جين مستقبلات الخلايا البائية (BCR)
بروتين منطقة تكتل نقاط الانقطاع ( BCR )، المعروف أيضًا باسم مستضد سرطان الكلى NY-REN-26، هو بروتين يُشفَّر في البشر بواسطة جين BCR . يُعدّ BCR أحد الجينين في بروتين الاندماج BCR-ABL ، المرتبط بكروموسوم فيلادلفيا . وقد تم اكتشاف نوعين من النسخ الجينية لهذا الجين، يُشفِّران نظائر بروتينية مختلفة.
بناء
البروتين الأصلي
من الطرف الأميني إلى الطرف الكربوكسيلي، يحتوي مستقبل الخلايا البائية (BCR) على منطقة كيناز غير منتظمة إلى حد كبير (1-426)، ونطاق DH (498-691)، ونطاق PH (708-866)، ونطاق C2 (893-1020)، ونطاق Rho-GAP (1054-1248). يتضمن بنك بيانات البروتين تراكيب تجريبية للأحماض الأمينية من 1 إلى 72 (نطاق تجميع البروتين الورمي، انظر أدناه)، ومن 1277 إلى 1271 (ذيل الطرف الكربوكسيلي)، ومن 487 إلى 702 (DH)، ومن 704 إلى 893 (PH). [ 5 ]
بروتين ورمي
في بروتين BCR-ABL السرطاني، يندمج الجزء الأميني الطرفي من BCR مع الجزء الكربوكسيلي الطرفي من ABL. تعمل الأحماض الأمينية الـ 75 تقريبًا الموجودة على الطرف الأميني كنطاق تجميع ضروري لسرطانية بروتين BCR-ABL المدمج. يتكون نطاق تجميع بروتين BCR-ABL السرطاني هذا من حلزون أميني طرفي قصير (ألفا-1)، وحلقة مرنة ، وحلزون كربوكسيلي طرفي طويل (ألفا-2). تشكل هذه الأجزاء معًا بنية على شكل حرف N، حيث تسمح الحلقة للحلزونين باتخاذ وضع متوازٍ. تتحد النطاقات الأحادية لتكوين ثنائي من خلال تكوين لولب ملتف مضاد للتوازي بين حلزوني ألفا-2 وتبادل النطاقات بين حلزوني ألفا-1، حيث يتأرجح أحد حلزوني ألفا-1 للخلف ويتراص مقابل حلزون ألفا-2 من الوحدة الأحادية الثانية . ثم يتحد ثنائيان لتكوين رباعي . [ 6 ] وقد أسفرت الهندسة القائمة على البنية، بدءًا من نطاق اللولب الملتف المتوازي المعاكس للبروتين الورمي BCR-ABL (BCR 30-65 ) ، عن لولب ملتف متوازي معاكس متجانس جديد حساس للأس الهيدروجيني. [ 7 ]
يحتوي الكيناز أيضًا على منطقة ترتبط بنطاق ABL SH2. [ 5 ]
وظيفة
على الرغم من كثرة الدراسات التي أُجريت على بروتين BCR- ABL المدمج ، إلا أن وظيفة ناتج جين BCR الطبيعي لا تزال غير واضحة. يمتلك هذا البروتين نشاط كيناز سيرين/ثريونين ، وهو عامل تبادل نيوكليوتيدات الغوانين لعائلة Rho من بروتينات GTPases ، بما في ذلك RhoA . [ 8 ] [ 9 ]
يُعدّ BCR نظيرًا لـ ABR وRhoGEF وبروتين تنشيط GTPase . وكلاهما بروتينات مُنشِّطة لـ GTPase، مُخصَّصة لـ Rac . وعلى الرغم من احتوائهما على نطاق "تنشيط GTPase"، فإنهما في الواقع يُقلِّلان من نشاط Rac. [ 10 ] كما أنهما يمنعان خلايا الجهاز المناعي الفطري الناضجة من أن تُصبح مفرطة النشاط. [ 11 ]
الفئران المُعدّلة جينيًا بحذف جين مستقبلات الخلايا البائية (BCR) قادرة على البقاء والتكاثر، وخالية من أي تشوهات سلوكية أو جسدية ظاهرة. مع ذلك، فهي أكثر حساسية للليبوساكاريد في الدم، حيث تتفاعل بزيادة عدد العدلات والصدمة الإنتانية. وتكون العدلات لديها أكثر نشاطًا من تلك الموجودة لدى الفئران الطبيعية. [ 12 ] كما يؤدي حذف جين مستقبلات الخلايا البائية (BCR) إلى اضطراب حركة الأمعاء ونمو الدماغ لدى الفئران. [ 13 ]
التفاعلات
ثبت أن بروتين BCR يتفاعل مع:
- جين Abl ، [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]
- CD117 ، [ 17 ]
- CRKL [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]
- FES ، [ 22 ] [ 23 ]
- Grb2 , [ 14 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]
- GRB10 ، [ 18 ]
