إضافة حلقية بين الأزيد والألكاين من نوع هويزجن

يُعد تفاعل إضافة هويزجن الحلقي بين الأزيد والألكاين تفاعل إضافة حلقية ثنائية القطب 1،3 بين الأزيد وألكاين طرفي أو داخلي لإنتاج 1،2،3-تريازول . كان رولف هويزجن ^{[ 1 ]} أول من أدرك نطاق هذا التفاعل العضوي . وقد وصف الكيميائي الأمريكي كارل باري شاربلس النسخة المحفزة بالنحاس من هذا التفاعل الحلقي بأنها "قمة" كيمياء النقر ^{[ 2 ]} و"المثال الأبرز لتفاعل النقر". ^{[ 3 ]}

في التفاعل أعلاه ^{[ 4 ]} يتفاعل الأزيد 2 بشكل أنيق مع الألكاين 1 لإنتاج التريازول كمزيج من 1،4-الإضافة ( 3a ) و1،5-الإضافة ( 3b ) عند 98  درجة مئوية في 18 ساعة.

تم تجاهل تفاعل الإضافة الحلقية القياسي 1،3 بين ثنائي قطب أزيد 1،3 وألكين كمستقبل ثنائي القطب إلى حد كبير بسبب قلة التفاعل نتيجةً لفقر الأوليفينات بالإلكترونات وتفاعلات الحذف الجانبية. وقد تحقق بعض النجاح مع تفاعلات الإضافة الحلقية غير المحفزة بالمعادن، مثل التفاعلات التي تستخدم مستقبلات ثنائية القطب من الأوليفينات الفقيرة بالإلكترونات ^{[ 5 ]} أو الألكاينات.

على الرغم من أن الأزيدات ليست أكثر ثنائيات الأقطاب 1،3 تفاعلية المتاحة للتفاعل، إلا أنها مفضلة بسبب قلة تفاعلاتها الجانبية واستقرارها في الظروف التركيبية النموذجية.

يُعدّ التفاعل المحفز بالنحاس الأحادي أحد أبرز أنواع تفاعل هويزجن الحلقي ثنائي القطب 1،3، وهو تفاعل لم يعد تفاعلًا حلقيًا متناسقًا حقيقيًا، حيث تتحد فيه أزيدات عضوية مع ألكينات طرفية لتكوين متصاوغات موضعية 1،4 من 1،2،3-تريازولات كمنتجات وحيدة (استبدال في الموضعين 1' و4' كما هو موضح أعلاه). وقد نُشرت نتائج هذا التفاعل المحفز بالنحاس الأحادي لأول مرة عام 2002 في منشورات مستقلة لمورتن ميلدال من مختبر كارلسبيرغ في الدنمارك ^{[ 6 ]} وفاليري فوكين وك. باري شاربلس من معهد سكريبس للأبحاث ^{[ 7 ]} . وبينما يُنتج هذا التفاعل تريازولًا من ألكين طرفي وأزيد، فإنه لا يُعدّ رسميًا تفاعلًا حلقيًا ثنائي القطب 1،3، وبالتالي لا ينبغي تسميته تفاعل هويزجن الحلقي. من الأفضل تسمية هذا التفاعل بتفاعل إضافة الأزيد-الألكاين الحلقي المحفز بالنحاس (CuAAC).

على الرغم من إمكانية إجراء التفاعل باستخدام مصادر تجارية للنحاس الأحادي (Cu(I)) مثل بروميد أو يوديد النحاس الأحادي، إلا أن التفاعل يكون أكثر فعالية باستخدام مزيج من النحاس الثنائي (مثل كبريتات النحاس الثنائي) وعامل مختزل (مثل أسكوربات الصوديوم) لإنتاج النحاس الأحادي (Cu(I)) في الموقع. ولأن النحاس الأحادي غير مستقر في المذيبات المائية، فإن استخدام روابط مُثبِّتة يُعد فعالاً في تحسين ناتج التفاعل، خاصةً عند استخدام ثلاثي (بنزيل تريازوليل ميثيل) أمين (TBTA). يمكن إجراء التفاعل في مجموعة متنوعة من المذيبات، ومخاليط من الماء ومجموعة متنوعة من المذيبات العضوية القابلة للامتزاج (جزئيًا)، بما في ذلك الكحولات، وثنائي ميثيل سلفوكسيد (DMSO)، وثنائي ميثيل فورماميد (DMF)، وبيوتانول ثالثي ( tBuOH )، والأسيتون. ونظرًا لقدرة النتريلات القوية على التنسيق مع النحاس الأحادي، يُفضَّل تجنب استخدام الأسيتونيتريل كمذيب. ولا يشترط أن تكون المواد المتفاعلة قابلة للذوبان تمامًا لنجاح التفاعل. في كثير من الحالات، يمكن ببساطة ترشيح المنتج من المحلول كخطوة التنقية الوحيدة المطلوبة.

