، هوبسون كيه، وآخرون . (ديسمبر 1998). "يرتبط ATM بـ p53 ويُفسفره: تحديد منطقة التفاعل". علم الوراثة الطبيعية . 20 (4): 398-400 . doi : 10.1038/3882 . PMID 9843217. S2CID 23994762 .   
  71. ↑ ويستفال سي إتش، شماتز سي، روان إس، إلسون إيه، فيشر دي إي، ليدر بي (مايو 1997). "التفاعلات الجينية بين atm وp53 تؤثر على تكاثر الخلايا ونقاط التفتيش في دورة الخلية الناتجة عن الإشعاع". أبحاث السرطان . 57 (9): 1664-1667 . PMID 9135004 . 
  72. ↑ باو إس، تيبتس آر إس، برومباو كيه إم، فانغ واي، ريتشاردسون دي إيه، علي إيه، وآخرون (يونيو 2001) . "الفسفرة بوساطة ATR/ATM لبروتين Rad17 البشري ضرورية للاستجابات للإجهاد السام للجينات". مجلة نيتشر . 411 (6840): 969-974 . Bibcode : 2001Natur.411..969B . doi : 10.1038/35082110 . PMID 11418864. S2CID 4429058 .   
  73. ↑ لي إس، تينغ إن إس، تشنغ إل، تشن بي إل، زيف واي، شيلوه واي، وآخرون (يوليو 2000) . "الارتباط الوظيفي بين جين BRCA1 وجين رنح توسع الشعيرات في استجابة تلف الحمض النووي". مجلة نيتشر . 406 (6792): 210-215 . Bibcode : 2000Natur.406..210L . doi : 10.1038/35018134 . PMID 10910365. S2CID 3266654 .   
  74. ↑ لونغ إكس، لين واي، أورتيز-فيغا إس، يونيزاوا كيه، أفروش جيه (أبريل 2005). "يرتبط بروتين Rheb بكيناز mTOR وينظمه" . بيولوجيا حالية . 15 (8): 702-713 . Bibcode : 2005CBio...15..702L . doi : 10.1016/j.cub.2005.02.053 . PMID 15854902. S2CID 3078706 .  
  75. ↑ تشانغ إل، تشو بي، هو إس، غو آر، ليو إكس، جونز إس إن، وآخرون . (نوفمبر 2008). "يؤدي فسفرة السيرين 72 بوساطة ATM إلى تثبيت بروتين الوحدة الفرعية الصغيرة p53R2 لإنزيم ريدوكتاز الريبونوكليوتيد ضد MDM2 لتلف الحمض النووي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 105 (47): 18519-18524 . Bibcode : 2008PNAS..10518519C . doi : 10.1073/pnas.0803313105 . PMC 2587585. PMID 19015526 .   
  76. ↑ كيم إس تي، شو بي، كاستن إم بي (مارس 2002). "دور بروتين الكوهيسين، Smc1، في الاستجابات المعتمدة على Atm وغير المعتمدة عليها لتلف الحمض النووي" . الجينات والتطور . 16 (5): 560-570 . doi : 10.1101/gad.970602 . PMC 155347. PMID 11877376 .  
  77. ↑ فيرنانديز-كابيتيلو، أو.، تشين، هـ. ت.، سيليست، أ.، وارد، إ.، رومانينكو، ب. ج.، موراليس، ج. س.، وآخرون . (ديسمبر 2002). "تنشيط نقطة تفتيش G2-M الناجم عن تلف الحمض النووي بواسطة الهيستون H2AX و53BP1". بيولوجيا الخلية الطبيعية . 4 (12): 993-997 . doi : 10.1038/ncb884 . PMID 12447390. S2CID 12380387 .   
  78. ↑ وارد آي إم، مين كيه، جوردا كيه جي، تشين جيه (مايو 2003). "تراكم بروتين نقطة التفتيش 53BP1 عند انقطاعات الحمض النووي يتضمن ارتباطه بالهيستون H2AX المفسفر" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (22): 19579-19582 . doi : 10.1074/jbc.C300117200 . PMID 12697768 . 
  79. ↑ أويكيموس إس آر، ماكجينيس إن، كيروز-ماتشادو جيه، توكاتشينسكي إتش، تاكادا إس، سونكل سي إي، وآخرون . (أغسطس 2004). "اندماج atm/telomere في ذبابة الفاكهة ضروري لتحديد موقع HP1 في التيلومير وتأثير موقع التيلومير" . الجينات والتطور . 18 (15): 1850-1861 . doi : 10.1101 / gad.1202504 . PMC 517405. PMID 15256487 .   

للمزيد من القراءة