- HCK ، [ 26 ] [ 27 ]
- MLLT4 ، [ 28 ]
- PXN ، [ 29 ] [ 30 ]
- PIK3CG ، [ 18 ] [ 29 ] [ 31 ]
- PTPN6 ، [ 32 ]
- PTPRT (PTPrho) [ 33 ]
- SOS1 ، [ 14 ] [ 23 ] و
- XPB . [ 34 ]
الأهمية السريرية
ينتج عن تبادل مواقع متبادل بين الكروموسومين 22 و9 كروموسوم فيلادلفيا، الذي يُلاحظ غالبًا لدى مرضى ابيضاض الدم النخاعي المزمن . تقع نقطة انكسار هذا التبادل على الكروموسوم 22 ضمن جين BCR . ينتج عن هذا التبادل بروتين اندماجي مُشفّر بتسلسل من كلٍّ من BCR و ABL ، وهو الجين الموجود عند نقطة انكسار الكروموسوم 9. [ 35 ]
انظر أيضاً
مراجع
- 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000186716 – Ensembl ، مايو 2017
- 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000009681 – Ensembl ، مايو 2017
- ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
- ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
- 1 2 P11274
- ↑ تشاو إكس، غفاري إس، لوديش إتش، مالاشكيفيتش في إن، كيم بي إس (فبراير 2002). "بنية نطاق تجميع بروتين Bcr-Abl الورمي". مجلة Nature Structural Biology . 9 (2): 117-120 . doi : 10.1038/nsb747 . PMID 11780146. S2CID 17453012 .
- ↑ ناجاركار آر بي، فيشمان جي، شنايدر جيه بي (14 أغسطس 2020). "هندسة وتوصيف لولب متماثل ثنائي الأبعاد مضاد للتوازي حساس للأس الهيدروجيني". علوم الببتيد . 112 (5). doi : 10.1002/pep2.24180 . ISSN 2475-8817 . S2CID 221920164 .
- ↑ دوباش، أ.د.، كوتسير، ج.ل.، أمارغو، إ.ف.، ناجور، ن.أ.، هارمون، ر.م.، غرين، ك.ج. (أغسطس 2013). " ينشط عامل تبادل النيوكليوتيدات الغوانينية Bcr مسار إشارات RhoA/MAL لتعزيز تمايز الخلايا الكيراتينية عبر ديسموجلين-1" . مجلة بيولوجيا الخلية . 202 (4): 653-666 . doi : 10.1083/jcb.201304133 . PMC 3747303. PMID 23940119 .
- ↑ "Entrez Gene: Breakpoint cluster region" .
- ^ تشو YJ، Cunnick JM، يي SJ، Kaartinen V، Groffen J، Heisterkamp N (فبراير 2007). "Abr و Bcr، وهما بروتينان متماثلان منشطان لـ Rac GTPase، يتحكمان في الوظائف الخلوية المتعددة للبلاعم الفأرية" . البيولوجيا الجزيئية والخلوية . 27 (3): 899–911 . دوى : 10.1128/MCB.00756-06 . بمك 1800684 . بميد 17116687 .
- ↑ كونيك جيه إم، شميدهوبر إس، تشين جي، يو إم، يي إس جيه، تشو واي جيه، وآخرون . (نوفمبر 2009). "يتعاون كل من Bcr وAbr في تنظيم الاستجابات الالتهابية الحادة سلبًا" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 29 (21): 5742-5750 . doi : 10.1128/MCB.00357-09 . PMC 2772743. PMID 19703997 .
- ↑ "003803 - bcr- تفاصيل السلالة" . www.jax.org .
- ↑ شياو ي، صن ي، لو ي، دو ج، تيان إكس، كاي و، وآخرون . (ديسمبر 2021). "فقدان وظيفة طفرة Bcr يسبب خللًا في حركة الجهاز الهضمي وعيوبًا في نمو الدماغ". علم الأعصاب والجهاز الهضمي والحركة . 33 (12) e14190. doi : 10.1111/nmo.14190 . PMID 34190380 .
- 1 2 3 بويل إل، ليو جيه، غيش جي، مبامالو جي، باوتيل دي، بيليتشي بي جي، وآخرون . (فبراير 1994). "بروتينات Bcr-Abl السرطانية ترتبط مباشرة بمنشطات مسار إشارات Ras" . مجلة EMBO . 13 (4): 764-773 . doi : 10.1002/j.1460-2075.1994.tb06319.x . PMC 394874. PMID 8112292 .
- ↑ لينغ إكس، ما جي، صن تي، ليو جي، أرلينغهاوس آر بي (يناير 2003). "تفاعل Bcr وAbl: التنشيط السرطاني لـ c-Abl عن طريق عزل Bcr". أبحاث السرطان . 63 (2): 298-303 . PMID 12543778 .