يتم تحضير مركبات NH-1,2,3-تريازول أيضًا من الألكينات في سلسلة تسمى سلسلة بانيرت .

وقد تم إثبات فائدة تفاعل النقر المحفز بالنحاس الأحادي في تفاعل بلمرة ثنائي الأزيد وثنائي الألكاين مع النحاس الأحادي وTBTA لإنتاج بوليمر مترافق قائم على الفلورين . ^{[ 8 ]} تتجاوز درجة البلمرة بسهولة 50. وباستخدام جزيء مانع مثل فينيل أزيد ، يتم الحصول على مجموعات فينيل طرفية محددة جيدًا .

يُستخدم تفاعل إضافة الأزيد-الألكاين الحلقي بوساطة النحاس على نطاق واسع في علوم المواد والأسطح. ^{[ 9 ]} وقد تم استكشاف معظم طرق ربط البوليمرات ببوليمرات أخرى أو جزيئات صغيرة. ومن أوجه القصور الحالية أن مجموعة الألكاين الطرفية تشارك في بلمرة الجذور الحرة ، مما يستلزم حماية هذه المجموعة بمجموعة حماية ثلاثي ميثيل سيليل ، ثم إزالة الحماية بعد اكتمال تفاعل الجذور. وبالمثل، فإن استخدام المذيبات العضوية والنحاس (I) والأجواء الخاملة لإجراء تفاعل الإضافة الحلقية مع العديد من البوليمرات يجعل مصطلح "النقر" غير مناسب لمثل هذه التفاعلات. لذا، يُعدّ وجود بروتوكول مائي لإجراء تفاعل الإضافة الحلقية مع بوليمرات الجذور الحرة أمرًا مرغوبًا للغاية.

يُساهم تفاعل CuAAC أيضًا في ربط البوليسترين وألبومين مصل البقر (BSA) بكفاءة عالية. ^{[ 10 ]} والنتيجة هي هجين حيوي ذو خصائص أمفيباثية . يحتوي BSA على مجموعة ثيول عند السيستين -34، والتي ترتبط بمجموعة ألكاين . في الماء، تتجمع المذيلات الهجينة الحيوية التي يتراوح قطرها بين 30 و70 نانومترًا .

الآلية

تم اقتراح آلية للتفاعل بناءً على حسابات نظرية الكثافة الوظيفية . ^{[ 13 ]} النحاس فلز انتقالي ^من الصف الأول ، وله التوزيع الإلكتروني [Ar] ^3d¹⁰ 4s¹ . يشكل أيون النحاس (I) المتولد في الموقع معقد باي مع الرابطة الثلاثية للألكاين الطرفي. في وجود قاعدة، يُنزع بروتون الهيدروجين الطرفي، لكونه الأكثر حمضية، أولًا لتكوين وسيط أسيتيليد النحاس . أظهرت الدراسات أن التفاعل من الرتبة الثانية بالنسبة للنحاس. وقد اقتُرح أن الحالة الانتقالية تتضمن ذرتي نحاس. ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} ترتبط إحدى ذرتي النحاس بالأسيتيليد، بينما تعمل الأخرى على تنشيط الأزيد. يرتبط مركز الفلز بالإلكترونات الموجودة على ذرة النيتروجين. في هذه الحالة، لا يرتبط الأزيد والأسيتيليد بنفس ذرة النحاس. الليجاندات المستخدمة غير مستقرة وضعيفة التنسيق. يحل الأزيد محل ليجاند واحد لتكوين معقد نحاس-أزيد-أسيتيليد. عند هذه النقطة، تحدث عملية التكوير الحلقي . يتبع ذلك إضافة بروتون ؛ مصدر البروتون هو الهيدروجين الذي انتُزع من الأسيتيلين الطرفي بواسطة القاعدة. يتكون الناتج عن طريق التفكك، ويُعاد توليد معقد الليجاند الحفاز لدورات تفاعل أخرى.