- ↑ بيندرغاست إيه إم، مولر إيه جيه، هافليك إم إتش، مارو واي، ويت أو إن (يوليو 1991). "ترتبط تسلسلات مستقبلات الخلايا البائية (BCR) الضرورية للتحول بواسطة الجين الورمي BCR-ABL بالنطاق التنظيمي SH2 لـ ABL بطريقة غير معتمدة على الفسفوتيروسين". مجلة Cell . 66 (1): 161-171 . doi : 10.1016/0092-8674(91)90148-R . PMID 1712671. S2CID 9933891 .
- ↑ هالك م، دانهاوزر-ريدل س، هيربست ر، وارموث م، وينكلر أ، كولب هـ ج، وآخرون . (يوليو 1996). "تفاعل مستقبل التيروزين كيناز p145c-kit مع كيناز p210bcr/abl في الخلايا النخاعية". المجلة البريطانية لأمراض الدم . 94 (1): 5-16 . doi : 10.1046 / j.1365-2141.1996.6102053.x . PMID 8757502. S2CID 30033345 .
- 1 2 3 4 باي آر واي، يان تي، شريم إس، مونزيرت جي، وايدنر كيه إم، وانغ جيه واي، وآخرون . (أغسطس 1998). "بروتين المحول GRB10 المحتوي على نطاق SH2 يتفاعل مع BCR-ABL". أونكوجين . 17 (8): 941-948 . doi : 10.1038 / sj.onc.1202024 . PMID 9747873. S2CID 20866214 .
- 1.2 مليون آر بي، هاراكاوا إن، روميانتسيف إس، فارتيكوفسكي إل، فان إيتن آر إيه (يونيو 2004). "موقع ارتباط مباشر لـ Grb2 يساهم في التحول وتكوين اللوكيميا بواسطة كيناز التيروزين Tel-Abl (ETV6-Abl)" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 24 (11): 4685-4695 . doi : 10.1128/MCB.24.11.4685-4695.2004 . PMC 416425. PMID 15143164 .
- ↑ هيني سي، كوليبابا ك، بهات أ، أودا ت، أونو س، فانينغ س، وآخرون (يناير 1997). "الارتباط المباشر لـ CRKL بـ BCR-ABL ليس ضروريًا لتحويل BCR-ABL" . مجلة الدم . 89 (1): 297-306 . doi : 10.1182/blood.V89.1.297 . PMID 8978305 .
- ↑ كوليبابا كيه إس، بهات إيه، هيني سي، أودا تي، دروكر بي جيه (مارس 1999). "ارتباط CRKL بـ BCR-ABL وتحول BCR-ABL". مجلة اللوكيميا والليمفوما . 33 ( 1-2 ): 119-126 . doi : 10.3109/10428199909093732 . PMID 10194128 .
- ↑ ليونبرغر جيه إم، سميثغال تي إي (فبراير 2000). "يُثبِّط بروتين كيناز التيروزين c-Fes نمو خلايا سرطان الدم النخاعي غير المعتمد على السيتوكينات والمُحفَّز بواسطة Bcr-Abl". أبحاث السرطان . 60 (4): 1097-1103 . PMID 10706130 .
- 1 2 3 مارو واي، بيترز كيه إل، أفار دي إي، شيبويا إم، ويت أو إن، سميثغال تي إي (فبراير 1995). "فسفرة التيروزين لمستقبلات الخلايا البائية بواسطة كينازات بروتين التيروزين FPS/FES تحفز ارتباط مستقبلات الخلايا البائية مع GRB-2/SOS" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 15 (2): 835-842 . doi : 10.1128/MCB.15.2.835 . PMC 231961. PMID 7529874 .
- ↑ مليون آر بي، فان إيتن آر إيه (يوليو 2000). "موقع ارتباط Grb2 ضروري لتحفيز مرض شبيه بابيضاض الدم النخاعي المزمن في الفئران بواسطة كيناز التيروزين Bcr/Abl" . مجلة الدم . 96 (2): 664-670 . doi : 10.1182/blood.V96.2.664 . PMID 10887132 .
- ↑ ما جي، لو دي، وو واي، ليو جيه، أرلينغهاوس آر بي (مايو 1997). "بروتين Bcr المُفسفر على التيروزين 177 يرتبط بـ Grb2". أونكوجين . 14 ( 19): 2367-2372 . doi : 10.1038/sj.onc.1201053 . PMID 9178913. S2CID 9249479 .
- ↑ ستانغلماير م، وارموث م، كلاينلين إ، ريس س، هاليك م (فبراير 2003). "تفاعل كيناز التيروسين Bcr-Abl مع كيناز Src Hck يتم بوساطة نطاقات ربط متعددة". مجلة اللوكيميا . 17 (2): 283-289 . doi : 10.1038/sj.leu.2402778 . PMID 12592324. S2CID 8695384 .