يُساعد النحاس في هذا التفاعل، إذ يُخفض عند ارتباطه بالأسيتيليد قيمة pKa لمجموعة CH في الألكاين بما يصل إلى 9.8 وحدة. وبالتالي، في ظل ظروف معينة، يُمكن إجراء التفاعل حتى في غياب القاعدة.

في التفاعل غير المحفز، يظل الألكاين محباً ضعيفاً للإلكترونات. وبالتالي، تؤدي حواجز الطاقة العالية إلى معدلات تفاعل بطيئة. ^{[ 20 ]}

يُنتج تفاعل إضافة الأزيد-الألكاين ثنائي القطب 1،3 المحفز بالروثينيوم ( RuAAC ) مركب 1،5-تريازول. على عكس تفاعل إضافة الأزيد-الألكاين النحاسي (CuAAC ) الذي تتفاعل فيه الألكاينات الطرفية فقط، فإن تفاعل RuAAC يسمح بمشاركة كل من الألكاينات الطرفية والداخلية. يشير هذا إلى أن أسيتيليدات الروثينيوم لا تشارك في الدورة التحفيزية .

تشير الآلية المقترحة إلى أنه في الخطوة الأولى، تخضع الروابط المتفرجة لتفاعل إزاحة لإنتاج معقد مُنشَّط ، والذي يتحول، من خلال اقتران تأكسدي بين الألكاين والأزيد، إلى حلقة معدنية تحتوي على الروثينيوم (حلقة الروثينيوم). تتشكل رابطة CN جديدة بين ذرة الكربون الأكثر كهرسلبية والأقل إعاقة فراغية في الألكاين وذرة النيتروجين الطرفية في الأزيد. ثم تخضع الحلقة المعدنية الوسيطة لحذف اختزالي، مُحرِّرةً ناتج التريازول العطري، ومُجدِّدةً العامل الحفاز أو المعقد المُنشَّط لدورات تفاعل أخرى.

تُعدّ مركبات Cp ^* RuCl(PPh3 ₎ 2 _و Cp ^* Ru(COD) وCp ^* [RuCl4 _{] من محفزات الروثينيوم الشائعة الاستخدام. كما تُستخدم محفزات تحتوي على مجموعة سيكلوبنتادينيل (Cp). مع ذلك، تُلاحظ نتائج أفضل مع محفز بنتاميثيل سيكلوبنتادينيل (Cp} ^* ). قد يُعزى ذلك إلى الحجم الفراغي الكبير لمجموعة Cp ^*، مما يُسهّل إزاحة الروابط غير المتفاعلة. ^{[ 22 ] [ 23 ]}

أُبلغ مؤخرًا عن اكتشاف تفاعل إضافة حلقية عام بين الأزيد والألكاين محفز بالفضة الأحادية (Ag(I))، ينتج عنه 1،4-تريازولات. تتشابه الخصائص الميكانيكية مع الآلية المقبولة عمومًا للعملية المحفزة بالنحاس الأحادي. لا تكفي أملاح الفضة الأحادية وحدها لتحفيز الإضافة الحلقية. مع ذلك، أثبت مصدر الفضة الأحادية المرتبط بروابط أنه استثنائي لتفاعل AgAAC. ^{[ 24 ] [ 25 ]} ومن المثير للاهتمام أن أسيتيليدات الفضة المُشكّلة مسبقًا لا تتفاعل مع الأزيدات؛ بينما تتفاعل أسيتيليدات الفضة مع الأزيدات عند تحفيزها بالنحاس الأحادي. ^{[ 26 ]}