- ↑ ليونبرغر جيه إم، ويلسون إم بي، سميثغال تي إي (يونيو 2000). "تثبيط تحول خلايا سرطان الدم النخاعي إلى خلايا مستقلة عن السيتوكينات بواسطة Bcr-Abl عن طريق Hck المعيب في الكيناز" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (24): 18581-18585 . doi : 10.1074/jbc.C000126200 . PMID 10849448 .
- ↑ رادزيويل جي، إردمان آر إيه، مارجيليش يو، مويلينغ كيه (يوليو 2003). "إنزيم Bcr kinase يُثبّط إشارات Ras عن طريق فسفرة AF-6 والارتباط بنطاق PDZ الخاص به" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 23 (13): 4663-4672 . doi : 10.1128/MCB.23.13.4663-4672.2003 . PMC 164848. PMID 12808105 .
- 1 2 سالجيا ر، ساتلر م، بيسيك إي، لي جيه إل، غريفين جيه دي (فبراير 1996). "يحفز p210BCR/ABL تكوين معقدات تحتوي على بروتينات الالتصاق البؤري ومنتج الجين الأولي المسرطن p120c-Cbl". علم الدم التجريبي . 24 (2): 310-313 . PMID 8641358 .
- ↑ سالجيا ر، لي جيه إل، لو إس إتش، برونكهورست ب، كانساس جي إس، سوباني إي إس، وآخرون . (مارس 1995). "الاستنساخ الجزيئي لباكسيلين البشري، وهو بروتين التصاق بؤري مُفسفر بواسطة P210BCR/ABL" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 270 (10): 5039-5047 . doi : 10.1074/jbc.270.10.5039 . PMID 7534286 .
- ↑ سكورسكي تي، كاناكاراج بي، نيبوروفسكا-سكورسكا إم، راتاتشاك إم زد، وين إس سي، زون جي، وآخرون . (يوليو 1995). "يتم تنظيم نشاط فوسفاتيديل إينوزيتول-3 كيناز بواسطة BCR/ABL وهو ضروري لنمو الخلايا الموجبة لكروموسوم فيلادلفيا" . مجلة الدم . 86 (2): 726-736 . doi : 10.1182/blood.V86.2.726.bloodjournal862726 . PMID 7606002 .
- ↑ ليدتك إم، باندي بي، كومار إس، خارباندا إس، كوف دي (أكتوبر 1998). "تنظيم نشاط كيناز SAP المُحفَّز بواسطة Bcr-Abl والتحوّل بواسطة فوسفاتاز التيروزين البروتيني SHPTP1". أونكوجين . 17 ( 15): 1889-1892 . doi : 10.1038/sj.onc.1202117 . PMID 9788431. S2CID 42228230 .
- ↑ بارك إيه آر، أوه دي، ليم إس إتش، تشوي جيه، مون جيه، يو دي واي، وآخرون . (أكتوبر 2012). " تنظيم تشعبات الخلايا العصبية بواسطة بروتين تنشيط GTPase لـ BCR Rac1، وهو ركيزة لـ PTPRT" . مجلة علوم الخلية . 125 (الجزء 19): 4518-4531 . doi : 10.1242/jcs.105502 . PMID 22767509. S2CID 22422544 .
- ↑ تاكيدا ن، شيبويا م، مارو ي (يناير 1999). "يتفاعل البروتين الورمي BCR-ABL مع بروتين المجموعة B لمرض جفاف الجلد المصطبغ" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 96 (1): 203-207 . Bibcode : 1999PNAS...96..203T . doi : 10.1073 / pnas.96.1.203 . PMC 15117. PMID 9874796 .
- ↑ "Entrez Gene: منطقة تجمع نقاط انقطاع BCR" .
للمزيد من القراءة
- وانغ إل، سيل جيه، وودكوك بي إي، كلارك آر إي (أغسطس 2002). "ابيضاض الدم النخاعي المزمن الإيجابي لـ e19a2 مع نسخ محذوفة من الإكسون e16 لجين مستقبلات الخلايا البائية". مجلة اللوكيميا . 16 (8): 1562-1563 . doi : 10.1038/sj.leu.2402600 . PMID 12145699. S2CID 24651759 .
روابط خارجية
- BCR+بروتين،+بشري في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
- موقع جينوم مستقبلات الخلايا البائية البشرية وصفحة تفاصيل جين مستقبلات الخلايا البائية في متصفح جينوم UCSC .
- نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : P11274 (بروتين منطقة مجموعة نقاط الانقطاع البشرية) في PDBe-KB .
- الجينات الموجودة على الكروموسوم البشري 22
- بروتينات الكيناز